Familiárna stredomorská horúčka (periodická choroba): príznaky, diagnostika, liečba

Familiárna stredomorská horúčka (FMF, periodické ochorenie) je dedičné ochorenie charakterizované opakujúcimi sa epizódami horúčky a peritonitídy, niekedy s pleuritídou, kožnými léziami, artritídou a veľmi zriedkavo perikarditídou. Môže sa vyvinúť renálna amyloidóza, ktorá môže viesť k zlyhaniu obličiek. Toto ochorenie je najčastejšie u ľudí stredomorského pôvodu. Diagnóza je prevažne klinická, hoci je k dispozícii genetické testovanie. Liečba zahŕňa kolchicín na prevenciu akútnych záchvatov, ako aj renálnu amyloidózu u väčšiny pacientov. Prognóza pri liečbe je dobrá.

Familiárna stredomorská horúčka (FMF) je ochorenie, ktoré sa vyskytuje u ľudí stredomorského pôvodu, predovšetkým u sefardských Židov, severoafrických Arabov, Arménov, Turkov, Grékov a Talianov. Prípady však boli hlásené aj u iných skupín (napr. Aškenázski Židia, Kubánci, Belgičania), čo varuje pred vylúčením diagnózy len na základe pôvodu. Približne 50 % pacientov má rodinnú anamnézu ochorenia, zvyčajne vrátane súrodencov.

FMF, najčastejšie z opísaných ochorení, postihuje prevažne národnosti žijúce v oblasti Stredomoria (sefardskí Židia, Turci, Arméni, Severoafričania a Arabi), hoci možno nájsť opisy prípadov periodického ochorenia u aškenázskych Židov, Grékov, Rusov, Bulharov a Talianov. Frekvencia výskytu v závislosti od národnosti je 1:1000 – 1:100000. Vyskytuje sa častejšie u mužov ako u žien (1,8:1).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Príčiny opakujúce sa choroby

Familiárna stredomorská horúčka je spôsobená mutáciami v géne MEFV, ktorý sa nachádza na krátkom ramene chromozómu 16, a dedí sa autozomálne recesívne. Gén MEFV normálne kóduje proteín (nazývaný pyrín alebo marenostrín), ktorý je exprimovaný cirkulujúcimi neutrofilmi. Jeho predpokladanou funkciou je znižovať zápalovú reakciu, pravdepodobne inhibíciou aktivácie neutrofilov a chemotaxie. Mutácie v géne vedú k syntéze defektných molekúl pyrínu; predpokladá sa, že menej významné, neznáme spúšťače zápalovej reakcie, ktoré sú normálne kontrolované intaktným pyrínom, nie sú potlačené, pretože pyrín je defektný. Medzi klinické následky patria spontánne epizódy prevažne neutrofilného zápalu v peritoneálnej dutine a inde.

Patogenéza familiárnej stredomorskej horúčky

Gén, ktorého defekt spôsobuje toto ochorenie, je lokalizovaný na krátkom ramene chromozómu 16 (Ibr13.3), označený ako MEFV, je exprimovaný prevažne v granulocytoch a kóduje proteín nazývaný pyrín (alebo marenostrín). Gén pozostáva z 10 exónov regulujúcich sekvenciu 781 aminokyselinových zvyškov. Bolo opísaných 26 mutácií, najmä v exóne 10, ako aj v exóne 2. Najčastejšou mutáciou je M694V (substitúcia metionínu za valín) - vyskytuje sa u 80 % vyšetrených pacientov s periodickým ochorením, je spojená s ťažkým priebehom ochorenia a vysokým rizikom amyloidózy. Pyrín patrí do rodiny transkripčných faktorov, je stanovený v cytoplazme myeloidných buniek. Na základe rôznych štúdií sa predpokladá, že pyrín hrá negatívnu regulačnú úlohu vo vývoji zápalového procesu.

Príznaky opakujúce sa choroby

Familiárna stredomorská horúčka zvyčajne začína medzi 5. a 15. rokom života, ale môže začať oveľa neskôr alebo skôr, dokonca aj v detstve. Záchvaty sa opakujú nepravidelne a u toho istého pacienta sa líšia. Zvyčajne trvajú 24 – 72 hodín, ale niektoré trvajú týždeň alebo dlhšie. Frekvencia epizód sa pohybuje od dvoch záchvatov týždenne do jedného záchvatu ročne (najčastejšie jeden záchvat každé 2 – 6 týždňov). Závažnosť a frekvencia záchvatov má tendenciu klesať počas tehotenstva a s rozvojom amyloidózy. Spontánne remisie môžu trvať roky.

Hlavným prejavom je zvýšenie telesnej teploty na 40 °C, zvyčajne sprevádzané príznakmi peritonitídy. Bolesť brucha (zvyčajne začínajúca v jednom kvadrante a šíriaca sa do celého brucha) sa pozoruje u približne 95 % pacientov a jej závažnosť sa môže líšiť od ataky k atake. Na vrchole ataky sa často vyvinie znížená peristaltika, nadúvanie brucha, napätie brušných svalov a príznaky podráždenia pobrušnice, ktoré sú pri fyzikálnom vyšetrení nerozoznateľné od perforácie vnútorného orgánu.

