Trombofília: príčiny, príznaky, diagnostika, liečba

Trombofília je chronický stav tela, pri ktorom počas dlhého obdobia (mesiace, roky, počas celého života) existuje tendencia buď k spontánnej tvorbe trombov, alebo k nekontrolovanému šíreniu trombu za hranice poškodenia. Zvyčajne sa pod pojmom „trombofília“ chápe geneticky podmienený stav, existujú však aj získané stavy so zvýšenou tendenciou k tvorbe trombov. Preto sa domnievame, že je racionálne deliť trombofíliu na vrodenú a získanú.

Hlavnou úlohou hemostázy je udržiavať tekutý stav krvi v cievach a vytvoriť hemostatickú „zátku“, ktorá uzavrie defekt cievy počas traumy alebo patologického procesu a zabráni tak strate krvi. Hemostatická zátka by nemala zasahovať do prísunu krvi do orgánov.

Tvorba trombov je dynamický proces zahŕňajúci tri hlavné faktory: hemostatické zložky krvi, stav cievnej steny a dynamiku prietoku krvi (Virchowova triáda). Za normálnych okolností sú zložky v dynamickej rovnováhe, čo pomáha udržiavať hemostatickú rovnováhu. Porušenie ktorejkoľvek zo zložiek Virchowovej triády môže viesť k zmene hemostatickej rovnováhy smerom k nedostatočnej alebo nadmernej tvorbe trombov. V prípade trombofílie je spravidla narušených niekoľko zložiek hemostatického systému a často nie je možné izolovať vedúcu poruchu.

Nie je možné stotožniť trombofíliu, trombózu a tromboembóliu, pretože trombofília definuje iba potenciálnu možnosť, ktorá sa nemusí nevyhnutne prejaviť vo forme trombózy.

Trombóza je patologický stav spojený so zhoršeným prietokom krvi a ischémiou orgánov v dôsledku uzavretia lúmenu cievy trombom. Tromboembólia je obštrukcia arteriálnej cievy trombom, ktorý sa vytvoril v nadložných častiach obehového systému a vstúpil do cievy s prietokom krvi.

Vývoj trombózy je dôsledkom interakcie faktorov patogenézy tvorby trombov. Trombóza môže byť arteriálna a venózna.

Arteriálne a intrakardiálne tromby pozostávajú prevažne z krvných doštičiek spojených fibrínovými mostíkmi - biele tromby. Arteriálne tromby sú prevažne parietálne. Najdôležitejšími faktormi pri vzniku arteriálneho trombu sú vrodená alebo získaná anomália cievnej steny a patologická aktivácia krvných doštičiek. Najčastejšou anomáliou je ateroskleróza. Okrem toho sú možné vrodené poruchy vývoja ciev, angiomatózne formácie, infekčné poškodenie endotelu a iatrogénne poruchy.

Žilové tromby obsahujú významné množstvo červených krviniek a fibrínu; často úplne upchávajú lúmen cievy. Hlavný mechanizmus tvorby žilových trombov je spojený so zvýšenou zrážanlivosťou krvi a stázou. V detstve má prvoradý význam venózna katetrizácia pre infúzie.

Trombóza u detí je oveľa menej častá ako u dospelých. V prvých šiestich mesiacoch života je frekvencia trombotických epizód 5,1 na 100 000 detí za rok a po 6 mesiacoch sa pohybuje od 0,7 do 1,9 na 100 000 detí za rok. Venózna trombóza je u detí približne 2-krát častejšia ako arteriálna trombóza.

Faktory patogenézy patologickej tvorby trombov môžu byť vrodené a získané. Medzi vrodenými faktormi sa rozlišujú dedičné faktory, ktoré sú spravidla spojené s geneticky podmienenou zmenou aktivity rôznych hemostatických proteínov alebo so zvýšením koncentrácie látok v krvi, ktoré majú protrombotickú aktivitu.

Faktory trombofílie spojené so zmenami v aktivite hemostatických proteínov možno tiež rozdeliť do niekoľkých skupín:

• patologické zníženie antikoagulačnej aktivity;
• patologické zvýšenie aktivity prokoagulancií;
• polymorfizmus prokoagulancií, ktorý ich chráni pred účinkami inhibítorov.

