Mnohopočetný myelóm

Mnohopočetný myelóm (myelomatóza; plazmatobunkový myelóm) je plazmatobunkový nádor, ktorý produkuje monoklonálny imunoglobulín, ktorý napáda a ničí okolité kosti.

Najčastejšími prejavmi ochorenia sú bolesť kostí, zlyhanie obličiek, hyperkalcémia, anémia a opakujúce sa infekcie. Diagnóza vyžaduje prítomnosť M-proteínu (často prítomného v moči a chýbajúceho v sére), deštruktívne zmeny v kostiach, stanovenie ľahkých reťazcov v moči a zvýšený počet plazmatických buniek v kostnej dreni. Zvyčajne je potrebná biopsia kostnej drene. Špecifická terapia zahŕňa štandardnú chemoterapiu (zvyčajne s alkylačnými látkami, glukokortikoidmi, antracyklínmi, talidomidom) a vysoké dávky melfalánu s autológnou transplantáciou periférnych krvotvorných kmeňových buniek.

Výskyt mnohopočetného myelómu je 2 až 4 na 100 000 obyvateľov. Pomer mužov a žien je 6:1 a väčšina pacientov je starších ako 40 rokov. Výskyt u černochov je dvakrát vyšší ako u belochov. Etiológia nie je známa, hoci úlohu zohrávajú chromozomálne a genetické faktory, žiarenie a chemické zlúčeniny.

[ 1 ], [ 2 ]

Patofyziológia mnohopočetného myelómu

Plazmatické bunkové nádory (plazmocytómy) produkujú IgG u približne 55 % a IgA u približne 20 % pacientov s mnohopočetným myelómom. Bence-Jonesova proteinúria, čo je prítomnosť voľných monoklonálnych ľahkých reťazcov K alebo X v moči, sa zisťuje u 40 % týchto pacientov. U 15 – 20 % pacientov plazmatické bunky vylučujú iba Bence-Jonesov proteín. Títo pacienti majú vyšší výskyt deštrukcie kostí, hyperkalcémie, zlyhania obličiek a amyloidózy ako ostatní pacienti s myelómom. Myelóm IgD sa vyskytuje u približne 1 % prípadov.

Difúzna osteoporóza alebo lokalizovaná deštrukcia kostného tkaniva sa najčastejšie vyvíja v panvových kostiach, chrbtici, rebrách a lebke. Lézie sú spôsobené nahradením kostného tkaniva šíriacim sa plazmocytómom alebo aktiváciou osteoklastov cytokínmi vylučovanými malígnymi plazmatickými bunkami. Osteolytické lézie sú zvyčajne mnohopočetné, ale niekedy sa vyskytujú aj solitárne intraoseálne nádory. Extraoseálne plazmocytómy sú zriedkavé, ale možno ich nájsť v akomkoľvek tkanive, najmä v horných dýchacích cestách.

Zvyčajne je prítomná hyperkalcémia a anémia. Časté je zlyhanie obličiek (myelóm obličiek), ktoré je spôsobené vyplnením obličkových tubulov proteínovými masami, atrofiou epitelových buniek tubulov a rozvojom intersticiálnej fibrózy.

Zvýšená náchylnosť na bakteriálne infekcie je spôsobená zníženou produkciou normálneho imunoglobulínu a ďalšími faktormi. Sekundárna amyloidóza sa vyskytuje u 10 % pacientov s myelómom, najčastejšie u pacientov s Bence-Jonesovou proteinúriou.

Príznaky mnohopočetného myelómu

Pretrvávajúca bolesť kostí (najmä v chrbtici a hrudníku), zlyhanie obličiek a opakujúce sa bakteriálne infekcie sú najčastejšími prejavmi mnohopočetného myelómu. Patologické zlomeniny sú bežné. Deštrukcia stavcov môže viesť ku kompresii miechy a paraplégii. Prevládajúcim príznakom je často anémia, ktorá môže byť jediným dôvodom na vyšetrenie pacienta; niektorí pacienti majú prejavy syndrómu hyperviskozity (pozri nižšie). Časté sú periférna neuropatia, syndróm karpálneho tunela, abnormálne krvácanie a príznaky hyperkalcémie (napr. polyúria, polydipsia). Lymfadenopatia a hepatosplenomegália sú u pacientov s mnohopočetným myelómom menej časté.

Diagnóza mnohopočetného myelómu

Podozrenie na mnohopočetný myelóm sa vyskytuje u pacientov starších ako 40 rokov s nevysvetliteľnou bolesťou kostí (najmä v noci alebo počas odpočinku), inými typickými príznakmi alebo laboratórnymi abnormalitami, ako sú zvýšené hladiny bielkovín v krvi a moči, hyperkalcémia, zlyhanie obličiek alebo anémia. Vyšetrenie zahŕňa rutinné krvné testy, elektroforézu bielkovín, rádiografické vyšetrenie a vyšetrenie kostnej drene.

