Virilizujúce nádory vaječníkov

Virilizujúce nádory (latinsky virilis - mužský) sú hormonálne aktívne neoplazmy, ktoré vylučujú mužské pohlavné hormóny - androgény (T, A, DHEA). Virilizujúce nádory vaječníkov sú zriedkavou formou patológie. N. S. Torgušina identifikovala androblastómy u 0,09 % z 2 309 nádorov vaječníkov za 25 rokov.

Epidemiológia

Virilizujúce nádory vaječníkov sa môžu vyskytnúť v akejkoľvek vekovej skupine, ale najvyšší počet prípadov sa vyskytuje u pacientok vo veku 20 rokov.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Príčiny virilizujúce nádory vaječníkov

Príčina a patogenéza hormonálne aktívnych alebo virilizujúcich ovariálnych nádorov (HON), ako aj nádorov vo všeobecnosti, nie sú známe. Všeobecne sa uznáva, že všetky sa tvoria zo zvyškov mužskej časti pohlavnej žľazy vo vaječníku. Podľa moderných koncepcií je patogenéza virilizujúcich ovariálnych nádorov spojená aj so stavom hypotalamo-hypofyzárneho systému. Podľa údajov A. D. Dobračevovej môže byť hladina gonadotropných hormónov u pacientok s takýmito nádormi rôzna: nízka, vysoká a normálna a ich sekrécia nemá žiadne charakteristické znaky. Zároveň sa u pacientok zistili poruchy regulácie gonadotropných hormónov na úrovni interakcie LH s receptorom a HG nie sú potrebné na udržanie sekrécie androgénov nádorom.

Úloha genetických porúch nebola stanovená.

Patologická anatómia. Virilizujúce nádory vaječníkov sú neoplazmy strómy pohlavných šnúr, ktoré kombinujú hormóny produkujúce a hormonálne závislé nádory komplexného pôvodu. Podľa klasifikácie WHO (1977) patria do skupiny lipidových buniek alebo lipoidných buniek. U žien môžu spôsobiť rozvoj virilizačného syndrómu granulosabunkový nádor, tekóm a androblastóm rôzneho stupňa diferenciácie.

Granulosobunkové nádory sú častejšie u žien nad 40 rokov; zvyčajne sú jednostranné a často malígne. Makroskopicky ide o zapuzdrený uzol s priemerom do 10 cm na reze solídneho, solídno-cystického alebo cystického typu. Tieto znaky určujú ich konzistenciu. Cystické dutiny sú jedno- alebo viackomorové, vyplnené priehľadným a/alebo hemoragickým obsahom, seróznym alebo hlienovým. Mikroskopicky má nádor rozmanitú štruktúru: diskomplexovanú, folikulovitú, trabekulárnu, alveolárnu, adenomatóznu, sarkomatoidnú atď. Nádorové bunky sú malé. Jadrá sú relatívne veľké, husté, zriedkavo vezikulárne s ryhami, ktoré im dodávajú vzhľad kávových zŕn. V malígnych variantoch sa nachádzajú obrovské škaredé jadrá, mitotické figúry, niekedy atypické. Nádorové bunky môžu tvoriť malé ružicovité štruktúry s bezštruktúrnymi bazofilnými masami v strede, tzv. Koll-Exnerove telieska.

Ich cytoplazma často obsahuje lipidové inklúzie. Virilizujúce varianty granulózobunkových nádorov obsahujú tekálnu zložku exprimovanú v rôznej miere, tvorenú buď typickými tekálnymi bunkami tvoriacimi pevné štruktúry, alebo zhlukmi malých buniek podobných fibroblastom. Tekálne bunky oboch typov vykazujú vysokú aktivitu enzýmov steroidogenézy: 3beta-hydroxysteroiddehydrogenázy, glukózo-6-fosfátdehydrogenázy, NAD- a NADP-tetrazolium reduktázy, ako aj významné množstvo lipidov: cholesterolu, jeho esterov a fosfolipidov. Vyznačujú sa ultraštrukturálnymi znakmi, ktoré sú vlastné bunkám produkujúcim steroidy. V bunkách granulózobunkovej zložky sa tiež detegujú enzýmy steroidogenézy, s výnimkou 3beta-oxysteroiddehydrogenázy, ale ich aktivita je neporovnateľne nižšia ako v bunkách tekálnej zložky.

