Príčiny a patogenéza syndrómu pretrvávajúcej galaktorey a amenorey

Genéza patologickej hyperprolaktinémie je heterogénna. Predpokladá sa, že syndróm perzistujúcej galaktorey-amenorey, spôsobený primárnym poškodením hypotalamo-hypofyzárneho systému, je založený na porušení tonickej dopaminergnej inhibičnej kontroly sekrécie prolaktínu.

Koncept primárnej hypotalamickej genézy naznačuje, že zníženie alebo absencia inhibičného účinku hypotalamu na sekréciu prolaktínu vedie najprv k hyperplázii prolaktotrofov a potom k tvorbe prolaktinómov hypofýzy. Pripúšťa sa možnosť pretrvávania hyperplázie alebo mikroprolaktinómu, ktorý sa netransformuje do ďalšieho štádia ochorenia (t. j. do makroprolaktinómu - nádoru presahujúceho sella turcica). V súčasnosti je dominantnou hypotézou primárna organická lézia hypofýzy (adenóm), ktorá nie je v skorých štádiách detekovaná konvenčnými metódami. Tento adenóm je monoklonálny a je výsledkom spontánnej alebo indukovanej mutácie; uvoľňujúce hormóny, početné rastové faktory (transformujúci rastový faktor alfa, rastový faktor fibroblastov atď.) a nerovnováha medzi regulačnými vplyvmi môžu pôsobiť ako promótory rastu nádoru. V tomto prípade nadbytok prolaktínu vedie k produkcii nadmerného množstva dopamínu neurónmi tuberoinfundibulárneho systému.

Keďže syndróm pretrvávajúcej galaktorey-amenorey sa často vyvíja na pozadí chronickej intrakraniálnej hypertenzie a mnoho pacientov má príznaky endokraniózy, nemožno vylúčiť úlohu neuroinfekcie alebo lebečnej traumy, a to aj v perinatálnom období, ako príčiny menejcennosti hypotalamických štruktúr.

Úloha emocionálnych faktorov pri vzniku syndrómu perzistujúcej galaktorey-amenorey sa skúma. Je možné, že negatívne emócie, najmä počas puberty, môžu spôsobiť stresovú hyperprolaktinémiu a anovuláciu.

Hoci boli opísané ojedinelé prípady galaktorey u sestier, neexistujú presvedčivé dôkazy na podporu existencie dedičnej predispozície.

Okrem syndrómu perzistujúcej galaktorey-amenorey ako samostatného ochorenia sa hyperprolaktinémia môže sekundárne vyvinúť pri rôznych endokrinných a neendokrinných ochoreniach a hypogonadizmus má v tomto prípade zmiešaný charakter a je spôsobený nielen hyperprolaktinémiou, ale aj sprievodným ochorením. Organické lézie hypotalamu (xantomatóza, sarkoidóza, histiocytóza X, hormonálne neaktívne nádory atď.) môžu byť príčinou zhoršenej syntézy alebo uvoľňovania dopamínu z tuberoinfundibulárnych neurónov. Akýkoľvek proces, ktorý narúša transport dopamínu pozdĺž axónov do portálnych ciev alebo prerušuje jeho transport pozdĺž kapilár, vedie k hyperprolaktinémii. Etiologickými faktormi pri vzniku hyperprolaktinémie je kompresia stopky hypofýzy nádorom, zápalový proces v tejto oblasti, jej transekcia atď.

Niektorí pacienti majú syndróm prázdnej sély alebo cystu v jej oblasti. Koexistencia syndrómu prázdnej sély a mikroadenómu hypofýzy je možná.

