Porucha metabolizmu fruktózy (fruktozúria) u detí: príznaky, diagnostika, liečba

Kód MKCH-10

• E74.1 Poruchy metabolizmu fruktózy.
• E74.4 Poruchy metabolizmu pyruvátu a glukoneogenézy.

Epidemiológia

Fruktozúria: homozygotná frekvencia je 1 zo 130 000.

Dedičná intolerancia fruktózy: výskyt ochorenia je 1 z 18 000 živonarodených detí v Anglicku a 1 z 29 600 živonarodených detí v Nemecku.

Deficit fruktóza-1,6-bifosfatázy: zriedkavé dedičné metabolické ochorenie.

Klasifikácia

U ľudí sú známe tri dedičné poruchy metabolizmu fruktózy. Fruktozúria (nedostatok fruktokinázy) je asymptomatický stav spojený so zvýšenými hladinami fruktózy v moči; dedičná intolerancia fruktózy (nedostatok aldolázy B); a nedostatok fruktózy-1,6-bifosfatázy, ktorý je tiež klasifikovaný ako porucha glukoneogenézy.

Príčiny fruktozúrie

Fruktozúria sa dedí autozomálne recesívne. Gén ketohexokinázy (KHK) je mapovaný na chromozóme 2p23.3-23.2.

Dedičná intolerancia fruktózy

Autozomálne recesívne ochorenie spôsobené mutáciami v géne aldolázy B. Gén aldolázy B (ALDOB) je mapovaný na chromozóme 9q22.3. Bolo opísaných približne 30 rôznych mutácií, pričom najbežnejšie sú missense mutácie A150P, A175D a N335K, ktoré spolu predstavujú približne 80 % mutantných alel; u ruských pacientov viac ako 90 %.

Deficit fruktózy-1,6-bifosfatázy

Autozomálne recesívna porucha spôsobená mutáciami v géne fruktóza-1,6-bisfosfatázy. Gén fruktóza-1,6-bisfosfatázy (FBP1) je mapovaný na chromozóme 9q22.2-q22.3. Bolo opísaných viac ako 20 rôznych mutácií. Mutácia c.961insG sa vyskytuje s vysokou frekvenciou v Japonsku (46 % mutantných alel).

Patogenéza fruktozúrie

Fruktozúria

10 – 20 % neštiepenej fruktózy sa vylúči v nezmenenej forme močom, pričom väčšina z nej sa alternatívnou metabolickou cestou premieňa na fruktóza-6-fosfát. Túto reakciu katalyzuje ketohexokináza (fruktokináza).

Dedičná intolerancia fruktózy

Ochorenie je spojené s nedostatkom druhého enzýmu zapojeného do metabolizmu fruktózy, aldolázy B. Jej porucha vedie k akumulácii fruktóza-1-fosfátu, ktorý inhibuje produkciu glukózy (glukoneogenézu a glykogenolýzu) a spôsobuje hypoglykémiu. Príjem fruktózy vedie k zvýšeniu koncentrácie laktátu, ktorý inhibuje renálnu tubulárnu sekréciu urátov, čo vedie k hyperurikémii, zhoršenej depléciou intrahepatálneho fosfátu a zrýchlenou degradáciou adenínových nukleotidov.

Deficit fruktózy-1,6-bifosfatázy

Nedostatok kľúčového enzýmu glukoneogenézy narúša tvorbu glukózy z prekurzorov vrátane fruktózy, takže normálna hladina glukózy v krvnej plazme pri tejto patológii závisí od priameho príjmu glukózy, galaktózy a rozkladu pečeňového glykogénu. Hypoglykémia v novorodeneckom období je spojená s vysokou potrebou glukoneogenézy, pretože hladina glykogénu u novorodencov je nízka. Sekundárne biochemické zmeny: zvýšená koncentrácia laktátu, pyruvátu, alanínu a glycerolu v krvi.

Príznaky fruktozúrie

Fruktozúria nemá žiadne klinické prejavy.

Dedičná intolerancia fruktózy

Prvé príznaky ochorenia sú spojené s príjmom veľkého množstva fruktózy, sacharózy alebo sorbitolu. Čím je dieťa mladšie a čím viac fruktózy bolo prijaté, tým závažnejšie sú klinické prejavy. Ochorenie môže začať akútnou metabolickou dekompenzáciou a viesť k úmrtiu v dôsledku akútneho zlyhania pečene a obličiek. Pri benígnejšom priebehu sú prvými príznakmi ochorenia apatia, letargia, ospalosť, nevoľnosť, vracanie, zvýšené potenie a niekedy hypoglykemická kóma. Počas tohto obdobia laboratórne testy naznačujú akútne zlyhanie pečene a generalizovanú dysfunkciu renálneho tubulárneho systému. Ak nie je stanovená diagnóza a nie je predpísaná diéta, vyvíja sa chronické zlyhanie pečene, hepatomegália, žltačka, poruchy zrážanlivosti krvi a opuchy. Hypoglykémia je nestála a pozoruje sa iba bezprostredne po požití fruktózy. Opisujú sa mierne formy ochorenia, ktoré sa prejavujú zväčšením pečene a spomalením rastu v školskom veku a u dospelých. Vzhľadom na to, že pacienti dobre neznášajú sladké jedlá, obmedzujú ich konzumáciu sami, takže pacienti s fruktózou takmer nikdy nevytvoria kaz.

