Lieky, ktoré chránia biologické membrány pred poškodením

Patogenetické faktory, ktoré spôsobujú poškodenie buniek pri šoku a ischémii, sú početné. Bunky rôznych orgánov a tkanív, nie sú rovnako citlivé na tieto faktory, a v rovnakej tkanive (orgán) zranenia sú často fokálnej v prírode, čo odráža priestorové rozloženie lokálnych porúch mikrocirkulácie a vplyvu tsitoagressivnyh výmena látky a poruchy syntézy ATP návratovú "troska" a zmeny pH, iné zložité zmeny. V dôsledku komplexu štrukturálnych a funkčných porúch (na začiatku - reverzibilných) vzniká stav, ktorý sa nazýva "šoková bunka".

Medzi mnohými faktormi, vzájomne prepojené s patogenéze "Tlmiče bunky" sú metodicky vhodné prideliť niektoré z nich umelej miery, že samy o sebe k pozitívneho farmakologických účinkov a umožňujú formulovať rad doplnkových prístupov k farmakoterapiu šoku. Tieto prístupy boli podrobne skúmané experimentálne, ale len čiastočne realizované v klinickej praxi. Potreba ďalších prístupov, pretože rozhodujúci v prevencii prechodných buniek v "šoku" patrí opatrenia a prostriedky, porúch systému korekčné a regionálne prietok krvi, dýchanie a krvný kyslík, zrážanie krvi, acidobázická a ďalšie systémové úrovni liečebné zásahy. Vzhľadom k tejto situácii sú nasledovné známe a budúcich smerov predovšetkým bunkovej úrovni farmakologické prevenciu a liečenie porúch v šoku:

Vývoj a štúdium liekov, ktoré chránia biologické membrány pred poškodením:

1. antioxidanty (prírodné a syntetické);
2. inhibítory proteolytických enzýmov;
3. glukokortikoidy a prípravky iných farmakologických skupín.

Vývoj a štúdium liekov, ktoré zvyšujú energetický potenciál buniek :

1. antihypoxické lieky (antihypoxické lieky);
2. oxidačné substráty a makroergické zlúčeniny.

Odlišná štruktúra a funkčné význam bunkovej membrány (plazma, cytoplazmatický, mitochondriálnej, mikrozomálne, lysozomálnej integrálne s alebo pevne adsorbovanej na proteíny je) tvorí viac ako 80%, vzhľadom na hmotnosť suchého buniek. Vytvárajú štrukturálne základ pre riadne usporiadanie a optimálnu prevádzkovú enzýmov respiračného reťazca transportu elektrónov a oxidatívny fosforylácie, adaptívneho a reparačné syntézu rôznych funkcií proteínov, a nukleotidov, enzýmy (rôzne ATP-ASE) zapojených prchavých dopravných elektrolytov (Na iónov, Ca, K , Cl, vodné a hydroxylové, fosfátové a iné ióny) a množstvo metabolitov. Špecifická funkčná aktivita rôznych typov buniek úzko súvisí s bunkovými membránami.

Prirodzene, porušovanie integrity a funkčnej kapacity membrán pri šoku a hypoxii rôznej povahy vedie k vážnemu narušeniu aktivity a životaschopnosti buniek, najmä:

• ďalšie zhoršenie energetického stavu buniek v dôsledku oddelenia dýchania a fosforylácie a zníženia produkcie ATP na spotrebovanú jednotku 02;
• Vývoj rovnováhy elektrolytov v dôsledku dysfunkcie membrány ATP-nejasností (rôzne iónové pumpy) a posunu iónov je stratené cez polopriepustnú membránu v súlade s iónovou gradientom (preťaženie cytoplazmatických iónov Na, Ca, ióny vyčerpanie K a ďalších jemnejších posuny v mikroelement zložení);
• poruchy fungovania biosyntetického aparátu a zníženie opravnej kapacity bunky v období po šoku;
• zvýšená priepustnosť lysozomálnej membrány s prístupom do cytoplazmy, organely uzavreté v proteolytických a ďalších hydrolytických enzýmov, je známe, že sa viažu reverzibilne autolyzát procesy poškodených buniek a transformácie v nevratnému poškodeniu.

Toto, ďaleko od úplného zoznamu porušení, jasne ilustruje význam problému farmakologickej ochrany biologických membrán v šoku. Zámerný vývoj problému sa začal relatívne nedávno a praktický úspech je zatiaľ možné považovať za veľmi skromný.

Faktory patogenézy poškodenia membrány pri ischémii a šoku, ktorých tvorba a pôsobenie môžu byť potenciálne cielené, sú odlišné. Preto lieky, ktoré majú ochranný účinok, sa môžu podmienene rozdeliť na niekoľko skupín.