Význam každej skupiny faktorov nie je rovnaký: ak sa preukáže úloha faktorov prvej a druhej kategórie, potom sú faktory druhej kategórie zjavne menej významné.

Do tejto skupiny faktorov možno zaradiť aj rôzne anomálie vo vývoji ciev, ktoré výrazne zvyšujú riziko vzniku patologických trombov, ale ktoré nemožno klasifikovať ako dedičné.

Získané faktory sú rôznorodé. U detí sa zriedkavo stávajú jedinou príčinou patologickej tvorby trombov, ale často slúžia ako „posledná kvapka“ vedúca k trombóze alebo embólii. Medzi získanými faktormi u detí zaujímajú intravenózne katétre popredné miesto.

Dedičné rizikové faktory trombózy u detí:

• nedostatok antitrombínu III;
• nedostatok proteínu C;
• Nedostatok proteínu S;
• polymorfizmus génu faktora V (faktor V Leiden);
• polymorfizmus génu protrombínu (jednonukleotidová substitúcia G20210A);
• polymorfizmus glykoproteínu IIIa receptora krvných doštičiek;
• dysfibrinogenémia;
• hyperlipoproteinémia;
• hyperhomocysteinémia (u detí, zvyčajne dedičná);
• talasémia (trombóza pečeňových žíl po splenektómii);
• kosáčikovitá anémia.

Získané rizikové faktory trombózy u detí:

• venózna katetrizácia, najmä dlhodobá prítomnosť katétra v žile;
• zvýšená viskozita krvi (polycytémia, strata tekutín so znížením objemu cirkulujúcej krvi);
• operácia alebo zranenie;
• infekcia (HIV, ovčie kiahne, hnisavá tromboflebitída);
• autoimunitné ochorenia (lupusový antikoagulant, antifosfolipidový syndróm, diabetes mellitus, Behcetova choroba atď.);
• nefrotický syndróm;
• vrodené chyby srdca a ciev;
• onkologické ochorenia;
• chemoterapia: asparagináza (L-asparagináza), prednizolón;
• ochorenie pečene;
• Účel koncentrátov proteínu C.

Faktory, ktorých úloha pri vzniku trombózy nie je jasná:

• vysoká úroveň aktivity faktorov koagulácie krvi VIII, XI, XII, von Willebrandovho faktora, inhibítora aktivátora plazminogénu;
• nedostatok faktorov XII, heparínového kofaktora II, plazminogénu, aktivátorov plazminogénu, trombomodulínu.

Dôležitým faktorom, ktorý sa berie do úvahy pri riziku vzniku patologického trombov, je vek pacienta. U detí je riziko vzniku trombov najväčšie v novorodeneckom období. Predpokladá sa, že novorodenci majú zvýšené riziko vzniku trombov v dôsledku nízkej fibrinolytickej aktivity prirodzených antikoagulancií (antitrombín III, proteíny S a C (III, IIC) a relatívne vysokej aktivity faktorov VIII a von Willebrandovho faktora). Možno je správnejšie hovoriť o nižšej stabilite hemostatickej rovnováhy, ktorá je spojená s relatívne nízkou koncentráciou mnohých hemostatických proteínov, čo vedie k ľahšiemu vzniku trombotických alebo hemoragických porúch.

Riziko vzniku trombotických komplikácií sa zvyšuje u predčasne narodených detí alebo detí s intrauterinnou retardáciou rastu.

Vývoj trombózy v detstve si vyžaduje súhru viacerých faktorov. Pri izolovanom rizikovom faktore sa trombóza zvyčajne prejaví v dospelosti. U pacientov s ťažkým deficitom ATIII, IIC a ns sa však spontánna alebo minimálne indukovaná trombóza môže vyvinúť už v ranom veku.

Medzi získanými rizikovými faktormi trombózy je centrálna venózna katetrizácia na prvom mieste u detí všetkých vekových kategórií. Tento faktor je prítomný u 90 % detí s trombózou mladších ako jeden rok a u 66 % detí s trombózou starších ako jeden rok. Okrem toho majú deti s rozsiahlou trombózou v dôsledku centrálnej venóznej katetrizácie vážne riziko dlhodobých komplikácií vrátane posttrombotického syndrómu. Vo väčšine prípadov sa trombóza spojená s inštaláciou katétrov vyskytuje v systéme hornej dutej žily a v srdci. Systém dolnej dutej žily môže byť ovplyvnený zavedením katétra do pupočnej žily.