Varianty prejavov mnohopočetného myelómu

Formulár	Charakteristický
Extramedulárny plazmocytóm	Plazmocytómy sa nachádzajú mimo kostnej drene.
Solitárny kostný plazmocytóm	Jednoduchá kostná lézia plazmocytómu, ktorá zvyčajne produkuje M proteín
Osteosklerotický myelóm (POEMS syndróm)	Polyneuropatia (chronická zápalová polyneuropatia), organomegália (hepatomegália, splenomegália, lymfadenopatia), endokrinopatia (napr. gynekomastia, testikulárna atrofia), M-proteín, kožné zmeny (napr. hyperpigmentácia, zvýšený rast vlasov)
Nesekrečný myelóm	Absencia M-proteínu v sére a moči, prítomnosť M-proteínu v plazmatických bunkách

Štandardné krvné testy zahŕňajú kompletný krvný obraz, sedimentáciu erytrocytov (ESR) a biochemický zbor krvi. Anémia je prítomná u 80 % pacientov, zvyčajne normocytárno-normochromická s tvorbou viacerých aglutinátov, zvyčajne zahŕňajúcich 3 až 12 červených krviniek.

Počet bielych krviniek a krvných doštičiek je zvyčajne normálny. Hladiny močoviny v krvi (BUN), sérového kreatinínu a kyseliny močovej sú často zvýšené a sedimentácia erytrocytov (ESR) môže prekročiť 100 mm/h. Aniónová medzera je niekedy nízka. Hyperkalcémia je prítomná pri diagnóze u 10 % pacientov.

Vykonáva sa elektroforéza sérových proteínov a ak sa nezíska definitívny výsledok, vykoná sa 24-hodinová elektroforéza proteínov koncentrátu moču. Elektroforéza sérových proteínov deteguje M-proteín u 80 – 90 % pacientov. Zvyšných 10 – 20 % pacientov zvyčajne deteguje voľné monoklonálne ľahké reťazce (Bence-Jonesov proteín) alebo IgD. U týchto pacientov elektroforéza proteínov v moči takmer vždy deteguje M-proteín. Imunofixačná elektroforéza identifikuje imunoglobulínovú triedu M-proteínu a často deteguje proteín ľahkého reťazca, ak bola imunoelektroforéza sérových proteínov falošne negatívna. Imunofixačná elektroforéza sa odporúča, ak bola elektroforéza sérových proteínov negatívna a existuje silné podozrenie na myelóm.

Rádiografické vyšetrenie zahŕňa všeobecné snímky kostí. V 80 % prípadov sa vyskytuje difúzna osteoporóza alebo lytické zmeny zaoblených kostí. Rádionuklidové vyšetrenie kostí zvyčajne nie je informatívne. MRI môže poskytnúť podrobnejší obraz a odporúča sa, ak je prítomná bolesť a neurologické príznaky a nie sú k dispozícii údaje z konvenčnej rádiografie.

Vykonáva sa aj aspirácia a biopsia kostnej drene, ktoré odhalia difúzne rozloženie alebo akumuláciu plazmatických buniek, čo naznačuje prítomnosť nádoru kostnej drene. Poškodenie kostnej drene je zvyčajne nerovnomerné a častejšie sa zisťuje zvýšený počet plazmatických buniek s rôznym stupňom zrelosti. Niekedy je počet plazmatických buniek normálny. Morfológia plazmatických buniek nezávisí od triedy syntetizovaného imunoglobulínu.

U pacienta so sérovým M-proteínom existuje dôvod na podozrenie na myelóm, ak je hladina proteinúrie Bence-Jonesovej stupnice vyššia ako 300 mg/24 h, osteolytické lézie (bez dôkazov metastatického karcinómu alebo granulomatózneho ochorenia) a prítomnosť zvýšeného počtu plazmatických buniek v kostnej dreni.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Liečba mnohopočetného myelómu

Pacienti vyžadujú rozsiahlu podpornú starostlivosť. Ambulantná podporná starostlivosť pomáha udržiavať hustotu kostí. Analgetiká a paliatívne dávky rádioterapie (18 – 24 Gy) môžu zmierniť bolesť kostí. Rádioterapia však môže interferovať s chemoterapiou. Všetci pacienti by mali dostávať aj bisfosfonáty, ktoré znižujú riziko kostných komplikácií, zmierňujú bolesť kostí a majú protinádorovú aktivitu.