Hlavným zdrojom androgénov v virilizujúcich granulosabunkových nádoroch je teda zrejme ich tekálna zložka.

Tekóm je najčastejším virilizujúcim nádorom vaječníkov. Malígne varianty sú zriedkavé, v priemere 4-5% prípadov. Tekómy sú zvyčajne jednostranné, bez viditeľnej kapsuly. Priemer nádorov sa pohybuje od 1 do 5 cm, zriedkavo až do 20-25 cm. Sú husto elastické, ich povrch je hladký alebo jemne hľuznatý a na reze sú okrovo žlté, často škvrnité. Dystrofické procesy, najmä pri veľkých nádoroch, vedú k vzniku hladkostenných dutín so seróznym alebo rôsolovitým obsahom, niekedy s prímesou krvi. Vo vaječníku, kde je tekóm lokalizovaný, je kôra zachovaná, ale v stave výraznej atrofie, najmä jej intersticiálne tkanivo. Protiľahlý vaječník je hypoplastický, niekedy s fokálnou hyperpláziou "strómy" a/alebo tekómom.

Virilizujúce tekómy sú typom luteinizovaných tekómov; sú tvorené epiteloidnými bunkami podobnými bunkám theca interna folliculi. Nádorové bunky tvoria polia, povrazce a hniezda; cytoplazma je bohatá, oxyfilná, jemnozrnná a obsahuje luteín a rôzne lipidy. Jadrá sú relatívne veľké, s jasne rozlíšiteľnými jadierkami. Nádorové bunky vykazujú vysokú aktivitu enzýmov, ktoré zabezpečujú procesy biosyntézy pohlavných steroidov, čo odráža ich vysokú funkčnú aktivitu. Existuje určitý vzťah medzi aktivitou enzýmov steroidogenézy a obsahom lipidov v bunke: čím viac lipidov, najmä esterifikovaného cholesterolu, tým nižšia je aktivita enzýmov a naopak. Malá časť tekómov má javy jadrového atypizmu; zvýšená mitotická aktivita sa u nich pozoruje zriedkavo. Malígne tekómy sa vyznačujú jadrovým a bunkovým polymorfizmom a atypizmom, prítomnosťou atypických mitotických figúr a deštruktívnym rastom. Recidívy a metastázy sa vyskytujú zriedkavo.

Androblastómy (arenoblastóm, tubulárny adenóm, nádor zo sustentocytov a glandulocytov, maskulinómy atď.) sú zriedkavo pozorované nádory vaječníkov, ktoré spôsobujú rozvoj virilizačného syndrómu. Vyskytujú sa v akomkoľvek veku, ale najčastejšie medzi 20. a 30. rokom života. Zvyčajne ide o jednostranné benígne nádory s priemerom 1 až 10 cm alebo viac. Mikroskopicky sa rozlišujú vysoko diferencované, stredne diferencované a slabo diferencované varianty.

Medzi prvými existujú 4 formy, z ktorých dve pozostávajú zo Sertoliho buniek: tubulárny adenóm (Pickov adenóm) a androblastóm s akumuláciou lipidov, nádor zo Sertoliho a Leydigových buniek a Leydigóm. Všetky tieto formy môžu spôsobiť virilizačný syndróm, ale najčastejšie sa vyvíja u posledných 3 typov. Tubulárny adenóm je tvorený tesne rozmiestnenými monomorfnými tubulárnymi alebo pseudotubulárnymi štruktúrami buniek Sertoliho typu. Pseudotubulárne štruktúry alebo tzv. pevné tubuly sú predĺžené a pripomínajú semenné tubuly prepubertálnych semenníkov. V niektorých prípadoch sa vyskytujú aj oblasti trabekulárnej, difúznej alebo kribriformnej štruktúry, často s typickými Kohlexnerovými telieskami.

