Príčiny zvýšeného bilirubínu v krvi

Bilirubín v krvi je zvýšený v nasledujúcich situáciách:

• Zvýšená intenzita hemolýzy erytrocytov.
• Poškodenie parenchýmu pečene s narušením jeho funkcie vylučovania bilirubínu.
• Porušenie odtoku žlče zo žlčovodov do čriev.
• Poruchy aktivity enzýmovej väzby, ktorá zabezpečuje biosyntézu bilirubínových glukuronidov.
• Zhoršená sekrécia konjugovaného (priameho) bilirubínu do žlče v pečeni.

Zvýšená intenzita hemolýzy sa pozoruje pri hemolytických anémiách. Hemolýza sa môže zvýšiť aj pri anémiách z nedostatku vitamínu B12 _, malárii, masívnom krvácaní do tkaniva, pľúcnych infarktoch a syndróme rozdrvenia (nekonjugovaná hyperbilirubinémia). V dôsledku zvýšenej hemolýzy sa v retikuloendotelových bunkách intenzívne tvorí voľný bilirubín z hemoglobínu. Zároveň pečeň nedokáže tvoriť také veľké množstvo bilirubínových glukuronidov, čo vedie k zvýšeniu voľného bilirubínu (nepriameho) v krvi a tkanivách. Avšak aj pri významnej hemolýze je nekonjugovaná hyperbilirubinémia zvyčajne nevýznamná (menej ako 68,4 μmol/l) kvôli vysokej schopnosti pečene konjugovať bilirubín. Okrem zvýšeného bilirubínu je hemolytická žltačka sprevádzaná zvýšeným vylučovaním urobilinogénu močom a stolicou, pretože sa vo veľkom množstve tvorí v črevách.

Najčastejšou formou nekonjugovanej hyperbilirubinémie je fyziologická žltačka u novorodencov. Medzi príčiny tejto žltačky patrí zrýchlená hemolýza červených krviniek a nezrelosť pečeňového systému absorpcie, konjugácie (znížená aktivita uridíndifosfátglukuronyltransferázy) a sekrécie bilirubínu. Vzhľadom na to, že bilirubín sa hromadí v krvi v nekonjugovanom (voľnom) stave, keď jeho koncentrácia v krvi prekročí úroveň saturácie albumínu (34,2 – 42,75 μmol/l), je schopný prekonať hematoencefalickú bariéru. To môže viesť k hyperbilirubinemickej encefalopatii. V prvý deň po narodení sa koncentrácia bilirubínu často zvyšuje na 135 μmol/l, u predčasne narodených detí môže dosiahnuť 262 μmol/l. Na liečbu takejto žltačky je účinná stimulácia systému konjugácie bilirubínu fenobarbitalom.

Nekonjugovaná hyperbilirubinémia zahŕňa žltačku spôsobenú pôsobením liekov, ktoré zvyšujú rozpad (hemolýzu) červených krviniek, napríklad kyseliny acetylsalicylovej, tetracyklínu atď., ako aj tých, ktoré sa metabolizujú za účasti uridíndifosfátglukuronyltransferázy.

Pri parenchymatóznej žltačke sú hepatocyty zničené, vylučovanie priameho (konjugovaného) bilirubínu do žlčových kapilár je narušené a ten vstupuje priamo do krvi, kde sa jeho obsah výrazne zvyšuje. Okrem toho sa znižuje schopnosť pečeňových buniek syntetizovať bilirubínové glukuronidy, v dôsledku čoho sa zvyšuje aj množstvo nepriameho bilirubínu. Zvýšenie koncentrácie priameho bilirubínu v krvi vedie k jeho objaveniu sa v moči v dôsledku filtrácie cez membránu obličkových glomerulov. Nepriamy bilirubín napriek zvýšeniu koncentrácie v krvi do moču nevstupuje. Poškodenie hepatocytov je sprevádzané porušením ich schopnosti ničiť mezobilinogén (urobilinogén) absorbovaný z tenkého čreva na di- a tripyroly. Zvýšenie obsahu urobilinogénu v moči možno pozorovať aj v preikterickom období. Na vrchole vírusovej hepatitídy je možný pokles a dokonca vymiznutie urobilinogénu v moči. To sa vysvetľuje skutočnosťou, že zvyšujúca sa stagnácia žlče v pečeňových bunkách vedie k zníženiu vylučovania bilirubínu a následne k zníženiu tvorby urobilinogénu v žlčových cestách. Neskôr, keď sa funkcia pečeňových buniek začína zotavovať, žlč sa vylučuje vo veľkom množstve a urobilinogén sa opäť objavuje vo veľkom množstve, čo sa v tejto situácii považuje za priaznivý prognostický znak. Sterkobilinogén vstupuje do systémového obehu a vylučuje sa obličkami močom vo forme urobilínu.

