Reumatická horúčka

Reumatická horúčka (PL) - post-infekčné komplikácie streptokokom hltana alebo zápal mandlí v predisponovaných jedincov s rozvojom autoimunitnej odpovede na epitopy streptokok skupiny A a skrížená reaktivita s podobnými epitopy ľudských tkanív (srdca, kĺbov, centrálneho nervového systému).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Epidemiológia reumatickej horúčky

Epidemiológia reumatickej horúčky úzko súvisí s epidemiológiou A streptokokových infekcií horných dýchacích ciest. Vysoká hladina reumatickej horúčky začala klesať ešte pred používaním antibiotík v klinickej praxi, používanie antibiotík od roku 1950 rýchlo urýchlilo tento proces. V rozvinutých krajinách sa teda výskyt reumatických horúčok znížil zo 100 na 250 000 obyvateľov. Napriek tomu približne 12 miliónov ľudí trpí v súčasnosti reumatická horúčka a reumatické ochorenia srdca. Väčšina z nich žije v rozvojových krajinách, kde je výskyt rakoviny pľúc je v rozmedzí od 1,0 na 100 000 obyvateľov v Kostarike, 72,2 na 100 000 obyvateľov vo Francúzskej Polynézii, 100 100 000 u Sudáne a 150 na 100 000 v Číne , V niektorých oblastiach, ako je napríklad Havana (Kuba), Costa Rica, Káhira (Egypt), Martinik a Guadeloupe, ktoré boli zavedené programy na prevenciu, poznamenať, výrazné zníženie úmrtnosti, výskyt a závažnosť rakoviny pľúc a RBS. Sociálno-ekonomické ukazovatele a environmentálne faktory zohrávajú nepriamu, ale dôležitú úlohu v prevalencii a závažnosti reumatickej horúčky a RBS. Faktory, ako je nedostatok zdrojov na zabezpečenie kvalitnej zdravotnej starostlivosti, nízka úroveň povedomia o chorobe v spoločnosti, zhluk obyvateľstva, môžu významne ovplyvniť výskyt populácie. Avšak reumatická horúčka nie je problémom len v sociálne a ekonomicky znevýhodnených populáciách. Toto bolo preukázané miestnymi ohniskami reumatickej horúčky. Zaznamenané v 80-90-tych rokoch. XX storočia. V niektorých oblastiach USA, Japonska a mnohých ďalších vyspelých krajín sveta.

[8], [9], [10], [11], [12], [13]

Príčiny akútnej reumatickej horúčky

Etiologický vzťah medzi infekciami spôsobenými BSCA, po ktorom nasleduje vývoj akútnej reumatickej horúčky (ARF), je dobre známy. Cez nedostatok dôkazov o priame zapojenie streptokoky skupiny A v poškodení tkaniva u pacientov s akútnou reumatickej horúčky, existuje značný epidemiologický dôkaz imunologickej BGSA nepriama účasť do začatia ochorenia:

• ohniská reumatickej horúčky tesne sledujú každú epidémiu angíny alebo šarlach;
• adekvátna liečba zdokumentovanej streptokokovej faryngitídy výrazne znižuje počet následných záchvatov reumatickej horúčky;
• vhodná antimikrobiálna profylaxia zabraňuje opakovaniu ochorenia u pacientov podstupujúcich ARV;
• Prítomnosť zvýšených titrov aspoň u jednej z proti streptokokových protilátok u väčšiny pacientov s ORL.

Reumatická horúčka a reumatické ochorenia srdca sú pozorované iba po infekcií horných dýchacích ciest spôsobených Streptococcus skupiny A. Aj keď sa beta-hemolytické streptokoky sérotypy B, C, O a P môže spôsobiť zápal hltana a byť spúšťa imunitnú odpoveď hostiteľa, ktoré nie sú spojené s etiológiou rakoviny pľúc.

Streptokoková faryngitída / tonzilitída je jedinou infekciou spojenou s ARF. Napríklad existuje mnoho opisy prepuknutí kožných streptokokovej infekcie (impetigo, erysipel), ktoré boli príčinou post-streptokokovej glomerulonefritídy, ale nikdy - spôsobiť reumatická horúčka.

Streptokokové kmene skupiny A kolonizujúce kožu sa líšili od kmeňov, ktoré spôsobili reumatickú horúčku. Bakteriálne genetické faktory môžu byť dôležitým determinantom miesta výskytu streptokokovej infekcie skupiny A. Štruktúra antigény kódujúce m- a M-ako povrchové proteíny Streptococcus, uznávané a označené A až E. Hltanu kmene majú štruktúru A-C, zatiaľ čo všetky kmene majú kožné D a E štruktúru.

Ďalším faktorom ovplyvňujúcim lokalizácii hrdla môže byť SD44 receptor príbuzný proteín do kyseliny hyalurónovej, ktorý slúži ako receptor pre Streptococcus hltanu skupine A. Tento experiment ukázal, že po intranazálnom podaní streptokoky skupiny kolonizovať orofaryngu a normálne myšou ani kolonizovať transgénnej myši nevyjadruje SD44.

Mnohé teórie sa pokúšajú vysvetliť, prečo je akútna reumatická horúčka spojená len so streptokokovou faryngitídou, ale stále neexistuje presné vysvetlenie. Skupina streptokokov A je rozdelená do dvoch hlavných tried, základom pre toto rozdelenie je rozdiel v C-sekvenciách M-proteínu. Jedna trieda je spojená so streptokokovou faryngóznou infekciou, druhá (s niektorými výnimkami) s kmeniami, ktoré najčastejšie spôsobujú impetigo. Charakteristické vlastnosti streptokokových kmeňov sú teda rozhodujúce pri iniciácii ochorenia. Hltana infekcie s jeho zapojenie veľkého počtu samotnej lymfatického tkaniva, môže byť dôležité pre iniciáciu abnormálne humorálnu odpoveď na mikrobiálne antigény tvoria skríženú reaktivitu s tkanivom. Kožné kmene môžu kolonizovať hltan, ale nie sú schopné vyvolať takú silnú imunologickú odpoveď na M-proteín ako faryngálne kmene.

Reumatická horúčka je nesprávna imunitnej odpovede na faryngitídy spôsobenej Streptococcus skupiny A. Klinické príznaky odozvy a jej expresie v konkrétneho jedinca závisí na virulenciu mikroorganizmu, genetické náchylnosti hostiteľa, a "vhodné" prostredia.