Laboratórna diagnostika trombofílie

Laboratórne vyšetrenia na identifikáciu patogenetických faktorov trombózy by sa mali vykonať ihneď po stanovení diagnózy, pred liečbou. Odporúčaný súbor testov zahŕňa: APTT, protrombínový čas, fibrinogén, faktory koagulácie krvi V, VII, VIII, IX, XI, XII, VWF, štúdiu rezistencie na aktivovaný IIC, aktivitu ATIII, IIC, ns, plazminogén, D-diméry, čas lýzy zrazeniny euglobulínom, testy na detekciu lupusového antikoagulancia - test s jedom Russellovej zmije, neutralizačné testy na fosfolipidoch alebo krvných doštičkách, štúdiu aktivity faktorov v sériových riedeniach plazmy, zmiešané testy na určenie povahy inhibítora. Stanovuje sa aktivita a prítomnosť antigénu aktivátora plazminogénu a inhibítora aktivátora plazminogénu-1. Je potrebné stanoviť hladinu homocysteínu v krvi, ako aj genetický polymorfizmus faktora V Leiden, metyltetrahydrofolátreduktázy, protrombínu (jednonukleotidová substitúcia G20210A).

Liečba trombofílie a trombózy u detí

V súčasnosti nie je problém liečby detí dostatočne preskúmaný. Je možné, že prístupy k liečbe trombózy používané u dospelých sú prijateľné aj pre staršie deti. Existujú však údaje naznačujúce rozdiely v reakciách dospelých a detí (najmä do 6 mesiacov) na antikoagulačnú a trombolytickú liečbu. Pri predpisovaní liečby by sa mali zohľadniť vekom podmienené charakteristiky hemostázového systému.

Hlavnou taktikou liečby trombózy u detí je predpísanie heparínovej terapie v prvej fáze, po ktorej nasleduje prechod na dlhodobé užívanie nepriamych antikoagulancií. Odporúča sa vykonávať udržiavaciu liečbu antikoagulanciami najmenej 3 mesiace po ukončení účinku patogenetických faktorov trombózy. Pri prítomnosti miernych dedičných faktorov trombofílie by sa účinok antikoagulancií mal predĺžiť na 6 mesiacov a ak existuje pretrvávajúce vážne riziko recidívy trombózy, nepriame antikoagulanciá sa môžu používať roky.

Substitučné použitie koncentrátov C3II alebo proteínu C (IIC), AT III sa môže vykonávať na liečbu trombotických epizód spojených so závažným deficitom IIC, ns, AT III, na prevenciu trombózy, keď je potrebná invazívna liečba alebo keď sa pridajú ďalšie rizikové faktory trombózy (napr. infekcie), najmä u malých detí. U novorodencov a detí v prvých mesiacoch života môže byť antikoagulačná a trombolytická liečba neúčinná kvôli nízkej hladine AT III a plazminogénu súvisiacej s vekom. V tomto prípade je indikovaná infúzia C3II.

Rekombinantný aktivátor tkanivového plazminogénu (altepláza) sa úspešne používa pri trombolytickej liečbe arteriálnych a venóznych trombóz. Kombinácia prourokinázy a heparínu sodného (heparínu) je u detí účinná a relatívne bezpečná.

Medzi ďalšie antikoagulanciá patria syntetické analógy hirudínu, ktoré blokujú aktívne miesta trombínu vrátane miesta spojeného s fibrinogénom. Neovplyvňujú APTT a neviažu sa na krvné doštičky a zriedkavo spôsobujú hemoragické komplikácie. Existujú dôkazy o ich účinnom použití u detí.

Ankrod - zabraňuje tvorbe fibrínových zosieťovacích väzieb a uľahčuje jeho štiepenie plazmínom. Dobre sa osvedčil pri heparínom indukovanej trombocytopénii s trombózou. Účinnosť lieku u detí pri liečbe trombofílie ešte nebola skúmaná.