Spoločná variabilná imunitná nedostatočnosť: príznaky, diagnostika, liečba

Bežná variabilná imunodeficiencia (CVID) je heterogénna skupina ochorení charakterizovaných poruchou syntézy protilátok. Prevalencia CVID sa pohybuje od 1:25 000 do 1:200 000 s rovnakým pomerom pohlaví.

Patogenéza bežnej variabilnej imunodeficiencie

Molekulárny defekt u väčšiny pacientov nie je známy a táto skupina pravdepodobne kombinuje niekoľko entít. Väčšina prípadov CVID je sporadická, ale boli pozorované aj familiárne varianty, ako aj prípady bežnej variabilnej imunodeficiencie a selektívneho deficitu IgA v tej istej rodine, čo naznačuje, že tieto dve ochorenia môžu byť alelickými variantmi mutácie jedného génu.

Početné pokusy o nájdenie genetického základu bežnej variabilnej imunodeficiencie viedli k identifikácii prvého defektu v tejto skupine, mutácie v géne indukovateľnej kostimulačnej molekuly (ICOS) nachádzajúcej sa na dlhom ramene chromozómu 2. ICOS je exprimovaný aktivovanými T lymfocytmi a jeho interakcia s jeho ligandom na B lymfocytoch je nevyhnutná pre neskorú diferenciáciu B buniek a tvorbu pamäťových B buniek. Doteraz bolo opísaných deväť pacientov s touto mutáciou.

Nedávno bola u 17 pacientov s CVID (zo 181 skríningovaných) zistená mutácia v géne TNFRSF13B kódujúcom transmembránový aktivátor a modulátor vápnika (TACI). TACI je exprimovaný B lymfocytmi a je dôležitý pre ich interakciu s makrofágmi a dendritickými bunkami.

V súčasnosti odborníci WHO klasifikujú bežnú variabilnú imunodeficienciu ako skupinu imunodeficiencií s prevahou poruchy tvorby protilátok, avšak bolo odhalených veľa údajov naznačujúcich poškodenie T-lymfocytov. Pokles produkcie imunoglobulínov je teda pravdepodobne spojený s poruchou regulácie ich syntézy T-bunkami, t. j. CVID je vo väčšej miere kombinovaná imunodeficiencia,

Zmeny v laboratóriu

Pri bežnej variabilnej imunodeficiencii sú spravidla znížené koncentrácie troch hlavných tried imunoglobulínov; je možné znížiť iba dve, napríklad IgA a IgG alebo dokonca jeden IgG. Všetci pacienti majú porušenie tvorby špecifických protilátok,

Počet B-lymfocytov sa u väčšiny pacientov nemení, ale často majú nezrelý fenotyp s obmedzenými hypermutáciami, ako aj pokles počtu pamäťových B buniek.

Mnohí pacienti majú T-lymfopéniu, abnormálny pomer CD4/CD8 (v dôsledku poklesu CD4+ a zvýšenia CD8+) a obmedzený repertoár T-lymfocytov. Proliferácia lymfocytov a produkcia IL-2 pod vplyvom nešpecifických a najmä špecifických mitogénov sú u pacientov s CVID významne narušené. Existujú dôkazy o zníženej expresii ligandu CD40 aktivovanými T bunkami a poruchách prenosu signálu prostredníctvom kostimulačných molekúl CD40-CD40L a CD28-B7, čo spôsobuje zhoršenú diferenciáciu B-buniek u niektorých pacientov s bežnou variabilnou imunodeficienciou.

Významnú úlohu vo vývoji kaskády bunkových porúch pri bežnej variabilnej imunodeficiencii zohráva porucha makrofágovej väzby, a to vo forme zvýšenia počtu monocytov obsahujúcich intracelulárny IL-12, čo je spojené so zvýšením počtu IFN-γ-pozitívnych T buniek. Táto nerovnováha posúva imunitnú odpoveď na typ Th1 a tiež vysvetľuje neschopnosť T buniek pri bežnej variabilnej imunodeficiencii tvoriť antigén-špecifické pamäťové bunky a tendenciu pacientov k rozvoju chronického zápalu a granulomatóznych komplikácií.