Prevažná časť nádorových buniek je bohatá na cytoplazmatické lipidy. Ide o tubulárny androblastóm s akumuláciou lipidov alebo takzvaný lipidový folikulóm. Elektrónová mikroskopia však dokázala, že vo všetkých týchto prípadoch sú tvorené Sertoliho bunkami. Virilový syndróm sa najčastejšie vyskytuje u žien s nádormi zmiešanej štruktúry - zo Sertoliho a Leydigových buniek. Pomer tubulárnych štruktúr a Leydigových buniek sa líši od nádoru k nádoru, rovnako ako stupeň diferenciácie glandulárnej zložky. Nádory iba z Leydigových buniek zrejme vznikajú z prekurzorov hilusu alebo ovariálnych stromálnych buniek. V prvom prípade sú lokalizované vo forme uzla v mezováriu a v druhom - v dreni vaječníka.

Väčšina nádorov je benígnych, hoci v literatúre sú opísané prípady metastázovania takýchto nádorov, ktoré spôsobili smrť pacientov. Hlavným zdrojom testosterónu v nádoroch sú Leydigove bunky a v menšej miere Sertoliho bunky.

Androblastómy stredného typu sa od vysoko diferencovaných líšia silným vývojom mezenchymálnej strómy. Nízko diferencované androblastómy sa vyznačujú prevahou stromálnej zložky, pripomínajúcej sarkóm, nad epitelovou zložkou, ktorú predstavujú pseudotubulárne štruktúry z atypických Sertoliho buniek. V kontralaterálnom vaječníku sa pozoruje výrazná stromálna hyperplázia.

Lipidové bunkové nádory vaječníkov sú súhrnný pojem, ktorý zahŕňa neoplazmy s nejasnou alebo pochybnou histogenézou. Patria sem nádory z dystopií kôry nadobličiek, Leydigových buniek (z ich ovariálnych analógov - hilusových buniek), ako aj luteómy, stromálne luteómy alebo, ak je žena tehotná, luteómy tehotenstva. Všetky tieto nádory sú zlúčené do jednej skupiny na základe toho, že pozostávajú z buniek s morfológiou typickou pre bunky produkujúce steroidy a obsahujú veľké množstvo lipochrómového pigmentu, ako aj lipidy súvisiace s procesmi steroidogenézy (cholesterol a jeho estery).

Tieto nádory však nemajú topografické a mikroskopické znaky potrebné na ich identifikáciu. Lipidové bunkové nádory sú väčšinou benígne. Malígne varianty sa nachádzajú medzi nádormi z dystopie kôry nadobličiek. Lipidové bunkové neoplazmy je potrebné odlišovať od androblastómov kôry nadobličiek, vaječníkov, iných virilizujúcich nádorov a stromálnej tekomatózy vaječníkov, sprevádzanej virilizačným syndrómom. Patohistologické vyšetrenie odstráneného nádoru s prihliadnutím na jeho lokalizáciu je rozhodujúce pre stanovenie diagnózy.

Nádory z dystopie nadobličkového tkaniva sú zriedkavé. Vyskytujú sa v akomkoľvek veku. Väčšinou sú jednostranné, môžu dosiahnuť veľké rozmery, majú tvar jasne definovaného uzla okrovožltej farby. Nádorové bunky tvoria hojne vaskularizované šnúry a stĺpce, ich cytoplazma je bohatá na lipidy (voľný a viazaný cholesterol). Na histologických preparátoch vyzerá penovito alebo „prázdne“. Silným dôkazom pôvodu nádoru z ektopického nadobličkového tkaniva je jeho sekrécia kortizolu. Tieto nádory sú často malígne.

Nádory z hilusových (Leydigových) buniek, ktoré patria do tejto skupiny, sa vyznačujú malou veľkosťou, žltou farbou na reze, množstvom cytoplazmatických lipidov a niekedy aj Reinkeho kryštálov.

Stromálne luteómy sú zriedkavým nádorom vaječníkov. Sú častejšie u žien po menopauze. Nachádzajú sa v hrúbke kôry; pozostávajú z luteinizovaných buniek intersticiálneho tkaniva kôry. Tieto nádory sú zvyčajne mnohopočetné, často bilaterálne a často sú sprevádzané stromálnou tekomatózou vaječníkov.