Sekundárne symptomatické formy hyperprolaktinémie sa pozorujú pri stavoch sprevádzaných nadmernou produkciou pohlavných steroidov (Stein-Leventhalov syndróm, vrodená dysfunkcia kôry nadobličiek), primárnou hypotyreózou, užívaním rôznych liekov, reflexnými vplyvmi (prítomnosť vnútromaternicovej antikoncepcie, popáleniny a poranenia hrudníka), chronickou renálnou a hepatálnou insuficienciou. Až donedávna sa predpokladalo, že prolaktín sa syntetizuje výlučne v hypofýze. Imunohistochemické výskumné metódy však odhalili prítomnosť prolaktínu v tkanivách malígnych nádorov, črevnej sliznice, endometria, deciduy, granulóznych buniek, proximálnych renálnych tubulov, prostaty a nadobličiek. Pravdepodobne môže extrapituitárny prolaktín pôsobiť ako cytokín a jeho parakrinné a autokrinné účinky nie sú o nič menej dôležité pre zabezpečenie životne dôležitých funkcií organizmu ako dobre študované endokrinné účinky.

Bolo zistené, že deciduálne bunky endometria produkujú prolaktín, ktorý je svojimi chemickými, imunologickými a biologickými vlastnosťami identický s hypofýzou. Takáto lokálna syntéza prolaktínu je určená od začiatku procesu decidualizácie, zvyšuje sa po implantácii oplodneného vajíčka, dosahuje vrchol v 20. – 25. týždni tehotenstva a klesá bezprostredne pred pôrodom. Hlavným stimulačným faktorom deciduálnej sekrécie je progesterón, klasické regulátory hypofyzárneho prolaktínu – dopamín, VIP, tyreoliberín – v tomto prípade nemajú reálny účinok.

Takmer všetky molekulárne formy prolaktínu sa nachádzajú v plodovej vode, zdrojom jeho syntézy je deciduálne tkanivo. Hypoteticky deciduálny prolaktín zabraňuje odmietnutiu blastocysty počas implantácie, potláča kontraktilitu maternice počas tehotenstva, podporuje vývoj imunitného systému a tvorbu povrchovo aktívnej látky u plodu a podieľa sa na osmoregulácii.

Význam produkcie prolaktínu myometriálnymi bunkami zostáva nejasný. Obzvlášť zaujímavá je skutočnosť, že progesterón má inhibičný účinok na aktivitu svalových buniek vylučujúcich prolaktín.

Prolaktín sa nachádza v materskom mlieku ľudí a mnohých cicavcov. Akumulácia hormónu v sekréte mliečnych žliaz je spôsobená jeho transportom z kapilár obklopujúcich alveolárne bunky a lokálnou syntézou. V súčasnosti sa nenašla žiadna presvedčivá korelácia medzi hladinou cirkulujúceho prolaktínu a výskytom rakoviny prsníka, ale prítomnosť lokálnej produkcie hormónu nám neumožňuje úplne vylúčiť jeho úlohu vo vývoji alebo naopak inhibícii vývoja týchto nádorov.

Prítomnosť prolaktínu sa v mozgovomiechovom moku zisťuje aj po hypofyzektómii, čo naznačuje možnosť produkcie prolaktínu neurónmi mozgu. Predpokladá sa, že v mozgu môže hormón vykonávať mnoho funkcií, vrátane zabezpečenia stálosti zloženia mozgovomiechového moku, mitogénneho účinku na astrocyty, kontroly produkcie rôznych uvoľňujúcich a inhibičných faktorov, regulácie zmeny cyklov spánku a bdenia, modifikácie stravovacieho správania.

Prolaktín je produkovaný kožou a pridruženými exokrinnými žľazami; fibroblasty spojivového tkaniva sú potenciálnym zdrojom lokálnej syntézy. V tomto prípade sa vedci domnievajú, že prolaktín môže regulovať koncentráciu solí v pote a slzách, stimulovať proliferáciu epitelových buniek a zvyšovať rast vlasov.