Medzi hlavné príčiny parenchymatóznej žltačky patrí akútna a chronická hepatitída, cirhóza pečene, toxické látky (chloroform, tetrachlórmetán, paracetamol), masívne šírenie rakoviny v pečeni, alveolárny echinokok a mnohopočetné abscesy pečene.

Pri vírusovej hepatitíde stupeň bilirubinémie do určitej miery koreluje so závažnosťou ochorenia. Pri hepatitíde B teda pri miernej forme ochorenia obsah bilirubínu nepresahuje 90 μmol/l (5 mg%), pri stredne závažnej forme sa pohybuje v rozmedzí 90 – 170 μmol/l (5 – 10 mg%), pri závažnej forme prekračuje 170 μmol/l (nad 10 mg%). S rozvojom hepatálnej kómy sa bilirubín môže zvýšiť na 300 μmol/l alebo viac. Treba mať na pamäti, že stupeň zvýšenia bilirubínu v krvi nie vždy závisí od závažnosti patologického procesu, ale môže byť spôsobený rýchlosťou vývoja vírusovej hepatitídy a zlyhania pečene.

Nekonjugované typy hyperbilirubinémie zahŕňajú množstvo zriedkavých syndrómov.

• Crigler-Najjarov syndróm typu I (vrodená nehemolytická žltačka) je spojený s poruchou konjugácie bilirubínu. Základom syndrómu je dedičný deficit enzýmu uridíndifosfátglukuronyltransferázy. Vyšetrenie krvného séra odhalí vysokú koncentráciu celkového bilirubínu (nad 42,75 μmol/l) v dôsledku nepriameho (voľného). Ochorenie zvyčajne končí fatálne v prvých 15 mesiacoch, len vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môže prejaviť v dospievaní. Fenobarbital je neúčinný a plazmaferéza poskytuje len dočasný účinok. Fototerapia dokáže znížiť koncentráciu bilirubínu v krvnom sére takmer o 50 %. Hlavnou metódou liečby je transplantácia pečene, ktorá by sa mala vykonať v mladom veku, najmä ak je fototerapia nemožná. Po transplantácii orgánov sa metabolizmus bilirubínu normalizuje, hyperbilirubinémia mizne a prognóza sa zlepšuje.
• Crigler-Najjarov syndróm typu II je zriedkavé dedičné ochorenie spôsobené menej závažnou poruchou systému konjugácie bilirubínu. Vyznačuje sa benígnejším priebehom v porovnaní s typom I. Koncentrácia bilirubínu v krvnom sére nepresahuje 42,75 μmol/l, všetok akumulujúci sa bilirubín je nepriamy. Diferenciácia medzi typom I a II Crigler-Najjarovho syndrómu je možná posúdením účinnosti liečby fenobarbitalom stanovením frakcií bilirubínu v krvnom sére a obsahu žlčových pigmentov v žlči. Pri type II (na rozdiel od typu I) sa koncentrácie celkového a nekonjugovaného bilirubínu v krvnom sére znižujú a obsah mono- a diglukuronidov v žlči sa zvyšuje. Treba poznamenať, že Crigler-Najjarov syndróm typu II nie vždy prebieha benígne a v niektorých prípadoch môže byť koncentrácia celkového bilirubínu v krvnom sére vyššia ako 450 μmol/l, čo si vyžaduje fototerapiu v kombinácii s podávaním fenobarbitalu.