Okrem toho existujú dôkazy o zhoršenom dozrievaní a diferenciácii dendritických buniek, čo vedie k zhoršenej prezentácii antigénov potrebnej pre efektívne fungovanie T lymfocytov.

Príznaky bežnej variabilnej imunodeficiencie

Prvé príznaky bežnej variabilnej imunodeficiencie sa môžu objaviť v akomkoľvek veku, zvyčajne sa bežná variabilná imunodeficiencia diagnostikuje vo veku 20 – 40 rokov. U detí sa bežná variabilná imunodeficiencia často prejavuje v dospievaní, ale nie je vylúčený ani výskyt prvých príznakov v ranom veku, ako je to v prípade agamaglobulinémie.

Spektrum klinických prejavov, na základe ktorých možno predpokladať bežnú variabilnú imunodeficienciu, je veľmi široké: u niektorých pacientov sú prvými klinickými prejavmi opakované pneumónie, u iných - trombocytopenická purpura, autoimunitná hemolytická anémia alebo kolitída.

Infekčné komplikácie bežnej variabilnej imunodeficiencie predstavujú najmä bakteriálne lézie dýchacích a gastrointestinálnych ciest, hnisavá meningitída a giardióza. Pneumónia je jedným z najčastejších prejavov bežnej variabilnej imunodeficiencie. Často sú sprevádzané tvorbou bronchiektázií alebo sklonom k chronicitam. Okrem banálnych bakteriálnych infekcií sa môžu vyvinúť aj oportúnne infekcie, ako je pneumocystická pneumónia.

Pacienti s CVID sú náchylní na rozvoj hnisavej artritídy spôsobenej mykoplazmami a ureaplazmami. Septická artritída sa často vyvíja u pacientov s CVID, ktorí už trpia reumatoidnou artritídou. Je opísaný prípad septickej artritídy na pozadí generalizovanej infekcie Penirittium marneffe, ktorého liečba kombináciou antimykotickej a substitučnej liečby sa ukázala ako účinná.

Vírusová hepatitída (najmä hepatitída C) je závažná (niekedy smrteľná) pri všeobecnej variabilnej imunodeficiencii s výraznými klinickými a laboratórnymi abnormalitami a rýchlo vedie ku komplikáciám vo forme chronickej aktívnej hepatitídy a môže sa opakovať aj po transplantácii pečene. Pri CVID je infekcia Herpes simplex bežná a môže mať závažný priebeh.

Pacienti s CVID, ako aj s inými formami humorálnych defektov, sú vysoko citliví na enterovírusy. Enterovírusová encefalomyelitída je extrémne závažná a predstavuje vážne ohrozenie života; možné sú enterovírusové poliomyelitídy a ochorenia podobné dermatomyozitíde, lézie kože a slizníc.

Aj iné vírusy môžu spôsobiť vážne ochorenia. Napríklad parvovírus B19 môže spôsobiť erytroidnú apláziu.

Okrem infekčných pľúcnych lézií boli u pacientov s CVID opísané aj nekazeózne granulómy, ktoré majú veľa spoločného so sarkoidózou. Aseptické nekazeózne a kazeózne granulómy sa môžu vyskytovať v pľúcach, koži, pečeni a slezine. Príčinou granulomatózneho zápalu, ktorý sa vyskytuje v rôznych orgánoch pacientov s bežnou variabilnou imunodeficienciou, je pravdepodobne porušenie regulácie aktivácie makrofágov T-bunkami.