[1], [2], [3], [4], [5]

Antioxidanty

Lipidovej peroxidácie (LPO) rôzne membrány nedávno prikladajú veľký význam v mechanizme nevratné poškodenie buniek s nekrózy v pohraničných zónach obmedzeného prietoku krvi a tkanív počas reperfúziou. LPO sa vykonáva neenzymaticky, predovšetkým komplexy železa zahŕňajúce kyslík a chemicky agresívne voľné radikály, ktoré môžu vznikať počas metabolické funkcie obličiek. V intaktné tkanivá existuje dostatočne silný antioxidačný systém, obsahujúci rad enzýmov (superoxid dismutáza, kataláza, peroxidáza) a redokssistem vysoko znižuje aktivitu záchytnú voľné radikály (glutatión, tokoferol, atď.). Kofaktor v pomerne zložitom systéme endogénnej ochrany proti antioxidantom je selén. Medzi komplexom faktorov LPO a antioxidačným systémom tela je dynamická rovnováha.

Exogénne farmakologické Antioxidanty môžu pôsobiť syntetickú látku (BHT, deriváty 3-hydroxypyridinu, sodný Selin a kol.) A prírodné antioxidanty (tokoferoly, rastlinný katechíny skupiny vitamínu F, redukovaný glutatión atď). Lieky druhej skupiny majú nižšiu toxicitu, schopnosť byť začlenená do endogénnych antioxidantov systému reakcie a zdá sa, že aj keď sa relatívne dlhodobé užívanie nie je zníženie aktivity antioxidačných enzýmov. Syntetické antioxidanty, ktoré sú nielen toxický, ale tiež postupne inhibovať aktivitu tkanivového antioxidačných enzýmov, čo obmedzuje schopnosť fyziologické ochrany. Preto je možné použiť len krátky kurz v nadmorskej výške aktivácie LPO.

Existuje mnoho publikácií, experimentálne potvrdzuje vhodnosť potláčať peroxidáciu lipidov v modelovaní akútnej ischémii myokardu nasledované reperfúziou, v septický, endotoxínový hemoragický a traumatického šoku. Vzhľadom k tomu, použitie prírodných antioxidantov (okrem redukovaného glutatiónu) v akútnych situáciách, je technicky nemožné vzhľadom na ich nerozpustnosti vo vode, v experimentoch rôznych autorov bežne používané syntetické lieky, ktoré majú tiež vyššiu antioxidačný potenciál. Výsledky týchto dosť početných experimentov možno hodnotiť pozitívne: pozorovalo zníženie veľkosti nekrózy oblasti v ischémie myokardu v dôsledku zachovania hraničných oblastiach, zníženie frekvencie ťažkých arytmií, a v šoku - predĺženie životnosti u laboratórnych zvierat a zvýšenie určitú prežitie. Tento smer farmakologickej ochrany biologických membrán pred poškodením počas šoku a infarktu myokardu (ako príčina možného kardiogénneho šoku) by sa mal považovať za sľubný. Cez dobré teoretické zdôvodnenie pre použitie antioxidantov ako hydroxylové radikály pascí, skúsenosti z ich klinickej aplikácie je príliš malý a výsledky sú do značnej miery protichodné.

[6], [7], [8], [9], [10]

Inhibítory proteolytických enzýmov

Význam užívania drog v tejto skupine (trasilol, contrycal, Halidorum a kol.), Spočíva v inhibíciu sekundárnej škodlivé autolytické pôsobenie lyzozomálnych proteolytických enzýmov, ktoré sa uvoľňujú v dôsledku zvýšenej permeability membrány lyzozómov krvných buniek a tkanív prvkov v dôsledku hypoxie, acidóza, v rozpore s ich integrity a pod vplyvom množstva lokálne tvorených biologicky aktívnych látok (autakoidov). Výstupy proteolytických enzýmov, potom začne zničiť komplexov proteín a membránové tiež uľahčiť preklad "šokové bunka" v stave nezvratného poškodenia.

Pozitívny účinok inhibítorov proteolytických enzýmov na priebeh šoku rôznych génov, infarktu myokardu, ukázali mnohí autori v rôznych experimentoch. To poskytlo základ praktickej aplikácie inhibítorov proteolýzy pri šokoch a infarkte myokardu s uspokojivými výsledkami. Samozrejme, problém nevyriešený ako celok, tieto lieky sú užitočnými ďalšími faktormi šokovej terapie.

Glukokortikoidy a prípravky z iných farmakologických skupín

Glukokortikoidy vyvíjať všestranné účinky na organizmus, a ich účinnosť v septický a anafylaktický šok spôsobí nepochybujem dnes. Čo sa týka rázové aplikácie makrodoz glukokortikoidov (metylprednizolón, dexametazón, atď.), Pri infarkte myokardu a mozgovej ischémie, prvý príliš optimistická klinické hodnotenia boli nahradené a obmedzený pomer aj negáciu pomocné prípravky. Z univerzálny pôsobenie glukokortikoidov v tele v tejto časti je vhodné izolovať ochranný účinok biologických membrán. Tento efekt z veľkej časti (alebo jeden), v dôsledku schopnosti glukokortikoidov genetickú aparátu buniek pre aktiváciu syntézu špecifických bielkovín - lipokortinov inhibovať pôsobenie lyzozómov fosfolipázy. Ďalšie predpokladané mechanizmy membránovo stabilizujúceho účinku glukokortikoidov zatiaľ nemajú dostatočne závažné odôvodnenie.