Ak luteinizovaný virilizujúci nádor vaječníkov nemožno klasifikovať ako jeden z vyššie uvedených typov, mal by byť zaradený do kategórie nešpecifických lipidových bunkových nádorov. Vaječník s virilizujúcim nádorom vykazuje atrofické zmeny so stratou časti folikulárneho aparátu a kompresnými javmi. Druhý vaječník je buď hypotrofický, alebo mikroskopicky nezmenený. Mikroskopicky možno pozorovať patológiu charakteristickú pre stromálnu tekomatózu.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Príznaky virilizujúce nádory vaječníkov

Príznaky virilizujúcich nádorov vaječníkov sú určené hladinou a biologickou aktivitou androgénov vylučovaných nádorom a nezávisia od morfologickej štruktúry nádoru. Je známe, že s rovnakou histológiou môžu byť nádory produkujúce androgény aj estrogény a spôsobovať zodpovedajúci klinický obraz.

Jedným z prvých príznakov virilizujúcich nádorov vaječníkov je náhle zastavenie menštruácie - amenorea, menej často jej predchádza krátke obdobie nepravidelnej, slabej menštruácie - oligoopsomenororea. V prípade zmiešanej produkcie androgénov nádorom je možná aj metrorágia (acyklické maternicové krvácanie), často vo forme špinenia a krvavého výtoku.

Súčasne s menštruačnou dysfunkciou sa objavuje progresívny hirsutizmus, potom tzv. androgénna alopécia, t. j. mužská plešatosť. Hlas pomerne rýchlo hrubne. Dochádza k defeminizácii - vymiznutiu sekundárnych ženských pohlavných znakov. Mliečne žľazy sa zmenšujú a stávajú sa „ochabnutými“, tukové usadeniny na bokoch miznú, typ postavy sa približuje mužskému. Pri gynekologickom vyšetrení púta pozornosť hypertrofia a virilizácia klitorisu. Sliznice sa atrofizujú s kyanotickým nádychom. Veľkosť maternice sa zmenšuje, niekedy je možné nahmatať zväčšený vaječník.

Kolpocytologické vyšetrenie odhaľuje pokles CI na 0 a prevahu parabazálnych a bazálnych epitelových buniek. Príznak „zrenice“ je negatívny.

Všetky uvedené príznaky sú ostro vyjadrené, objavujú sa náhle (pacienti vedia presne uviesť, od ktorého mesiaca ochoreli) a rýchlo postupujú. V prípade zmiešanej sekrécie androgénov a estrogénov nemusia byť uvedené príznaky také výrazné.

Pri virilizujúcich nádoroch vaječníkov môže byť vylučovanie estrogénov znížené, normálne alebo zvýšené. Hladina vylučovania 17-KS močom je veľmi individuálna, podľa našich údajov sa pohybuje od 22,53 do 206,63 μmol/s, v priemere - (53,73±3,81) μmol/s, n=38, čo významne znižuje diagnostickú hodnotu tohto ukazovateľa. Pri stanovení frakcií 17-KS bol androsterón významne zvýšený - (9,36±1,04) μmol/s pri n=7 a 11-oxidovaný 17-KS - (7,62±0,93) μmol/s pri n=6. Vylučovanie 17=OCS sa nelíšilo od normy - (12,9±1,15) μmol/s pri n=37.

Spoľahlivejším ukazovateľom androgénnej funkcie vaječníkov je hladina T v plazme. Jeho hladina u všetkých pacientok s OVF významne prevyšuje normu - (15,58 ± 0,92) nmol/l, pričom norma je (1,47 ± 0,41) nmol/l. Stupeň jeho rastu určuje závažnosť virilizačného syndrómu ako celku. Nebola zistená žiadna korelácia medzi hladinou T a veľkosťou nádoru.