Jedným z dobre študovaných determinantov bakteriálnej virulencie je M-proteín. Streptokoková M proteínom, ktorý je na povrchu streptokokových buniek a má štruktúrne homológie s myosin kardiomyocytov, rovnako ako iné molekuly: tropomyosin, keratín, laminínu. Predpokladá sa, že táto homológia je zodpovedná za histologické zmeny akútnej reumatickej karditídy. Napríklad laminín, proteín extracelulárnej matrice vylučovaný endotelovými bunkami obklopujúcimi srdcové chlopne, je dôležitou súčasťou ventilovej štruktúry. Slúži tiež ako cieľ pre polyreaktívne protilátky, ktoré "rozpoznávajú" M-proteín, myozín a laminín.

Z viac ako 130 identifikovaných typov M proteín spojený s reumatická horúčka M-typy, ako je 1, 3, 5, 6, 14, 18, 19 a 24. Predpokladá sa, že tieto typy M-streptokoky skupiny A majú revmatogennym potenciál. Tieto sérotypy sú zvyčajne ťažké zapuzdriť a tvoriť veľké mukoidné kolónie bohaté na M-proteín. Tieto charakteristiky zvyšujú schopnosť baktérií adhézovať tkanivá a odolávať proti fagocytóze v hostiteľovi.

Ďalším faktorom virulencie sú streptokokové superantigény. Jedná sa o jedinečnú skupinu glykoproteínových dier, ktoré môžu viazať molekuly II triedy hlavného histokompatibilného komplexu na receptory T-lymfocytov V, ktoré simulujú väzbu antigénu. Takže T bunky sú náchylné na antigén-nešpecifickú a autoreaktívnu stimuláciu. V patogenéze reumatickej horúčky sa niektoré fragmenty M-proteínu a streptokokový erytrogénny exotoxín považujú za superantigény. Streptokokový erytrogénny toxín sa môže správať ako superantigén pre B bunky, čo vedie k produkcii autoreaktívnych protilátok.

Vývoj reumatickej horúčky si vyžaduje aj genetickú predispozíciu makroorganizmu. Toto je v súčasnosti jediným vysvetlením skutočnosti, že reumatická horúčka sa vyskytuje len u 0,3-3% jedincov s akútnou streptokokovou faryngitídou. Koncept genetickej predispozície RL intríguje výskumníkov viac ako 100 rokov. Celý tento čas sa predpokladalo, že gén ochorenia má autozomálnu dominantnú prenosovú dráhu, autozomálne recesívne s obmedzeným penetráciou alebo prenosom sa uskutočňuje génom spojeným so sekrečným stavom krvnej skupiny. Znovu sa objavil záujem o genetiku ARF v súvislosti s objavom komplexnej histokompatibility u ľudí. Výsledky štúdií naznačujú, že imunitná odpoveď je geneticky kontrolovaná a že je vysoká reaktivita na antigén bunkovej steny Streptococcus exprimovaný prostredníctvom samostatného recesívneho génu a nízkej reaktivity exprimovanej prostredníctvom jediného dominantného génu. Moderné údaje potvrdzujú, že genetická kontrola nízkej odpovede na streptokokový antigén úzko súvisí s antigénmi histokompatibility triedy II. Avšak vzťah medzi citlivosťou na reumatická horúčka a antigénami triedy II HLA sa značne líši v závislosti od etnických faktorov. Napríklad DR4 je častejšia u pacientov s RL - kaukazskými; DR2 - v skupinách Negroids, DR1 a DRw6 - u pacientov z Južnej Afriky; DRS sa častejšie vyskytuje u pacientov s RL z Indie (ktorí tiež hlásia nízky výskyt DR2); DR7 a DW53 - u pacientov z Brazílie; DQW2 - pre Mongoloidy. S najväčšou pravdepodobnosťou, tieto gény sa nachádzajú v blízkosti génu predispozíciou k reumatickej horúčky, prípadne v rovnakom lokuse, ale nie je totožný s ňou.

O niečo neskôr u pacientov s rakovinou pľúc boli identifikované alloantigepy povrchu B-lymfocytov, pomenované alloantigeny D8 / 17 monoklonálnu protilátku názov klonu, ktoré boli izolované. Podľa svetových údajov je alloantigén B-lymfocytov D8 / 17 infikovaný u 80-100% pacientov s ORL a iba u 6-17% zdravých jedincov. Zapojenie alloantigénových B lymfocytov pacientov v patogenéze reumatickej horúčky sa pokračuje v štúdiu. Je veľmi pravdepodobné, že predispozícia k ORL je polygénna a antigén D8 / 17 môže byť spojený s jedným z génov zodpovedných za predispozíciu; ďalší môže byť histokompatibilný komplex kódujúci DR antigény. Aj keď neexistuje presné vysvetlenie, zvýšenie počtu pozitívnych B buniek D8 / 17 je znakom osobitného rizika akútnej reumatickej horúčky.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Patogenéza reumatickej horúčky

Streptokoková infekcia je zahájená väzbou ligandov povrchu baktérií k špecifickým receptorom hostiteľských buniek a následné zaradenie konkrétnych procesoch adhézie, kolonizácie a invázie. Väzba ligandy povrchové baktérie na povrchu receptory hostiteľa - kľúčovou udalosťou v kolonizáciu hostiteľskom organizme, je iniciovaný streptokokovej fibronektínu a fibronektínu viažuci proteíny. Streptokokové kyselina lipoteichoová a M-proteín tiež hrá dôležitú úlohu v bakteriálnej adhézie. Hostiteľský organizmus reaguje na streptokokovej infekcie opsonizácia a fagocytózy. Streptokokovej infekcie u geneticky vnímavých organizmu za vhodných okolitých podmienok vedie k aktivácii antigény lymfocytov T a B a streptokokovej superantigenu, čo zase prispieva k produkcii cytokínov a protilátok zameraných proti streptokokovej N-acetyl-beta-D-glukózy (sacharidov) a myozínu.