Deficit fruktózy-1,6-bifosfatázy

U približne polovice pacientov sa ochorenie prejaví v prvých 5 dňoch života hyperventilačným syndrómom a ťažkou metabolickou acidózou v dôsledku zvýšených hladín laktátu a hypoglykémie. Úmrtie môže nastať v prvých dňoch života z apnoe na pozadí ťažkej metabolickej acidózy. Záchvaty metabolickej ketoacidózy sa môžu vyskytovať ako Reyov syndróm, sú vyvolané hladovaním, interkurentnými infekciami alebo gastrointestinálnou dysfunkciou. Sú sprevádzané odmietaním jedla, vracaním, hnačkou, epizódami ospalosti, poruchami respiračného rytmu, tachykardiou a svalovou hypotenziou a dochádza k zväčšeniu pečene. Počas záchvatov metabolickej dekompenzácie sa zvyšuje koncentrácia laktátu (niekedy až na 15-25 mM), znižuje sa pH a zvyšuje sa pomer laktát/pyruát a obsah alanínu; pozoruje sa hypoglykémia a niekedy aj hyperketonémia. Rovnako ako pri dedičnej intolerancii fruktózy je podávanie roztokov fruktózy kontraindikované a môže byť fatálne. Počas interiktálneho obdobia sa pacienti nesťažujú, hoci metabolická acidóza môže pretrvávať. Tolerancia hladovania sa zvyšuje s vekom. Pri správnej diagnóze a včasnej liečbe je prognóza priaznivá.

Diagnostika

Fruktozúria

Porucha sa spravidla zistí náhodne počas štandardného skríningu moču na prítomnosť cukrov a tenkovrstvovej chromatografie monosacharidov.

Dedičná intolerancia fruktózy

Štandardné biochemické vyšetrenia odhaľujú zvýšené hladiny pečeňových transamináz a bilirubínu v krvi, generalizovanú aminoacidúriu a metabolickú acidózu. Fruktózové záťažové testy sa neodporúčajú, pretože môžu viesť k závažným komplikáciám. Hlavnou metódou potvrdenia diagnózy je DNA diagnostika.

Deficit fruktózy-1,6-bifosfatázy

Hlavnou metódou potvrdenia diagnózy je DNA diagnostika. Aktivitu enzýmu je možné stanoviť aj v biopsii pečene.

Diferenciálna diagnostika

Fruktozúria: s dedičnou intoleranciou fruktózy.

Dedičná intolerancia fruktózy: diferenciálna diagnostika by sa mala vykonávať s dedičnými metabolickými ochoreniami sprevádzanými skorým poškodením gastrointestinálneho traktu a/alebo pečene: deficit fruktózy-1,6-bifosfatázy, tyrozinémia typu I, glykogenózy typu Ia, Ib, deficit ctl-antitrypsínu; s organickými acidúriami sprevádzanými laktátovou acidózou, ako aj pylorickou stenózou, gastroezofageálnym refluxom, v staršom veku - s Wilsonovou-Konovalovovou chorobou.

Deficit fruktózy-1,6-bifosfatázy: diferenciálna diagnostika by sa mala vykonať s poruchami metabolizmu pyruvátu, poruchami mitochondriálneho dýchacieho reťazca, hepatálnymi formami glykogenózy a poruchami beta-oxidácie mastných kyselín, ktoré sa vyskytujú ako Reyov syndróm.

Liečba fruktozúrie a prognóza

Fruktozúria

Prognóza je priaznivá a nevyžaduje sa žiadna liečba.

Dedičná intolerancia fruktózy

Ak existuje podozrenie na toto ochorenie, mali by sa okamžite vylúčiť všetky produkty obsahujúce fruktózu, sacharózu a sorbitol. Treba mať na pamäti, že sorbitol a fruktóza môžu byť prítomné v niektorých liekoch (antipyretické sirupy, imunoglobulínové roztoky atď.). Sacharózu treba nahradiť glukózou, maltózou alebo kukuričným škrobom. Po zavedení diéty u dieťaťa všetky prejavy ochorenia rýchlo vymiznú, s výnimkou hepatomeálie, ktorá môže pretrvávať niekoľko mesiacov alebo rokov po začatí liečby. Ak sa diéta dodržiava, prognóza je priaznivá.

Deficit fruktózy-1,6-bifosfatázy

Počas akútnej metabolickej dekompenzácie je na kontrolu metabolickej acidózy a hypoglykémie nevyhnutné intravenózne podanie 20% glukózy a hydrogénuhličitanu sodného. Mimo kríz sa odporúča vyhýbať sa hladovaniu a dodržiavať diétu s obmedzeným príjmom fruktózy/sacharózy, nahradiť časť tukov v strave sacharidmi a obmedziť bielkoviny. Počas interkurentných infekcií sa odporúča časté kŕmenie pomaly vstrebateľnými sacharidmi (surový škrob). Pri absencii stresových faktorov vedúcich k metabolickej dekompenzácii sa u pacientov neprejavujú významné klinické poruchy.

Tolerancia hladovania sa zvyšuje s vekom. Mnoho starších pacientov má nadváhu, pretože sú od detstva zvyknutí na určitú diétu. Prognóza je priaznivá.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]