Bolo zistené, že ľudské tymocyty a lymfocyty syntetizujú a vylučujú prolaktín. Takmer všetky imunokompetentné bunky exprimujú prolaktínové receptory. Hyperprolaktinémia často sprevádza autoimunitné ochorenia, ako je systémový lupus erythematosus, reumatoidná artritída, autoimunitná tyreoiditída, difúzna toxická struma, skleróza multiplex. Hladina hormónu tiež prekračuje normu u väčšiny pacientov s akútnou myeloleukémiou. Tieto údaje naznačujú, že prolaktín zohráva úlohu imunomodulátora.

Hyperprolaktinémia, pravdepodobne extrapituitárneho pôvodu, je často prítomná pri mnohých onkologických ochoreniach vrátane rakoviny konečníka, jazyka, krčka maternice a pľúc.

Chronická hyperprolaktinémia narúša cyklické uvoľňovanie gonadotropínov, znižuje frekvenciu a amplitúdu „vrcholov“ sekrécie LH, inhibuje účinok gonadotropínov na pohlavné žľazy, čo vedie k vzniku syndrómu hypogonadizmu. Galaktorea je častým, ale nie povinným príznakom.

Patologická anatómia. Napriek početným údajom naznačujúcim rozsiahly výskyt mikroadenómov v rádiologicky intaktných alebo minimálnych, nejednoznačne interpretovateľných zmenách v sella turcica, viacerí výskumníci pripúšťajú možnosť existencie tzv. idiopatických, funkčných foriem hyperprolaktinémie spôsobenej hyperpláziou prolaktotrofov v dôsledku stimulácie hypotalamu. Hyperplázia prolaktotrofov bez tvorby mikroadenómov sa často pozorovala pri odstránenej adenohypofýze u pacientov s pretrvávajúcim syndrómom galaktorey-amenorey. Sú známe prípady popôrodnej lymfocytovej infiltrácie adenohypofýzy, ktorá vedie k rozvoju pretrvávajúceho syndrómu galaktorey-amenorey. Pravdepodobne sú z hľadiska mechanizmu možné rôzne varianty vývoja tohto syndrómu.

Podľa svetelnej mikroskopie pozostáva väčšina prolaktinómov z uniformných oválnych alebo polygonálnych buniek s veľkým oválnym jadrom a konvexným jadierko. Pri konvenčných metódach farbenia, vrátane hematoxylínu a eozínu, sa prolaktinómy často javia ako chromofóbne. Imunohistochemické vyšetrenie odhalí pozitívnu reakciu na prítomnosť prolaktínu. V niektorých prípadoch sú nádorové bunky pozitívne na antiséra STH, ACTH a LH (s normálnymi hladinami týchto hormónov v krvnom sére). Na základe elektrónmikroskopických štúdií sa rozlišujú dva podtypy prolaktinómov: najcharakteristickejšie sú zriedkavo granulované s priemerom granúl 100 až 300 nm a husto granulované, obsahujúce granule s veľkosťou až 600 nm. Endoplazmatické retikulum a Golgiho komplex sú dobre vyvinuté. Prítomnosť vápenatých inklúzií - mikrokalciferitov - často pomáha objasniť diagnózu, pretože tieto zložky sú u iných typov adenómov extrémne zriedkavé.

Pravé chromofóbne adenómy (hormonálne neaktívne nádory hypofýzy) môžu byť sprevádzané pretrvávajúcim syndrómom galaktorey-amenorey v dôsledku hypersekrécie prolaktínu prolaktotrofmi obklopujúcimi adenóm. Niekedy sa hyperprolaktinémia pozoruje pri ochoreniach hypotalamu a hypofýzy, najmä pri akromegálii, Itsenko-Cushingovej chorobe. V tomto prípade sa zisťujú buď adenómy pozostávajúce z dvoch typov buniek, alebo pluripotentné adenómy schopné vylučovať niekoľko hormónov. Menej často sa zisťuje koexistencia dvoch alebo viacerých adenómov z rôznych typov buniek alebo zdrojom nadmernej sekrécie prolaktínu je tkanivo obklopujúce adenohypofýzu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]