Predpokladá sa, že poškodenie valvulárneho endotelu s anti-karbohydrátovými protilátkami vedie k zvýšeniu produkcie adhezívnych molekúl a prítoku aktivovaných T buniek CD4 + a CD8 +. Porušenie integrity valvulárnou výsledkov endotelu expozície subendotheliálních štruktúr (vimentin, laminínu a chlopne intersticiálnych buniek), ktorý uľahčuje vývoj "reťazová reakcia" degradácie ventilu. Keď sa ventilové chlopne zapájajú do zápalového procesu, vďaka novo vytvoreným mikrovoskám sa endotel prechádza do T buniek a podporuje proces deštrukcie ventilov. Prítomnosť infiltrácie T-buniek aj pri starých mineralizovaných léziách slúži ako indikátor pretrvávania ochorenia a progresie poškodenia ventilu. Pod vplyvom prozápalových cytokínov vedú valvulárne intersticiálne bunky a ostatné zložky chlopne k "nesprávnej obnove" ventilu.

Vyššie popísaná patogénne mechanizmus je s najväčšou pravdepodobnosťou však doposiaľ neexistuje žiadny priamy a jednoznačný dôkaz patogenetické role krížovo reagujúcich protilátok in vivo a nie je vhodný zvierací model pre štúdium reumatickej horúčky.

V rokoch 2000-2002, Európske kardiologickej spoločnosti zverejnené údaje o možnej úlohe vírusov a spúšťacie napätie, proteíny tepelného šoku (teplo stresové proteíny) v tvorbe opakovanie reumatickej horúčky a reumatické choroby srdca, ale táto teória stále vyžaduje ďalšie štúdium.

To znamená, že základom moderných koncepcií reumatickej horúčky je rozpoznanie etiologického rola GABHS a dedičné predispozície na ochorenia, ktoré implementuje anomálie imunitnú odpoveď.

Symptómy reumatickej horúčky

Reumatická horúčka sa vyskytuje vo forme útokov. U 70% pacientov klesá reumatický záchvat podľa klinických a laboratórnych údajov o 8-12 týždňov, 90-95% - 12-16 týždňov a iba 5% pacientov pokračuje v ataku viac ako 6 mesiacov, t.j. Trvá dlhý alebo chronický priebeh. Inými slovami, vo väčšine prípadov má reumačný proces cyklický priebeh a útok končí a priemer je 16 týždňov.

Viac ako polovica pacientov sa sťažujú na dýchavičnosť, nepravidelné búšenie srdca, ktoré sa vyskytujú na pozadí bežných príznakov reumatickej horúčky: únava, slabosť, potenie, zvýšená telesná teplota. Dospelí môžu mať bolesť v srdci nejasnej povahy.

Reumatická karditída, reumatoidná artritída, chorea, kruhový erytém a subkutánne uzliny slúžia ako diagnostické príznaky akútnej reumatickej horúčky.

Subkutánne uzliny a prstencový erytém

Podkožné uzliny a prstencový erytém sú zriedkavé prejavy reumatickej horúčky, vyskytujú sa v menej ako 10% prípadov.

Podkožný uzliny - koleso, kompaktný, ľahko premiestniteľné, bezbolestné veľkosť formácie od 0,5 do 2 cm, často lokalizované na extensor povrchy lakťov, kolien a ďalších kĺbov v tylový oblasti a pozdĺž šľachových pošiev, to je zriedka v prvý útok reumatických horúčka. Počet uzlov sa pohybuje od jedného do niekoľkých desiatok, ale oni sú zvyčajne 3-4. Predpokladá sa, že je ľahšie sa cítiť ako vidieť. Trvajú niekoľko dní až 1-2 týždne, menej často - viac ako mesiac. Podkožný uzliny sú takmer vždy spojená so zapojením srdce a detekovaná častejšie u pacientov s ťažkou carditis.

Prstencový erytém je prechodné krúžkové tvary s bledým stredom, zvyčajne sa objavujú na kmeň, krk, proximálne časti končatín. Krvný erytém nie je nikdy lokalizovaný na tvári. Vzhľadom na nepatrnosť zmien a neprítomnosť súvisiacich príznakov sa môže vynechať kruhový erytém, ak nie je konkrétne vyhľadávaný, najmä u čiernych pacientov. Jednotlivé prvky sa objavujú a miznú v priebehu niekoľkých minút alebo hodín, niekedy zmenou tvaru očí odborníka, zlúčenie s priľahlými prvkami k vytvoreniu komplexnej štruktúry (v niektorých prameňoch sú tak označované ako "cigaretového dymu kruhu"). Kruhový erytém sa zvyčajne objavuje na začiatku reumatického záchvatu, ale môže pretrvávať alebo sa opakovať niekoľko mesiacov alebo dokonca rokov, čo zostalo po zaniknutí iných prejavov ochorenia; Nie je ovplyvnená protizápalovou liečbou. Tento fenomén kože je spojený s kardiitídou, ale na rozdiel od subkutánnych uzlín, nie nevyhnutne s ťažkými. Noduly a prstencový erytém sú často kombinované.

Erytém annulare nie je špecifická pre reumatickej horúčky, to je tiež popísaná v sepsu, alergické reakcie na lieky, glomerulonefritídy a deti bez diagnostikovaných ochorení. Mal by byť rozlíšený od toxického erytému u febrilných pacientov a vyrážky s juvenilnou idiopatickou artritídou. Kruhový erytém pri Lymskej chorobe (chronická migréna erytému) sa môže podobať aj prstencovitému erytému pri reumatickej horúčke.

Klinické malé kritériá pre reumatickú horúčku

Bolesti kĺbov a horúčka sú označované ako "malých" klinickými prejavmi reumatickej horúčky diagnostické kritériá T. Jones, nie preto, že sú menej časté ako oni boli päť veľkých kritériá, ale pretože majú nižšiu diagnostickú špecifickosť. Horúčka nastane a začiatok takmer všetky reumatickej horúčky a je zvyčajne 38,4-40 C. Spravidla, existujú rozdiely v priebehu dňa, ale je charakteristická krivka teploty. Deti, ktoré majú iba miernu karditídu bez artritídy, môžu mať horúčku nízkej kvality a pacienti s "čistou" choreou sú afebriloví. Horúčka zriedka pretrváva viac ako niekoľko pedov. Artralgia bez objektívnych zmien sa často vyskytuje u reumatickej horúčky. Bolesť sa zvyčajne vyskytuje u veľkých kĺbov, a môže byť zanedbateľný a veľmi silný (až nemožnosť pohybu), to môže byť udržiavaná od niekoľkých dní až týždňov, ktoré sa líšia intenzitou.