Obsah HG (LH a FSH) vo virilizujúcich nádoroch vaječníkov zvyčajne nie je narušený. Podľa našich údajov bola hladina LH v priemere (11,53 ± 2,5) U/l pre n = 8; FSH - (8,1 ± 2,7) U/l pre n = 7. U 4 pacientok bola hladina prolaktínu normálna - (588 ± 177) mU/l a u ostatných bola významne zvýšená - (3249 ± 1011) mU/l. Galaktorea sa u týchto pacientok nepozorovala.

U všetkých pacientok mladších ako 18 rokov zodpovedal vek kostí na röntgenových snímkach ruky pohlavnej zrelosti - rastové zóny boli uzavreté, čo je pravdepodobne spôsobené anabolickým účinkom androgénov. U pacientok s virilizujúcimi nádormi vaječníkov sa nezistili žiadne poruchy metabolizmu bielkovín, sacharidov a minerálov. Približne štvrtina pacientok trpela obezitou.

Medzi znakmi priebehu je potrebné poznamenať rýchlu progresiu všetkých symptómov ochorenia. Nie je vylúčený ani vývoj virilizujúcich nádorov vaječníkov počas tehotenstva. U niektorých pacientok sa vyskytujú príznaky hypotalamo-hypofyzárnych porúch, ako je obezita II (15 %) a III (10 %) stupňa, ružové strie na stehnách (5 %), prítomnosť endokraniózy na röntgenovom snímku lebky (32 %), zvýšený krvný tlak, neurologická mikrosymptomatológia (10 %), charakteristické zmeny na EEG (3 %). Prítomnosť týchto symptómov niekedy výrazne komplikuje diagnostiku.

Zaujímavé sú údaje o stave nadobličiek pri virilizujúcich nádoroch vaječníkov.

Diagnostika virilizujúce nádory vaječníkov

Diagnostika a diferenciálna diagnostika virilizujúcich nádorov vaječníkov. Nie je ťažké podozrievať virilizujúci nádor s výrazným klinickým obrazom, ale často je dosť ťažké identifikovať zdroj hyperandrogénie. Diagnóza je založená na indikovaných klinických prejavoch, významnom zvýšení hladiny T v plazme a nie je náročná, ak je nádor dostatočne veľký na to, aby sa dal ľahko nahmatať. Virilizujúce nádory vaječníkov sú však zriedkavo veľké, ich priemer je často 1-2 cm, čo neumožňuje detekciu nádoru ani pomocou pneumopelvigrafie alebo laparoskopie.

Okrem toho je možná prítomnosť bilaterálnych virilizujúcich nádorov vaječníkov, čo tiež komplikuje diagnostiku. Zároveň zavedenie laparoskopie a ultrazvuku do praxe výrazne rozšírilo diagnostické možnosti. Pri veľmi malých veľkostiach nádorov a zmenách v nadobličkách je však lokálna diagnostika tiež náročná. V takýchto prípadoch má veľký význam metóda samostatnej katetrizácie žíl vaječníkov a nadobličiek s odberom krvi na hladinu androgénov. Možno použiť lymfografiu a flebografiu.

Funkčný test s DM a hCG pri virilizujúcich nádoroch vaječníkov je neinformatívny, pretože sa nepozoruje spoľahlivý pokles ani zvýšenie hladiny T v krvi, ale prítomnosť nádoru v tele je indikovaná vysokou počiatočnou hladinou T.

Pri určovaní virilizujúcich nádorov vaječníkov by sa nemalo zabúdať na možnosť metastáz. Röntgenové vyšetrenie pacientov je povinné.

Virilizujúce nádory vaječníkov by sa mali odlišovať od androsterómov, glukandrosterómov, stromálnej tekomatózy vaječníkov a postpubertálnej dysfunkcie kôry nadobličiek.

Pri androsterómoch je klinický obraz rovnaký ako pri virilizujúcich nádoroch vaječníkov, jediným rozdielom je zdroj hyperandrogenizmu. Okrem toho sa pri týchto nádoroch spravidla zvyšuje vylučovanie 17-KS močom a pri glukandrosterómoch aj 17-OCS. Podanie DM neznižuje ich zvýšenú hladinu.