Fosfolipáza (A a B), lysozomálnej útočia na hlavné zložky biologických membrán (plazmatické membrány a organely) - fosfolipidy, čo spôsobuje ich deštrukciu, štrukturálne a funkčné dezintegrácie rôzne membrány. Inhibícia fosfolipázy A tiež inhibuje uvoľňovanie kyseliny arachidónovej z membrány a jeho zapojenie do metabolickej kaskády tvoriť leukotriény, prostaglandíny a ich sekundárne produkty (thromboxanů, prostacyklínu). Teda súčasne je inhibovaná funkcia týchto chemických sprostredkovateľov pri alergických, zápalových a trombotických procesoch.

Treba však zdôrazniť, že pri podmienkach energetického nedostatku môže byť veľmi energeticky náročná syntéza lipokortínov ťažká a mechanizmus sprostredkovanej inhibície fosfolipáz sa môže ukázať ako nespoľahlivý. To viedlo výskumníkov k hľadaniu jednoduchých syntetických látok, ktoré sú schopné selektívne inhibovať hydrolytické účinky fosfolipáz. Prvé úspechy v tomto smere nám umožňujú optimisticky posúdiť vyhliadky na takýto prístup k ochrane "šokových buniek" pred autolytickým poškodením membránových štruktúr.

Ďalším faktorom, v membránové poškodenie šoku a infarktu myokardu sú neesterifikovaných mastných kyselín (NEFA) dlhý (C12-C22) uhlíkový reťazec, ktorý má na biologických membránach detergentné účinok. So stresom sprevádzajúcim túto patológiu sú pomerne priaznivé podmienky - vysunutie katecholamínov a ACTH. Tieto stresové hormóny uskutočnenej (katecholamíny - cez beta-AP), aktiváciu adenylátcyklázy v adipocytoch pre prenos s aktívnym lipázy forma lomu tukových zásob a prístup k významným množstvom krvi NEFA. Tieto majú nielen poškodzujúci účinok na membrány, ale tiež kompetitívne inhibujú využitie glukózy bunkami. Najvýraznejší inhibičný účinok na výnos NEFA mať stressprotektivnye činidlá a beta-adrenolytics (propranolol alebo propranolol a kol.). Použitie beta-adrenoceptorov je obmedzené na počiatočnú fázu infarktu myokardu, ak pre nich neexistujú žiadne kontraindikácie. V tomto prípade môže byť ich príspevok významný, avšak ochranné prostriedky proti stresu sú bežnejšie.

Ďalším spôsobom zníženia prebytku NLC je zvýšenie ich využitia bunkami na celkovej konečnej oxidácii v mitochondriách. Jedným zo stupňov, ktoré obmedzujú využitie NEFIC, je jeho transport cez vnútornú membránu mitochondrií. Proces sa uskutočňuje pomocou transferázy a nízkomolekulárneho nosiča - karnitínu. Syntéza karnitín je pomerne jednoduché a jeho využitie v experimentálnej a klinickej v ischémie myokardu a šok znižuje hladinu NEFA v krvi vzhľadom k ich intenzívnejšiemu využitiu v tkanivách a nekróza prispieva k zníženiu veľkosti srdca, k priaznivejšiemu priebehu šoku.

Membrána stabilizujúci účinok a má skupinu látok s vlastnosťami, ktoré zvyšujú antihypoxic nejakým spôsobom energetický potenciál buniek. Vzhľadom k tomu, pre udržiavanie semipermeability biologických membrán a rôzne dopravné ATP-ASE (iónovú vývevu) vyžaduje konštantný prietok ATP úspory energie funkčné membránovú štruktúru, nabiť svoj povrch, schopnosť membránových receptorov reagovať neurotransmiterov a hormónov, a mitochondrie - vykonať oxidatívnej fosforylácie sú priamo úmerné s energetickým potenciálom bunky. Preto špecifická antihypoxic účinok liečiv v tejto skupine, ako aj vysoké exogénnych látok už zo svojej podstaty prispieva k membránové stabilizácie za hypoxických podmienok sprevádzajúcich akýkoľvek typ šoku. Okrem toho, niektoré lieky antihypoxic (Gutimine, amtizol, etamerzol atď.), Obsiahnuté vo antihypoxic činnosť výrazne lepšie tokoferol - druh bežných antioxidantov. Na rozdiel od antihypoxic činidla (antigipoksantov), pre ktoré antioxidačné vlastnosti sú voliteľné a sú užitočným doplnkom hlavné aktivitu, typické antioxidanty (BHT, oksimetatsin, tokoferol, atď.), Úplne bez antihypoxic účinku.