Aj keď bolesť brucha a krvácanie z nosa uviesť do približne 5% pacientov s rakovinou pľúc, nie sú považované za súčasť kritérií T. Jones kvôli nedostatku špecifickosti týchto symptómov. Môžu však byť klinickú hodnotu, pretože existuje niekoľko hodín alebo dní pred vývojom veľkých radarových obrazoviek, bolesti brucha je zvyčajne lokalizovaný v nadbrušku oblasti alebo umbilikálna, môžu byť sprevádzané symptómami ochrany svalov a často simuluje rôzne akútne ochorenie dutiny brušnej.

[20], [21], [22], [23],

Klinické pozorovanie

Pacientka S., 43 rokov, je poradená v mestskom reumatologickom centre dňa 20.01.2008, kde je poslaná z polikliniky mesta s cieľom objasniť diagnózu.

Pri vyšetrení sa sťažovala na všeobecnú slabosť, potenie, rýchlu únavu, dušnosť s fyzickou námahou. V decembri 2007 prekonala akútnu faryngitídu, kvôli ktorej nedostala antibakteriálnu liečbu. Po 3-4 týždňoch boli búšenie srdca a dýchavičnosť pri nízkej námahe, bolesť prekordium rôzne povahy, zvýšenie telesnej teploty na 37,2 ° C, zvýšenie ESR 30 mm / h.

Z histórie vieme tiež, že dieťa je sledovaný kardiológom pre primárne prolaps mitrálnej chlopne, neustále počúval a pozdnesistolichesky zvuku mezodiastolichesky tlačidlom myši nad hornou srdcového počúvanie. Počas posledného mesiaca kardiológ zaznamenal rastúci systolický šelest s obstaraním pansystolic zvuk, ktorý sa stal základom pre podozrenie z reumatickej horúčky a pokyny pre konzultácie v revmotsentr.

Objektívne: koža normálnej farby, normálna výživa. Neprítomný periférny edém. Tóny sú hypertrofované, uvoľnené. V pľúcach vezikulárneho dýchania nebolo počuť dýchavičnosť. Hranice relatívnej nepríjemnosti srdca sa nerozširujú. Útlm Aj tón cez vrchol, je auscultated pansystolic hluk od vyžarujúci do ľavého podpazušia a interskapulární región 5. Gradáciou a systolický šelest trikuspidálnej chlopne a pľúcnice 3. Gradáciou. Arytmia. Tepová frekvencia - 92 za minútu, krvný tlak - 130/70 mm Hg. Brucha je mäkká, bezbolestná pri hmataní. Perkutánne pečeň a slezina nie sú zväčšené.

Klinický krvný test od 16.01.08: Hb ~ 118 g / l, leukocyty - 9,4 x ¹⁰⁹ / l, ESR - 30 mm / h

Všeobecná analýza moču od 16.01.08 bez patologických zmien. V imunologickej analýze krvi z 16.01.08: C-reaktívny proteín - 24 mg / l, antistreptolysin-O-600 ED.

Na EKG - normálna poloha elektrickej osi srdca, rytmus sinusov, srdcová frekvencia - 70 za minútu, jednotlivé predsieňové extrasystoly, PQ - 0,14 s, QRS - 0,09 s.

Pri Dopplerovská echokardiografia z 20.01.08 oboch prolaps mitrálnej chlopne do dutiny ľavej siene, tesniaca hrana prednej chlopne v ich pohybe v opačnom. Vláknité krúžok - 30 mm, otvor veľkosti 39x27 mm, gradient vrchol - 5,8 mmHg, mitrálnej regurgitácie 3. Stupeň. Ľavé sieni 44 mm, dilatácia ľavej komory: konečný diastolický rozmer (EDD) - 59 mm, ukončenú systolický rozmer (DAC) - 38 mm, konečný diastolický objem (EDV), - 173 ml, objem koncové systoly (CSR) - 62 ml, nárazový objem - 11 ml, ejekčná frakcia (FB) - 64%. Aorta 28 mm, nezmenená. Aortálna trikuspidální chlopňa, malé hrana tesniace pásy medzikružia - 24 mm, špička tlakový gradient - 4 mm Hg Pravá sieň - 48 mm, pravej komory - dilatácie malé (rovnajúcu sa doľava objemovo) a konštrukčný tlak - 22 mm Hg Pľúcnej tepny mierne rozšírená, pľúcna ventil sa nezmení, vláknitá krúžok - 29 mm, systolický tlakový gradient vo ventile pľúcnej tepny - 3 mm. Hg, nie je žiadna regurgitácia. Trikuspidálna chlopňa prechádza, vláknitý krúžok je 30 mm, stupeň 1 je riguritizácia. Záver: prolaps oboch letákov mitrálnej chlopne, hrana tesnenia mitrálnej a aortálnej ventily, mitrálnej regurgitácie tretieho stupňa, trikuspidální regurgitácia, 1. Stupeň, dilatáciu srdcových komôr.

S ohľadom na degradácia komunikačného stavu pacienta s anamnézou akútnej faryngitídy a dôkazov o prevedené A-streptokoková infekcia (identifikácia vysokým titrom antistreptolyzín-G) získať existujúci hluk systolický cez vrchol srdce, ako aj kardiomegália, detekované echokardiografiu, zvýšenie úrovne C-reaktívneho proteínu a zvýšenie ESR bol diagnostikovaný s "akútnej reumatickej horúčky: Card mierna (mitrálnej a aortálnej dicliditis). Mitrálna regurgitácia tretieho stupňa. Tricuspid regurgitácia prvého stupňa. Nadzheludochkovaya extrasystoly. NK 1 st, II FC. "

Pacient bol hospitalizovaný na GKB № 52, ktoré boli liečené streptokokovej infekcie amoxicilín po dobu 10 dní v dávke 1500 mg / deň, diklofenak v dávke 100 mg / deň po dobu 14 dní a pozorovať prísny pokoj na lôžku po 2 týždňoch sa ďalšia expanzia zaťaženie režimu , Stav pacienta sa zlepšil, veľkosť srdca sa znížila. V čase prepustenia z nemocnice na ambulantnú starostlivosť pacient neposkytol žiadne sťažnosti. V analýze krvnej ESR bol 7 mm / h, C-reaktívny proteín - 5 mg / l, antistreptolyzín-O - menej ako 250 IU. Sekundárna prevencia reumatickej horúčky sa začala v dávke benzylpenicilínu benzathin 2400000 U svalu raz za 1 až 4 týždňov, čo sa odporúča vykonávať v priebehu nasledujúcich 10 rokov.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35]

Klasifikácia reumatickej horúčky

Ruská federácia v súčasnosti prijala národnú klasifikáciu reumatickej horúčky.

