Lieky a pečeň

Interakcia medzi liekmi a pečeňou sa dá rozdeliť na tri aspekty:

1. účinok ochorenia pečene na metabolizmus liekov,
2. - toxické účinky liekov na pečeň a
3. metabolizmus liekov v pečeni. Počet možných interakcií je obrovský.

[1], [2], [3], [4]

Účinok ochorenia pečene na metabolizmus liekov

Choroby pečene môžu komplexne ovplyvňovať exkréciu, biotransformáciu a farmakokinetiku liečivých látok. Tieto účinky sa podieľajú rôzne patogenetické faktory: vstrebávanie, viažucich sa na plazmatické proteíny, eliminácia koeficient pečene a intrahepatálna portosystémovej toku posunovací krvi, vylučovanie žlče, obehu gepatoenteralnaya a renálny klírens. Konečným výsledkom pôsobenia lieku je nepredvídateľná a nie je v korelácii s povahou poškodenia pečene a jeho vážnosť a výsledkov laboratórnych testov pečene. Preto neexistujú všeobecné pravidlá upravujúce zmenu dávkovania liekov u pacientov s ochorením pečene.

Klinický účinok sa môže meniť bez ohľadu na biologickú dostupnosť lieku, najmä pri chronickom ochorení pečene; napríklad citlivosť mozgu na opiáty a sedatíva je často zvýšená u pacientov s chronickým ochorením pečene; takže dostatočne nízke dávky týchto liekov môžu urýchliť vývoj encefalopatie u pacientov s cirhózou. Mechanizmus tohto účinku môže byť spôsobený zmenami receptorov na lieky v mozgu.

Poškodenie pečene spôsobené liekmi

V srdci poškodenia pečene spôsobeného drogami existujú rôzne mechanizmy, zložité a často nie sú dostatočne jasné. Niektoré lieky majú priamy toxický účinok, pri aplikácii sa často vyskytujú toxické účinky, ich účinok sa začína v priebehu niekoľkých hodín po požití a závisí od dávky. Iné lieky zriedkavo vedú k poškodeniu a len u citlivých jedincov; spravidla dochádza k poškodeniu pečene počas niekoľkých týždňov po užití lieku, ale niekedy môže byť oneskorená niekoľko mesiacov. Tieto lézie nezávisia od dávky. Takéto reakcie sú zriedkavo alergické; presnejšie zodpovedajú fenoménu idiosynkrázie. Rozdiel medzi priamou toxicitou a idiosynkrázou nemusí byť vždy jasný; napríklad niektoré lieky, ktorých toxický účinok je najprv spojený so zvýšenou senzitivitou, môžu poškodiť bunkové membrány v dôsledku priamych toxických účinkov medziproduktov metabolitov.

Napriek tomu, že v súčasnosti nemajú žiadne systém klasifikácie pečeňové lézie spôsobené liekmi, možno rozlíšiť akútne reakcie (hepatocelulárny nekróza), cholestázu (s alebo bez zápalu) a zmiešané reakcie. Niektoré lieky môžu spôsobiť chronické poškodenie, ktoré v zriedkavých prípadoch vedie k rastu nádoru.