Medzi ďalšie prejavy patrí akútna pleuritída (u 30 %); artritída (u 25 %), zvyčajne postihujúca kolená, lakte a bedrové kĺby; vyrážka podobná erysipelu na dolných končatinách; a opuch a citlivosť mieška spôsobená zápalom membrán semenníkov. Perikarditída je veľmi zriedkavá. Pleurálne, synoviálne a kožné prejavy familiárnej stredomorskej horúčky sa však líšia frekvenciou medzi rôznymi populáciami a sú menej časté v Spojených štátoch ako kdekoľvek inde.

Najzávažnejšou komplikáciou familiárnej stredomorskej horúčky je chronické zlyhanie obličiek spôsobené usadeninami amyloidu v obličkách. Usadeniny amyloidu sa môžu nachádzať aj v gastrointestinálnom trakte, pečeni, slezine, srdci, semenníkoch a štítnej žľaze.

Diagnostika opakujúce sa choroby

Diagnóza stredomorskej horúčky je prevažne klinická, ale v súčasnosti sú k dispozícii metódy génovej diagnostiky, ktoré sú obzvlášť užitočné pri vyšetrení detí s atypickými klinickými prejavmi. Medzi nešpecifické príznaky patrí neutrofilná leukocytóza, zrýchlená sedimentácia erytrocytov (ESR), zvýšené hladiny C-reaktívneho proteínu a fibrinogénu. Denná proteinúria nad 0,5 g/deň naznačuje rozvoj renálnej amyloidózy. Diferenciálna diagnostika sa vykonáva s akútnou intermitentnou porfýriou, dedičným angioedémom s abdominálnymi záchvatmi, recidivujúcou pankreatitídou a inými dedičnými recidivujúcimi horúčkami.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Liečba opakujúce sa choroby

Hoci sú príznaky počas akútnych záchvatov závažné, u väčšiny pacientov rýchlo ustúpia a pacienti zostávajú v poriadku až do ďalšej epizódy. Rozšírené používanie profylaktického kolchicínu viedlo k významnému zníženiu výskytu amyloidózy a následného zlyhania obličiek.

Profylaktická dávka kolchicínu je 0,6 mg perorálne dvakrát denne (niektorí pacienti potrebujú 4 dávky kolchicínu, zatiaľ čo iní pacienti ho môžu užiť jednorazovo). Táto dávka poskytuje úplnú remisiu alebo výrazné zlepšenie u približne 85 % pacientov. U pacientov so zriedkavými atakmi, ktoré sa vyvíjajú s predchádzajúcim prodromálnym obdobím, možno kolchicín predpísať iba pri vzniku počiatočných príznakov a dávka je 0,6 mg perorálne každú hodinu počas 4 hodín, potom každé 2 hodiny počas 4 hodín a potom každých 12 hodín počas 48 hodín. Podávanie kolchicínu na vrchole ataku, aj keď sa podáva intravenózne, je spravidla neúčinné. Na dosiahnutie dobrého profylaktického účinku deti často potrebujú dávky pre dospelých. Kolchicín nezvyšuje riziko neplodnosti a potratu u žien s periodickou stredomorskou horúčkou a nezvyšuje frekvenciu vrodených malformácií plodu, keď ho matka užíva počas tehotenstva.

Neúčinnosť na kolchicín je často spôsobená nedodržiavaním odporúčaného režimu alebo dávky, ale bola zaznamenaná aj korelácia medzi slabou odpoveďou na liečbu kolchicínom a nízkymi koncentráciami kolchicínu v cirkulujúcich monocytoch. Týždenný intravenózny kolchicín môže znížiť frekvenciu a závažnosť záchvatov u pacientov, ktorí nereagujú na konvenčné profylaktické režimy kolchicínu. Medzi alternatívy ku kolchicínu, ktoré neboli skúmané, patrí interferón alfa 3 – 10 miliónov jednotiek subkutánne, prazosín 3 mg perorálne 3-krát denne a talidomid.

Niekedy môžu byť na zmiernenie bolesti potrebné opioidy, ale mali by sa predpisovať s opatrnosťou, aby sa predišlo závislosti.

Diagnostické kritériá pre familiárnu stredomorskú horúčku (periodické ochorenie)

Hlavné diagnostické kritériá	Ďalšie diagnostické kritériá
1 Periodicky sa vyskytujúca difúzna peritonitída a/alebo pleuritída (2-3 dni), sprevádzaná syndrómom silnej bolesti 2 Horúčka sprevádzaná bolesťou 3 Amyloidóza 4 Terapeutický účinok kolchicínu	5. Opakujúce sa záchvaty artritídy 6. Erysipeloidný erytém 7. Začiatok ochorenia v ranom detstve alebo puberte 3. Štátna príslušnosť 9. Zaťažená rodinná anamnéza 10. Neopodstatnené opakované chirurgické zákroky v brušnej alebo zmiešanej forme 11. Remisia počas tehotenstva a obnovenie záchvatov po pôrode

Predpoveď

Komplikáciou tejto patológie je amyloidóza (typ AA) s prevažujúcim poškodením obličiek. Pravdepodobnosť vzniku amyloidózy sa zvyšuje s nasledujúcimi faktormi: prítomnosť sekundárnej amyloidózy u príbuzných, mužské pohlavie, mutácia M694V, homozygotnosť pre SAA1-6.