Klasifikácia reumatickej horúčky (RDA, 2003)

Klinické možnosti	Klinické symptómy		Výsledok	Etapy zlyhania obehu (NK)
	Hlavná	Dodatočný		CSR *	NYHA **
Akútna reumatická horúčka Opakovaná reumatická horúčka	Kardio Artritída Nervový neduh Erythema krúžkovitého tvaru	Horúčka Bolesti kĺbov Abdominálny syndróm Serozity	Zotavenie Reumatická srdcová choroba bez ochorenia srdca *** srdcové ochorenie ****	0	0
				Ja	Ja
				IIA	II
				IIБ	III
				III	IV

• * Podľa klasifikácie ND, Strazhesko a V.Kh., Vasilenko.
• ** Funkčná trieda srdcového zlyhania podľa klasifikácie v New Yorku.
• *** Môže nastať zápalová marginálna fibróza chlopňových chlopní bez regurgitácie, ktorá sa špecifikuje pomocou echokardiografie.
• **** Za predpokladu, že "detekovaný prvý srdcové choroby, musí byť možné vylúčenie iných príčin jej vzniku (infekčné endokarditídu, primárne antifosfolipidové syndróm, degeneratívne kalcifikácii ventilov genéza a kol.).

[36], [37], [38], [39]

Diagnóza reumatickej horúčky

V histórii pacientov s podozrením na reumatické choroby srdca je nutné popísať podrobne rodiny a sexuálnu históriu určiť prítomnosť reumatickej horúčky medzi blízkymi príbuznými a potvrdení dokumentárne diagnózy a stanovenie prítomnosti alebo neprítomnosti dokumentované tonzilofaryngitidy, šarlach, zápal stredného ucha, nádcha, lymfadenitída perednesheynyh lymfatických uzlín pre posledných 2-3 týždňov. Mala by sa tiež zvážiť prítomnosť rizikových faktorov:

• dedičná predispozícia (detekcia špecifického antigénu B-lymfocytov D8 / 17, ako aj vysoká prevalencia antigénov triedy II systému NLA);
• "Zraniteľný" vek;
• hustota obyvateľstva;
• neuspokojivé bývanie a hygienické a hygienické životné podmienky (malý obytný priestor, veľké rodiny);
• nízka úroveň zdravotnej starostlivosti,

V súčasnosti v súlade s odporúčaniami Svetovej zdravotníckej organizácie ako medzinárodných diagnostických kritérií pre reumatická horúčka T. Jones, revidovaných v roku 2004

Diagnostické kritériá pre reumatickú horúčku

Veľké kritériá		Malé kritériá				Údaje potvrdzujúce predchádzajúcu A-streptokokovú infekciu
Karditída Migračná polyartritída Chorea Sydengam (malá chorea) Krvácavý erytém Subkutánne reumatické uzliny		Klinický: artralgia, horúčka Laboratórium: zvýšený obsah reaktantov akútnej fázy - ESR, C-reaktívny proteín Predĺženie PQ intervalu na EKG				Pozitívna streptokoková kultúra izolovaná z krku alebo pozitívny test na rýchle stanovenie streptokokovej hypertenzie A Zvýšené alebo rastúce titre streptokokových protilátok

Pre potvrdenie primárny útok choroby vyžaduje veľké i malé kritériá pre reumatickej horúčky, laboratórne abnormality a dôkazy predchádzajúceho streptokokovej infekcie v súlade s odporúčaniami WHO z roku 2004 g .. V súvislosti s streptokokovej infekcie dve veľké kritériami alebo kombinácia jednej veľkej a dva malé dostatočné dôvody pre diagnózu reumatickej horúčky , Diagnóza re reumatická horúčka u pacienta so zavedenými RBS môžu byť umiestnené pod malým kritérií v spojení s Nedávne dôkazy streptokokovej infekcie.

Kritériá pre diagnostiku reumatickej horúčky a reumatickej choroby srdca (WHO, 2004, založené na revidovaných kritériách T. Jonesa)

Diagnostické kategórie

kritériá

0RL (a) Opakované záchvaty reumatickej horúčky u pacientov bez zavedeného RBS (s) Opakované záchvaty reumatickej horúčky u pacientov so zavedenou RBS Reumatická chorea; latentná reumatická choroba srdca (ochorení)

Dve veľké alebo jedna veľká a dve malé skúška + doklad o predchádzajúcej infekcie spôsobené skupiny A Streptococcus dve veľké alebo jedna veľká a dve malé test + doklad o predchádzajúcej infekcie spôsobenej skupine A streptokok dve menšie kritériá + doklady o predchádzajúcom infekcie spôsobenej streptokok skupiny A (s ) Iné veľké kritériá alebo dôkaz streptokokovej infekcie skupiny A sa nevyžadujú

(a) - Pacienti môžu mať polyartritídu (alebo len polyartralgiu alebo monoartritídu) a niekoľko (3 alebo viac) iných malých prejavov, ako aj dôkaz nedávnej infekcie spôsobenej BHSA. Niektoré z týchto prípadov môžu neskôr prejsť na radar. Môžu sa považovať za prípady "možného RL" (ak sú vylúčené iné diagnózy). V týchto prípadoch sa odporúča pravidelná sekundárna prevencia. Takíto pacienti majú byť pozorovaní a pravidelne vyšetrovaní srdcom. Tento opatrný prístup je obzvlášť dôležitý pre pacientov s "zraniteľným" vekom.

B) - Infekčná endokarditída by sa mala vylúčiť.

(c) - Niektorí pacienti s opakovanými záchvatmi nemusia úplne spĺňať tieto kritériá.

[40], [41], [42], [43], [44], [45]

Laboratórna diagnostika reumatickej horúčky

V prítomnosti reumatickej horúčky v aktívnej fáze sa pomocou krvného testu zistilo zvýšenie nešpecifických "indexov akútnej fázy", ktoré zahŕňajú:

• neutrofilná leukocytóza (nie viac ako 12 000 - 15 000);
• dysproteinémia so zvýšením hladiny a-2 a y-globulínov;
• zvýšenie ESR (už v prvých dňoch ochorenia);
• zvýšenie hladiny C-reaktívneho proteínu (od prvých dní ochorenia).

