Fenylketonúria

Fenylketonúria je klinický syndróm, ktorý zahŕňa mentálnu retardáciu s kognitívnymi a behaviorálnymi poruchami, ktoré sú spôsobené zvýšenou hladinou fenylalanínu v krvi. Hlavnou príčinou je nedostatočná aktivita fenylalanínhydroxylázy. Diagnóza je založená na detekcii vysokej hladiny fenylalanínu a normálnej alebo nízkej hladine tyrozínu. Liečba pozostáva z celoživotnej stravy s nízkym obsahom fenylalanínu. Prognóza je vynikajúca s včasnou diagnózou.

[1], [2], [3], [4], [5]

Čo spôsobuje fenylketonúriu?

Fenylketónúria je najbežnejšia medzi bielymi populáciami a je pomerne menej bežná medzi aškenskými židmi, Číňanmi a čiernymi. Druh dedenia je autozomálny recesívny; frekvencia výskytu je približne 1/10 000 narodených medzi bielou populáciou.

Nadbytok fenylalanínu, ktorý je dodávaný s potravinami (tj ktorý sa nepoužíva na syntézu bielkovín), zvyčajne prechádza na tyrozín pôsobením fenylalanínhydroxylázy; tetrahydrobiopterín (BH4) je nevyhnutným kofaktorom tejto reakcie. Ak sa v dôsledku jednej alebo viacerých mutácií vyvinie nedostatok alebo nedostatok fenylalanínhydroxylázy, dôjde k akumulácii fenylalanínu, ktorý prichádza s jedlom; hlavný orgán trpiaci zvýšenou hladinou fenylalanínu je mozog kvôli porušeniu myelinizácie. Časť nadbytku fenylalanínu sa mení na fenylketóny, ktoré sa vylučujú močom, čo viedlo k názvosu fenylketonúrie. Stupeň deficitu enzýmu, a teda aj závažnosť hyperfenylalaninémie, sa v závislosti od konkrétnej mutácie mení u pacientov.

Symptómy fenylketonúrie

Väčšina detí sa narodí normálne, ale niekoľko mesiacov pomaly vyvíjajú symptómy fenylketonúrie, čo súvisí s postupnou akumuláciou fenylalanínu. Charakteristickým znakom fenylketonúrie v neprítomnosti liečby je výrazné oneskorenie v mentálnom vývoji. Deti majú tiež došlo k výraznému hyperaktivitu, poruchy chôdze a psychóz, rovnako ako nepríjemný pach tela myši, ktorá sa objavuje v dôsledku vylučovania a kyseliny potom fenyloctovej (produkt zrútenie fenylalanínu). Pacienti majú tiež tendenciu mať ľahšiu pokožku, vlasy a oči než zdravé rodinní príslušníci, niektorí môžu mať vyrážku podobnú infantilnému ekzému.

Formy fenylketonúrie

Napriek tomu, že takmer vo všetkých prípadoch (98 až 99%) je v dôsledku nedostatku fenylketonúrie fenylalanínhydroxylázy a fenylalanín môžu akumulovať, pokiaľ nie je syntetizovaný nedostatkom BH4 v dôsledku degidrobipterinsintetazy alebo nie je obnovená v dôsledku nedostatku digidropteridinreduktazy. Okrem toho, pretože BH4 je kofaktorom tyrosinhydroxylázy, ktorý sa podieľa na syntéze dopamínu a serotonínu, Deficit BH4 porušuje syntézu neurotransmiterov, čo spôsobuje neurologické symptómy, bez ohľadu na hromadenie fenylalanínu.