Autoimunitné prejavy sú závažné a môžu určiť prognózu. Niekedy sú autoimunitné poruchy prvými klinickými prejavmi CVID: artritída, nešpecifická ulcerózna kolitída a Crohnova choroba, sklerotizujúca cholangitída, malabsorpcia a enteropatia, systémový lupus erythematosus, nefritída, myozitída, autoimunitné ochorenie pľúc vo forme lymfoidnej intersticiálnej pneumonitídy, neutropénia, trombocytopenická purpura, hemolytická anémia, perniciózna anémia, totálna alopécia, retinálna vaskulitída. U jedného pacienta sa môže vyvinúť niekoľko autoimunitných syndrómov naraz, napríklad: artritída, alopécia a cytopénia alebo systémový lupus erythematosus a neskôr - enteropatia a nefritída.

Gastroenterologická patológia zaujíma významné miesto medzi príznakmi bežnej variabilnej imunodeficiencie. V 25 % prípadov bežnej variabilnej imunodeficiencie sa gastroenterologické poruchy zisťujú vo forme ulceróznej kolitídy, proktitídy a Crohnovej choroby, nodulárnej lymfoidnej hyperplázie čreva, malabsorpcie, giardiózy, enteropatie so stratou bielkovín, sprue-like syndrómu, kampylobakteriózy a ďalších zriedkavejších syndrómov. Popri infekčných zohrávajú významnú úlohu určite aj autoimunitné mechanizmy vzniku gastroenterologických lézií.

Pacienti s CVID majú významne zvýšený výskyt malígnych nádorov, sarkoidoidných granulómov a nemalígnej lymfoproliferácie. Pri všeobecnej variabilnej imunodeficiencii sa často zisťuje nielen zväčšenie periférnych, ale aj intratorakálnych lymfatických uzlín. Pri analýze výskytu malígnych nádorov boli rôzne nádory zistené v 15 % prípadov. Bol preukázaný zvýšený výskyt non-Hodgkinových lymfómov a adenokarcinómov žalúdka; vyskytujú sa aj Hodgkinove lymfómy, rakovina čriev, rakovina prsníka, rakovina prostaty a rakovina vaječníkov.

Diagnóza bežnej variabilnej imunodeficiencie

Keďže potvrdzujúce molekulárne genetické štúdie nie sú vo väčšine prípadov bežnej variabilnej imunodeficiencie dostupné, je obzvlášť dôležité vylúčiť iné príčiny hypogamaglobulinémie.

Na základe kritérií Európskej spoločnosti pre štúdium imunodeficiencií (ESID) je diagnóza bežnej variabilnej imunodeficiencie vysoko pravdepodobná pri významnom poklese (viac ako 2 štandardné odchýlky od mediánu) dvoch alebo troch hlavných izotypov imunoglobulínov (IgA, IgG, IgM) u jedincov oboch pohlaví v kombinácii s jedným z nasledujúcich znakov:

• nástup imunodeficiencie vo veku nad 2 roky;
• absencia izohemaglutinínov a/alebo slabá odpoveď na vakcíny;
• musia sa vylúčiť iné známe príčiny agamaglobulinémie.

Liečba bežnej variabilnej imunodeficiencie

Rovnako ako pri iných humorálnych poruchách, základom liečby bežnej variabilnej imunodeficiencie je substitučná liečba imunoglobulínmi. Vo väčšine prípadov však nezabráni všetkým infekčným problémom, a preto mnohí pacienti potrebujú profylaktickú antibakteriálnu liečbu. Pri liečbe granulomatózneho ochorenia sa používajú kortikosteroidy. Pri liečbe autoimunitnej a nádorovej patológie sa používajú protokoly vhodné pre dané ochorenie. Transplantácia hematopoetických kmeňových buniek pri bežnej variabilnej imunodeficiencii sa nevykonáva.

Predpoveď

Pri vykonávaní substitučnej a antibakteriálnej terapie je priemerný vek úmrtia u pacientov s bežnou variabilnou imunodeficienciou podľa jednej štúdie 42 rokov. Hlavnými príčinami úmrtia sú nádory a chronické ochorenia pľúc.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]