Bakteriologické vyšetrenie tampónového krku umožňuje detegovať BGSA, ale nerozlišovať aktívnu infekciu a streptokokový transport.

Dôkazy nedávno streptokoková infekcia je streptokokovej titre protilátok vzrastú stanovuje v párových sér, ku ktorej dochádza počas prvých mesiacov od začiatku sa udržuje, obvykle po dobu 3 mesiacov, normalizácie po 4-6 mesiacoch.

Normálne, hraničný a vysoký počet streptokokových protilátok

Protilátky	Tituly, jednotka / ml
	Normálne	Hraničné	Vysoký
Naozaj-0	<250	313-500	> 625
ASG	<250	330-500	> 625
ASK	<200	300-500	> 600
ADNK-8	<600	800-1200	> 1200

Inštrumentálna diagnostika reumatickej horúčky

Pri štúdii EKG dokáže detekovať vedenia a poruchy rytmu: prechodný atrioventrikulárny blok (predĺženie PQ) z 1., 2. Menšej miere, arytmia, zmeny zubov T v dôsledku zníženia jeho amplitúdy až do výskytu negatívnych zubov. Tieto zmeny EKG sa vyznačujú nestabilitou a rýchlo vymiznú počas liečby.

Phonokardiografická štúdia pomáha spresniť auskultáciu srdca a môže byť použitá na objektivizáciu zmien tónov a hluku počas dynamického pozorovania.

Rentgenogram hrudníka sa vykonáva na určenie kardiomegálie a príznakov stagnácie v malom kruhu krvného obehu.

Kritériá EchoCG endokarditídy mitrálnej chlopne sú:

• clavate okrajové zahustenie mitrálnej chlopne;
• hypokinéza zadnej mitrálnej chlopne;
• mitrálna regurgitácia;
• prechodné klenuté diastolické ohýbanie prednej mitrálnej chlopne.

Reumatická endokarditída aortálnej chlopne je charakterizovaná:

• hrubé zhrubnutie ventilových chlopní;
• prechodný prepad ventilov;
• aortálna regurgitácia.

Treba mať na pamäti, že izolované poškodenie aortálnej chlopne bez hluku mitrálnej regurgitácie nie je charakteristické pre akútnu reumatickú karditídu, ale nevylučuje jej prítomnosť.

Príklad formulácie diagnózy

• Akútna reumatická horúčka: karditída stredného stupňa (mitrálna valvulitída), stupeň MP I, migračná polyartritída. NK 0, 0 FC.
• Akútna reumatická horúčka: mierna karditída, chorea. NK 0, 0 FC.
• Re reumatickej horúčky: karditídy, ťažkú RBS: kombinovaná mitrálnej srdcové choroby: mitrálnej nedostatočnosti mierneho stenózou ľavej atrioventrikulárny otvorení mierne. NK IIA, II FC.

Liečba reumatickej horúčky

Hlavným cieľom pri liečbe reumatickej horúčky - odstránenie beta-hemolytické streptokoky z nosohltana, ako aj potlačenie aktivity reumatického procesu a prevenciu závažnej formy deaktivácia komplikácie RL (RBS s ochorením srdca).

Všetci pacienti s podozrením na akútnu reumatickú horúčku by mali byť hospitalizovaní, aby sa objasnila diagnóza a liečba.

Liečba reumatickej horúčky

Od vzniku reumatickej horúčky je predpísaná liečba penicilínmi, čo zabezpečuje odstránenie BGSA z nosohltanu. Z penicilínov sa najčastejšie používa benzatín benzylpenicilín alebo fenoxymetylpenicilín. Odporúčané denné dávky benzatín benzylpenicilínu: pre deti - 400 000 až 600 000. ED, dospelí - 1,2 - 2,4 milióna ED intramuskulárne raz. Fenoxymetylpenicilín sa odporúča pre dospelých 500 mg orálne 3 krát denne počas 10 dní.

Algoritmus na liečbu streptokokovej faryngitídy:

• Fenoxymetylpenicilín (Ospen 750) 1,5 g / deň, 10 dní: 500 mg (tablety) 3 krát denne alebo 750 000 IU / 5 ml (sirup) 2 krát denne.
• Amoxicilín 1,5 g / deň, 10 dní: - 500 tisíc (tablety) 2-3 krát denne a vnútri bez ohľadu na príjem potravy.
• Benzatín benzylpenicilín 1,2-2,4 miliónov jednotiek je intramuskulárne. Odporúča sa určiť, kedy:
  • pochybný súlad pacientov s perorálnym príjmom antibiotík;
  • prítomnosť reumatickej horúčky pri anamnézii u pacienta alebo blízkej osoby;
  • nepriaznivých sociálnych a životných podmienok;
  • ohniská A-streptokokovej infekcie v predškolských zariadeniach, školách, internátoch, školách, vojenských jednotkách atď.
• Cephalexin - 10 dní: - 500 mg dvakrát denne vo vnútri.
• Keď intolerancia ß-laktámových antibiotík - makrolidov - 10 dní (vrátane azitromycínu - 5 dní).
• Keď sa intralerantná beta-laktámová antibiotika a makrolidy - klindamycín 300 mg dvakrát denne vnútri, umyje veľkým množstvom vody, 10 dní.

Penicilíny by sa mali vždy považovať za lieky voľby pri liečbe ARF, s výnimkou prípadov ich individuálnej neznášanlivosti, keď sú predpísané makrolidy alebo linkosamidy. Z makrolidov sa erytromycín najčastejšie používa 250 mg orálne 4 krát denne.

U pacientov s neznášanlivosťou ß-laktámov a makrolidov sú predpísané linkozanidy, najmä lipomycín 0,5 g denne 3 krát denne (10 dní).

Pri štúdiu dlhodobej prognózy reumatickej horúčky a analýze frekvencie srdcových ochorení do jedného roka po napadnutí nie je podľa Cochraneho preskúmania žiadny spoľahlivý účinok protizápalovej liečby. Záver vyvodený z neúčinnosti tohto účinku však nie je dostatočne odôvodnený, pretože v metaanalýze ôsmich štúdií citovaných autormi väčšina z nich patrila k 50-60. XX z. Na týchto prác chýbali najdôležitejšie zásady správnej klinickej praxe, napríklad princíp randomizácie. Z tohto hľadiska autori metaanalýzy považujú za nevyhnutné vykonať multicentrické randomizované placebom kontrolované štúdie o účinnosti protizápalových účinkov pri reumatickej karditíde.