Dostatočná hydratácia je prevenciou poškodenia obličiek. Aj pacienti s dlhodobou, masívnou Bence-Jonesovou proteinúriou (10 – 30 g/deň) si môžu zachovať funkciu obličiek, ak si udržia výdaj moču vyšší ako 2 000 ml/deň. U pacientov s Bence-Jonesovou proteinúriou môže dehydratácia sprevádzajúca podávanie vysokoosmolárnej intravenóznej kontrastnej látky spôsobiť akútne zlyhanie obličiek.

Hyperkalcémia sa lieči dostatočnou hydratáciou a bisfosfonátmi, niekedy prednizolónom 60 – 80 mg perorálne denne. Hoci väčšina pacientov nepotrebuje alopurinol, v prípade zlyhania obličiek alebo príznakov hyperurikémie je indikovaných 300 mg denne.

Je indikované profylaktické očkovanie proti pneumokokovej infekcii a chrípke. Antibiotiká sa predpisujú pri zdokumentovaných bakteriálnych infekciách a bežné profylaktické antibiotiká sa neodporúčajú. Profylaktický intravenózny imunoglobulín môže znížiť riziko infekčných komplikácií a zvyčajne sa predpisuje pacientom s častými recidivujúcimi infekciami.

Rekombinantný erytropoetín (40 000 U subkutánne 3-krát týždenne) sa používa u pacientov s anémiou, ktorú nie je možné korigovať chemoterapiou. Ak anémia vedie ku kardiovaskulárnym poruchám, používajú sa transfúzie červených krviniek. Ak sa vyvinie syndróm hyperviskozity, vykonáva sa plazmaferéza. Chemoterapia je indikovaná na zníženie M-proteínu v sére alebo moči. Postcytostatická neutropénia môže prispieť k rozvoju infekčných komplikácií.

Štandardná chemoterapia zvyčajne pozostáva z cyklov perorálneho melfalánu [0,15 mg/(kg x deň) perorálne] a prednizolónu (20 mg 3-krát denne) každých 6 týždňov, pričom odpoveď sa hodnotí po 3 – 6 mesiacoch. Polychemoterapia sa môže vykonávať s použitím rôznych režimov s intravenóznym podávaním liekov. Tieto režimy nezlepšujú dlhodobé prežitie v porovnaní s kombináciou melfalánu a prednizolónu, ale môžu poskytnúť rýchlejšiu odpoveď u pacientov s renálnou dysfunkciou. Autológna transplantácia hematopoetických kmeňových buniek je indikovaná u pacientov mladších ako 70 rokov s adekvátnou funkciou srdca, pečene, pľúc a obličiek so stabilným ochorením alebo dobrou odpoveďou po niekoľkých cykloch štandardnej chemoterapie. Títo pacienti dostávajú počiatočnú chemoterapiu vinkristínom, doxorubicínom a dexametazónom alebo dexametazónom s talidomidom. Ak je potrebné podanie myeloidného rastového faktora, lieky, ktoré potláčajú funkciu kostnej drene, alkylačné činidlá a nitrozomočoviny sa nepredpisujú. Alogénna transplantácia s nemyeloablatívnymi kondicionačnými režimami (napr. nízke dávky cyklofosfamidu a fludarabínu alebo rádioterapia) môže u niektorých pacientov zlepšiť prežitie bez ochorenia na 5 – 10 rokov vďaka zníženej toxicite a prítomnosti imunitného alogénneho antimyelómového účinku. Táto metóda je indikovaná u pacientov mladších ako 55 rokov s dobrou fyziologickou rezervou. Pri relapsu alebo refraktérnom myelóme sa používajú nové lieky (talidomid, imunomodulačné lieky, inhibítory proteazómu); účinnosť týchto liekov ako terapie prvej voľby sa skúma.

Udržiavacia liečba sa vykonáva nechemoterapeutickými liekmi vrátane interferónu, ktoré poskytujú dlhodobé účinky, ale majú aj niektoré vedľajšie účinky. Použitie glukokortikoidov ako udržiavacej liečby sa skúma.

Prognóza mnohopočetného myelómu

Mnohopočetný myelóm je progresívne ochorenie s mediánom prežitia približne 3 – 4 roky pri štandardnej chemoterapii a približne 4 – 5 rokov pri vysokodávkovej chemoterapii a transplantácii kmeňových buniek. Liečba zlepšuje kvalitu života a predpokladanú dĺžku života u 60 % pacientov. Medzi nepriaznivé prognostické znaky pri diagnóze patria vysoké hladiny M-proteínu v sére alebo moči, zvýšené hladiny beta2-mikroglobulínu v sére ₍ > 6 μg/ml), difúzne kostné lézie, hyperkalcémia, anémia a zlyhanie obličiek.