• Gilbertova choroba je ochorenie spôsobené zníženou absorpciou bilirubínu hepatocytmi. U takýchto pacientov je znížená aktivita uridíndifosfátglukuronyltransferáz. Gilbertova choroba sa prejavuje periodickým zvýšením koncentrácie celkového bilirubínu v krvi, zriedkavo prekračujúceho 50 μmol/l (17-85 μmol/l); tieto zvýšenia sú často spojené s fyzickým a emocionálnym stresom a rôznymi ochoreniami. Zároveň nedochádza k žiadnym zmenám v iných ukazovateľoch funkcie pečene, nie sú žiadne klinické príznaky patológie pečene. Pri diagnostike tohto syndrómu majú veľký význam špeciálne diagnostické testy: test nalačno (zvýšenie hladiny bilirubínu počas hladovania), fenobarbitalový test (užitie fenobarbitalu, ktorý indukuje konjugačné enzýmy pečene, spôsobuje zníženie koncentrácie bilirubínu v krvi), s kyselinou nikotínovou (intravenózne podanie kyseliny nikotínovej, ktorá znižuje osmotickú rezistenciu červených krviniek a tým stimuluje hemolýzu, vedie k zvýšeniu koncentrácie bilirubínu). V klinickej praxi sa v posledných rokoch pomerne často zisťuje mierna hyperbilirubinémia spôsobená Gilbertovým syndrómom - u 2-5 % vyšetrených jedincov.
• Dubin-Johnsonov syndróm, chronická idiopatická žltačka, patrí k parenchymatóznemu typu žltačky (konjugovaná hyperbilirubinémia). Tento autozomálne recesívny syndróm je založený na poruche pečeňovej sekrécie konjugovaného (priameho) bilirubínu do žlče (porucha ATP-dependentného transportného systému kanálikov). Ochorenie sa môže vyvinúť u detí aj dospelých. Koncentrácia celkového a priameho bilirubínu v krvnom sére je dlhodobo zvýšená. Aktivita alkalickej fosfatázy a obsah žlčových kyselín zostávajú v normálnych medziach. Pri Dubin-Johnsonovom syndróme je narušená aj sekrécia iných konjugovaných látok (estrogénov a indikátorových látok). To je základom pre diagnostiku tohto syndrómu pomocou farbiva sulfobrómftaleínu (brómsulfaleínový test). Porušenie sekrécie konjugovaného sulfobrómftaleínu vedie k jeho návratu do krvnej plazmy, v ktorej sa pozoruje sekundárne zvýšenie jeho koncentrácie (120 minút po začiatku testu je koncentrácia sulfobrómftaleínu v sére vyššia ako po 45 minútach).
• Rotorov syndróm je forma chronickej familiárnej hyperbilirubinémie so zvýšením nekonjugovanej frakcie bilirubínu. Syndróm je založený na kombinovanej poruche mechanizmov glukuronidácie a transportu viazaného bilirubínu cez bunkovú membránu. Pri vykonaní bromsulfaleínového testu, na rozdiel od Dubin-Johnsonovho syndrómu, nedochádza k sekundárnemu zvýšeniu koncentrácie farbiva v krvi.

Pri obštrukčnej žltačke (konjugovaná hyperbilirubinémia) je vylučovanie žlče narušené v dôsledku upchatia spoločného žlčovodu kameňom alebo nádorom, ako komplikácia hepatitídy, pri primárnej cirhóze pečene, pri užívaní liekov, ktoré spôsobujú cholestázu. Zvýšený tlak v žlčových kapilárach vedie k zvýšenej priepustnosti alebo narušeniu ich integrity a vstupu bilirubínu do krvi. Vzhľadom na to, že koncentrácia bilirubínu v žlči je 100-krát vyššia ako v krvi a bilirubín je konjugovaný, koncentrácia priameho (konjugovaného) bilirubínu v krvi prudko stúpa. Nepriamy bilirubín je mierne zvýšený. Mechanická žltačka zvyčajne vedie k zvýšeniu bilirubínu v krvi (až na 800-1000 μmol/l). Obsah stercobilinogénu v stolici prudko klesá, úplná obštrukcia žlčovodu je sprevádzaná úplnou absenciou žlčových pigmentov v stolici. Ak koncentrácia konjugovaného (priameho) bilirubínu prekročí renálny prah (13-30 μmol/l), vylučuje sa močom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]