[46], [47], [48], [49], [50], [51], [52]

Prevencia reumatickej horúčky

Cieľom prevencie je zabrániť opätovnému výskytu reumatickej horúčky. Relapsy sú najčastejšie počas 5 rokov po prvom útoku. Napriek tomu, že počet recidív klesá s vekom pacienta, môže sa kedykoľvek vyvinúť.

Primárna prevencia reumatickej horúčky zahŕňa niekoľko strategických aspektov:

• diagnostika streptokokovej infekcie;
• liečba streptokokovej infekcie;
• streptokoková imunizácia;
• socio-ekonomické opatrenia;
• vývoj metód predpovedania ochorenia.

Sekundárna prevencia je súbor opatrení zameraných na prevenciu akútnej respiračnej streptokokovej infekcie u pacientov, ktorí podstúpili reumatický záchvat.

Prevencia opakovania reumatickej horúčky by sa mala okamžite predpísať v nemocnici po ukončení 10-dennej liečby penicilínmi (makrolidy, linkosamidy). Klasický parenterálny režim je benzenzotín benzylpenicillium 1,2 až 2,4 miliónov jednotiek intramuskulárne raz za 3 až 4 týždne. Ak ste alergický na penicilíny, môžete použiť erytromycín 250 mg dvakrát denne.

Sekundárna prevencia reumatickej horúčky

Liečivo		Dávkovanie
Benzazín benzylpenicillium		1,2 až 2,4 milióna jednotiek každé 3-4 týždne intramuskulárne
Pri alergii na penicilíny - erytromycín		250 mg dvakrát denne

Pacienti, ktorí podstúpili chirurgickú operáciu srdca na reumatická srdcová choroba, sú vystavení sekundárnej profylaxii počas života.

Trvanie sekundárnej prevencie reumatickej horúčky

Kategória pacientov	Trvanie
RL s karditídou a chlopňovou léziou	Najmenej 10 rokov po poslednej epizóde a najmenej do 40 rokov. Niekedy celoživotná prevencia
RL s karditídou, ale bez chlopňovej lézie	10 rokov alebo 21 rokov
RL bez karditídy	5 rokov alebo 21 rokov

Prevencia infekčnej endokarditídy je preukázaná všetkým pacientom, ktorí utrpeli reumatickú horúčku pri vzniku srdcových ochorení a v nasledujúcich situáciách:

• zubné postupy spôsobujúce krvácanie;
• operácie na orgánoch ENT (tonzilektómia, adenoidektómia);
• postupy na dýchacích cestách (bronchoskopia, slizničná biopsia);
• chirurgické zákroky v brušnej dutine, urogenitálny trakt, gynekologická oblasť.

Predpoveď reumatickej horúčky

Recidíva reumatickej horúčky sú bežnejšie v detstve, dospievaní a ranej dospelosti a vyskytujú prevažne u pacientov podstupujúcich stredne ťažkú a ťažkú kardio, a to najmä v prípade vzniku reumatické choroby srdca.

[53], [54], [55], [56], [57]

Reumatická horúčka - história

Reumatická horúčka je jednou z najstarších ľudských chorôb: odkazy na to sa nachádzajú v ranej literatúre Číny, Indie, Egypta. V "knihe choroba" Hippokrates (.. 460-377 pred naším letopočtom), prvýkrát opis typického reumatoidnej artritídy: prerušovaný zápal niekoľkých kĺbov s opuchom a začervenaním, silnou bolesťou, sa pacienti nie sú život ohrozujúce a vyskytuje sa hlavne u mladých ľudí. Prvé použitie pojmu "reumatizmus" na označenie artritídy sa pripisuje galíciášovi, rímskemu lekárovi z 2. Storočia. Termín "reumatizmus" pochádza z gréckeho slova "reumatismus" a znamená "šírenie" (na tele). Ako aktívny predstaviteľ humorálnej koncepcie vzniku rôznych chorôb, vrátane artritídy, Galen považoval tieto ochorenia za akýsi katar. Great orgán Galen a pomalý pokrok v znalostiach v tejto oblasti prispel k galenovskoe pochopenie povahy klinického obrazu choroby trvala až do XVII storočia ,, kedy došlo pracovať Bailly (Bayu), hovoril Ballonius. Štúdia "Liber cle Rheumatismo etpleuritiddorsal" bola uverejnená posmrtne jeho synovcom až v roku 1642. Obsahovala opis choroby. "Reumatizmus je v celom tele a sprevádza ho bolesť, napätie, horúčka, potenie ... S bolesťou artritídy sa opakujú v pravidelných intervaloch a počas určitých období."

Vynikajúci terapeut XVII storočia. Sydenham o niečo neskôr Baiilou jasne opísané reumatoidnej artritídy: "Najčastejšie sa choroba vyskytuje na jeseň a postihuje ľudí mladých a stredného veku - v najlepších rokoch ... Pacienti vykazujú silné bolesti v kĺboch; Táto bolesť sa pohybuje z jedného miesta na druhé, striedavo vo všetkých kĺboch a nakoniec ovplyvňuje jeden spoj s začervenanie a opuch », Sydenham je pripočítaný s prvým popisom a uznanie chorea reumatické choroby.

Prvé správy o poškodení srdca v prípade reumatických kĺbových ochorení sa objavili koncom 18. Storočia, ale tieto skutočnosti boli považované za bežnú kombináciu dvoch rôznych chorôb a nie za jednu chorobu.

Anglický lekár Pitcairn (1788) bol jedným z prvých, ktorý uznal spojenie reumatickej horúčky so srdcovým ochorením. Pitcairn prvýkrát zaznamenal časté srdcové lézie s reumatizmom. Priznal spoločnú príčinu ochorenia srdca a kĺbov a zaviedol termín "reumatizmus srdca".