[6], [7], [8]

Diagnóza fenylketonúrie

V Spojených štátoch av mnohých rozvinutých krajinách sa všetky novorodenci vyšetrujú na fenylketonúriu 24 až 48 hodín po pôrode použitím jednej alebo viacerých metód skríningu v krvi; pri prijímaní výsledkov, ktoré sa líšia od normálu, je diagnóza potvrdená priamym meraním hladiny fenylalanínu. Pri klasickej fenylketonúrii hladina fenylalanínu u pacientov často prevyšuje 20 mg / dl (1,2 μmol / l). V prípade čiastočného nedostatku je hladina fenylalanínu zvyčajne nižšia ako 8-10 mg / dl, ak dieťa dostáva pravidelnú výživu (úroveň viac ako 6 mg / dl naznačuje potrebu liečby); diferenciálnu diagnostiku klasické PKU vyžaduje stanovenie aktivitu pečeňového fenylalanínhydroxylázy, kde hladina sa rovná 5-15% normálne, alebo mutačnou analýzou, identifikácia génovej mutácie pľúca. Nedostatok BH4 sa líši od iných foriem fenylketonúrie zvýšením koncentrácie biopterínu alebo neopterínu v moči, krvi alebo mozgu alebo vo všetkých týchto biologických tekutinách; detekcia tejto formy je dôležitá, pretože štandardná liečba fenylketonúrie v týchto prípadoch nebráni poškodeniu mozgu.

U detí z rodín s pozitívnou rodinnou anamnézou môže byť fenylketonúria prenatálne detegovaná pri použití priamej štúdie mutácií po biopsii chorií alebo amniocentéze.

[9], [10], [11], [12], [13],

Liečba fenylketonúrie

Liečba pozostáva z celoživotného obmedzenia príjmu fenylalanínu. Všetky prírodné bielkoviny obsahujú asi 4% fenylalanínu, takže stravovanie by malo zahŕňať potraviny s nízkym obsahom bielkovín (napríklad ovocie, zelenina, niektoré obilniny); proteínový hydrolyzát, spracovaný na odstránenie fenylalanínu; a zmesi aminokyselín, ktoré neobsahujú fenylalanín. Príklady komerčných produktov, ktoré neobsahujú fenylalanín, sú produkty XPhe (XP Analog pre dojčatá, Maxamaid XP pre deti od 1 do 8 rokov, XP Maxamum pre deti staršie ako 8 rokov); Phenex I a II; PhenilFree I a II; PKU1, 2, 3; FenylAde (rôzne); Loflex; PlexylO. Na rast a metabolizmus je potrebné malé množstvo fenylalanínu; Injekcia sa dodatočne aplikuje na merané časti prírodných bielkovín vo forme mlieka alebo výrobkov s nízkym obsahom bielkovín.

Je nevyhnutné neustále sledovať hladinu fenylalanínu v krvi; odporúča sa u detí mladších ako 12 rokov 2-4 mg / dl (120-240 μmol / l) u detí do 12 rokov a 2-10 mg / dl (120-600 μmol / l) u detí starších ako 12 rokov. Plánovanie a liečba výživy by sa mala začať u žien vo fertilnom veku pred tehotenstvom, aby sa zabezpečilo dobré výsledky pre dieťa.

U detí s deficienciou BH4 liečba zahŕňa aj tetrahydrobiopterín 1 - 5 mg / kg orálne 3 krát denne; levodopu, karbidopy a 5OH tryptofánu a kyseliny listovej 10-20 mg perorálne jedenkrát denne v prípade nedostatku dihydropteridínreduktázy. Ciele a prístupy k liečbe sú však rovnaké ako pri fenylketonúrii.

Akú prognózu má fenylketonúria?

Ak sa v prvých dňoch života dieťaťa začne primeraná liečba, nevyvinie sa fenylketonúria. Liečba fenylketonúrie, ktorá sa začala po 2-3 rokoch, môže byť účinná len na kontrolu nadmernej hyperaktivity a nekontrolovateľného konvulzívneho syndrómu. Deti narodené matkám so slabo kontrolovanou fenylketonúriou (tj majú vysokú hladinu fenylalanínu) počas tehotenstva majú vysoké riziko rozvoja mikrocefalie a oneskoreného vývoja.