Metódy lokálnej diagnostiky (retropneumoperitoneum, ultrazvuk, počítačová tomografia) pomáhajú identifikovať nádor nadobličiek, zatiaľ čo podobné metódy vyšetrenia vaječníkov určujú ich hypopláziu.

Pri postpubertálnej dysfunkcii kôry nadobličiek s virilizačnými príznakmi a menštruačnou dysfunkciou sa zisťuje zvýšené vylučovanie 17-KS močom a vysoké hladiny testosterónu v krvi, ktoré sú dobre potlačené DM. Súčasne zistená bilaterálna hyperplázia kôry nadobličiek a hypoplázia vaječníkov definitívne vyriešia diagnózu.

Pri ťažkej stromálnej ovariálnej tekomatóze sa často pozorujú virilizačné príznaky vrátane alopécie, virilizácie klitorisu a zhrubnutia hlasu, t. j. klinický obraz je do značnej miery podobný ako pri OVS. Pri stromálnej ovariálnej tekomatóze sa však spravidla vyskytujú príznaky porúch hypotalamu a hypofýzy, môžu sa vyskytnúť oblasti hyperpigmentácie kože a poruchy metabolizmu sacharidov. Ochorenie vo všeobecnosti postupuje pomaly a hladina T je nižšia ako pri OVS. Pod vplyvom DM hladina T významne klesá a stimulácia hCG spôsobuje jej výrazné zvýšenie. Zväčšenie veľkosti vaječníkov je bilaterálne.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Liečba virilizujúce nádory vaječníkov

Liečba virilizujúcich nádorov vaječníkov je iba chirurgická. Vzhľadom na údaje dostupné v literatúre o neuroendokrinných poruchách po odstránení vaječníka, aj jedného, a nízky vek pacientok sa mnohí autori držia šetrnej, orgánovo zachovávajúcej taktiky - odstránenia nádoru s maximálnym zachovaním zdravého ovariálneho tkaniva a povinnou biopsiou druhého vaječníka.

Maternica sa vo všetkých prípadoch zachováva. Ako zdôrazňuje S. S. Selitskaja (1973), zachovanie zdravého vaječníka je prevenciou endokrinných porúch, ktoré sú pozadím pre rozvoj nádoru a relapsov. Iba u pacientok v menopauze je možné odstrániť oba vaječníky a vykonať supravaginálnu amputáciu tela maternice. Vyšetrenie celej panvy a omenta je povinné na vylúčenie metastáz. R. T. Dtsamyan odporúča aktívnejšiu chirurgickú taktiku: extirpáciu alebo supravaginálnu amputáciu tela maternice s príveskami, ale poznamenáva, že výsledky liečby pacientok s virilizujúcimi nádormi vaječníkov závisia viac od histologického typu ako od rozdielov v liečebných metódach.

Podľa výskumných údajov sa u všetkých pacientok v reprodukčnom veku obnovila menštruačná funkcia, vymizli príznaky defeminizácie, hirsutizmu a alopécie a zmäkčil sa hlas. Niektoré ženy otehotneli v rôznych časoch po operácii, čo skončilo urgentným pôrodom alebo umelým potratom.

V žiadnom prípade sme nezistili recidívu ochorenia ani neskoré metastázy.

Po operácii dochádza k rýchlemu a stabilnému poklesu hladiny T na normálne hodnoty. Podľa nášho názoru možno hladinu T po operácii použiť ako indikátor recidívy nádoru. Chemoterapia v pooperačnom období sa vykonáva iba v prípade existujúcich vzdialených metastáz. Pacientky by mali byť pod dispenzárnym dohľadom s povinnou kontrolou funkcie vaječníkov pomocou TFD. Pri poruchách ovulácie používame terapiu zameranú na jej stimuláciu, na ktorú možno použiť celý arzenál hormonálnych látok (SEGP, čisté progestíny, klomifén atď.). Obnovenie ovulácie ako indikátora plnej funkcie vaječníkov považujeme za nevyhnutnú podmienku prevencie relapsu.

Predpoveď

Prognóza virilizujúcich nádorov vaječníkov pri absencii metastáz je priaznivá.

Pracovná kapacita nie je znížená.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]