NO. Sokolskii a J. Bouillaud (Bouillaud) súčasne, ale nezávisle na sebe stanovené priamu väzbu organického reumatickej horúčky a reumatické ochorenia srdca. Väčšina vedcov tej doby pripojený veľký dôraz na rozvoj reumatické endokarditída a perikarditída, profesor na moskovskej univerzite, GI Sokolský v "On reumatizmus svalového tkaniva srdca" (1836), ktoré možno identifikovať klinické a anatomické formy reumatické choroby srdca - myokarditída, endokarditída a perikarditída, pričom zvláštne miesto reumatická myokarditída, ßouillaud v "Klinické pokyny k chorobám srdca" (Paris, 1835) a " klinické pokyny pre reumu a zápal srdca zákonom náhody s týmto ochorením "(Paríž, 1840) zaznamenal vysoký výskyt reumatické choroby srdca v podobe valvulita a perikarditídy a formuloval jeho slávny zákon sov Aden reumatická horúčka a ochorenia srdca.

Diela Bouillaud a GI. Sokolský v histórii vývoja teórie reumatickej horúčky mal hodnotu vedeckého úspechu a stal sa zlomovým bodom pochopenia tejto choroby. Z historického a vedeckého hľadiska je definícia reumatickej horúčky ako Sokolsky-Buyoovej choroby oprávnená.

V roku 1894 našiel Romberg u 2 mŕtvych pacientov významné infiltráty v mieste pripojenia ventilov a v myokarde - početné malé mozoly z spojivového tkaniva, ktoré potvrdili reumatické poškodenie myokardu. Neskôr to bolo dokázané v klasických dielach Aschoff, ktorý v roku 1904 popísal reumatické granulómy v myokarde. Talalaeva (1929) má mimoriadny zásluh na štúdiu štádií vývoja reumatického procesu. "Hodnota, ktorú vyvinuli Aschoff a VT. Talalayevym morfologické kritériá reumatických ochorení srdca, - napísal A.I., Nesterov, - je taká veľká, že reumatické granulómy sú správne nazývané Ashot-talalayevsky,

Mnoho prominentných klinikov 20. Storočia. Tie sa venovali skúmaniu problémov reumatickej horúčky a reumatické choroby srdca (RBS) (Botkina SP, Davydovskij IV, Nesterov AI, AI Strukov a kol.). Pre klinicko-anatomickú charakterizáciu reumatickej karditídy u detí má MA výskum veľký význam. Skvortsova. V roku 1944 r. T. Jones (Jones) predstavil prvú klasifikáciu radaru, ktorá sa vo vylepšenej forme používa dodnes. Avšak, v štúdii o ruskej literatúry sa zistilo, že v priebehu 5 rokov pred vydaním T. Jones vynikajúce sovietskej pediater AA Kissel opísal 5 hlavných kritérií T. Jones, volať je "absolútna príznaky reumatizmu." Tvrdil, že "pri reumatizme absolútnej príznaky reumatických uzlíkov sú kruhové erytém, chorea a zvláštne forma artritídy, rýchlom prechode z jedného kĺbu do druhého. Prítomnosť iba jedného z týchto znakov nakoniec rieši otázku prítomnosti reumatizmu u dieťaťa. Možno by absolútnych dôvodov nutné pripočítať ešte celkom podivné srdcových porúch u reumatických ochorení, pretože sme nevideli v srdcových lézií u detí z iných príčin podobný klinický obraz. Pre srdcové ochorenia reumatického pôvodu, vyznačujúci sa tým, konštantný progresie ochorenia srdca, a často pacienta bez ohľadu na to, čo nie je sťažovať. Táto funkcia sa takmer nikdy nestane, keď bude ovplyvnené srdce iného pôvodu. "

Otvorenia v roku 1958, francúzsky vedec J. Dasss hlavný histokompatibilný systém začal v roku 1967, klinický vývoj tému "Asociácie HLA c rôzne ochorenia" boli predpoklady pre štúdium HLA kvôli reumatickej horúčky. V roku 1976 akademik A.I. Nesterov napísal, že "moderné poňatie reumatizmu zbavený niečo veľmi dôležité, intímne, sľúbil, pravdepodobne v jednotlivých rysov molekulárnej štruktúry lymfocytov a funkcií jednotlivých genofondu." Toto tvrdenie je najväčší ruský vedec, je reumatológ z celého sveta, sa ukázalo ako prorocké od roku 1978, a to ako v zahraničí a naša krajina pochádza Póvoa smer pri štúdiu mechanizmov predispozície k reumatickej horúčky.

Vďaka dielam vynikajúceho vedca a nášho učiteľa, akademik A.I. Nesterov boli navrhnuté tak, aby dopĺňali diagnostické kritériá pre reumatickej horúčky, zvýšenie ich diferenciálnej diagnostický význam. Dôkladné štúdium etiológie, kliniky a diagnózu reumatickej horúčky umožnila AI Nesterov predložila problém aktívnym patologickým procesom, a vytvoriť klasifikáciu stupni aktivity reumatického procesu, podporovaného socialistických krajín sympózium v roku 1964 a slúžila ako základ pre vytvorenie podobných klasifikácií v iných reumatických chorôb. Napísal: "Každá nová klasifikácia nie je úplne kompletný systém vedomostí a skúseností, ale iba uzlový stupeň vedeckého pokroku, ktorý zvýšil vedomosti budú nasledovať novej etapy, otváranie a vysvetľovať nové skutočnosti a nové výskumné a praktické obzory." Vzhľadom k etiologické úlohe streptokokov v rozvoji reumatickej horúčky v Ústavu lekárskych vied ZSSR reumatizmu (SI "Revmatologický ústav") vytvorených akademika AI Nesterov, bola vyvinutá pôvodná technika bicillin aspirín profylaxiu recidívy ochorenia.

So sídlom v rôznych krajinách podstaty reumatickej horúčky a jej klinické a anatomické formy viedla k celej rade príznakov ochorenia v historickom hľadisku, "reumatická horúčka» (reumatická horúčka) Anglo-Saxon autorov, "akútna kĺbovej reumatizmus» (rhumatisme areiculaire Aigua) alebo menej často, Buyo choroba (maladie de Bouillaud) francúzski autori, reumatická artritída alebo akútnej reumatickej horúčky nemeckí autori. Teraz je všeobecne akceptované odkazovať sa na ochorenie ako reumatická horúčka.

K dnešnému dňu je akútna reumatická horúčka jednou z mála reumatických ochorení, ktorej etiológia je preukázaná. Táto choroba je nepochybne spôsobená beta-hemolytickou streptokokovou skupinou A (BHSA). Podľa obrazového vyjadrenia akademika A.I. Nesterov, "bez streptokokov nie je ani reumatická horúčka ani jej relaps."