Časté reakcie hepatotoxických liekov

Liečivo	Reakcie
Paracetamol	Akútna priama hepatocelulárna toxicita; chronická toxicita
Alopurinol	Rôzne akútne reakcie
Húsenica húbovitá (Amanita)	Akútna priama hepatocelulárna toxicita
Kyselina aminosalicylová	Rôzne akútne reakcie
Amiodarón	Chronická toxicita
Antibiotiká	Rôzne akútne reakcie
Antineoplastické činidlá	Zmiešané akútne reakcie
Deriváty arzénu	Chronická toxicita
Aspirín	Rôzne akútne reakcie
C-17-alkylované steroidy	Akútna cholestáza, steroidný typ
Khlorpropamid	Akútna cholestáza, typ fenotiazínu
Diclofenac	Akútna idiosynkračná hepatocelulárna toxicita
Erytromycín estolát	Akútna cholestáza, typ fenotiazínu
Halotan (anestetikum)	Akútna idiosynkračná hepatocelulárna toxicita
Hepatálne protinádorové lieky na intraarteriálne podávanie	Chronická toxicita
Inhibítory HMGCOoA reduktázy	Rôzne akútne reakcie
Hydrokarbonátní	Akútna priama hepatocelulárna toxicita
Indometacín	Akútna idiosynkračná hepatocelulárna toxicita
železo	Akútna priama hepatocelulárna toxicita
Izoniazid	Akútna idiosynkračná hepatocelulárna toxicita; chronická toxicita
Metotrexát	Chronická toxicita
Metildopa	Akútna idiosynkračná hepatocelulárna toxicita; chronická toxicita
Metïltestosteron	Akútna cholestáza, steroidný typ
Inhibítory monoaminooxidázy	Akútna idiosynkračná hepatocelulárna toxicita; chronická toxicita
Kyselina nikotínová	Chronická toxicita
Nitrofurantoín	Chronická toxicita
Fenotiazíny (napr. Chlórpromazín)	Akútna cholestáza, typ fenotiazínu; chronická toxicita
Fenilbutazon	Akútna cholestáza, typ fenotiazínu
Fenytoín	Akútna idiosynkračná hepatocelulárna toxicita
Fosfor	Akútna priama hepatocelulárna toxicita
Propyltiouracil	Akútna idiosynkračná hepatocelulárna toxicita
Chinidín	Zmiešané akútne reakcie
Sulfónamidy	Zmiešané akútne reakcie
Tetracyklín, vysoké dávky v / v	Akútna priama hepatocelulárna toxicita
Tricyklické antidepresíva	Akútna cholestáza, typ fenotiazínu
Valproát	Rôzne akútne reakcie
Vitamín A	Chronická toxicita
Perorálne kontraceptíva	Akútna cholestáza, steroidný typ

Hepatocelulárna nekróza

Podľa mechanizmu vývoja môže byť hepatocelulárna nekróza spojená s priamym toxickým účinkom a idiosynkrázou, hoci tento rozdiel je trochu umelý. Hlavným rysom je zvýšenie hladiny aminotransferáz, často až extrémne vysokých hodnôt. Pacienti s miernou alebo stredne závažnou hepatocelulárnou nekrózou môžu vyvolať klinické prejavy hepatitídy (napr. Žltačka, malátnosť). Závažná nekróza sa môže vyskytnúť ako fulminantná hepatitída (napr. Zlyhanie pečene, portosystémová encefalopatia).

Priama toxicita. Väčšina liekov, ktoré majú priamy hepatotoxický účinok, spôsobuje dávku závislú nekrózu pečene; iné orgány (napríklad obličky) sú často postihnuté.

Priame hepatotoxické poškodenie pri podávaní predpísaných liekov môže byť zabránené alebo minimalizované, ak sa striktne dodržiavajú odporúčania týkajúce sa maximálnych dávok lieku a monitoruje sa stav pacienta. Otrava s priamymi hepatotoxínmi (napr. Paracetamol, prípravky železa, pálené škvrny) často vedie k gastroenteritíde niekoľko hodín. Poškodenie pečene sa však môže vyskytnúť až po 1 až 4 dňoch. Použitie kokaínu niekedy spôsobuje akútnu hepatocelulárnu nekrózu - pravdepodobne v dôsledku vývoja hepatocelulárnej ischémie.

Výstrednosť. Lieky môžu spôsobiť akútnu hepatocelulárnu nekrózu, čo je aj histologicky ťažké odlíšiť od vírusovej hepatitídy. Mechanizmy jeho vývoja nie sú úplne jasné a pravdepodobne sa líšia pri rôznych prípravách. Najucelenejšie preskúmaný izoniazid a halotan.

Mechanizmus vývoja zriedkavej hepatitídy vyvolanej halotanom je nejasný, ale môže zahŕňať tvorbu aktívnych medziproduktov, bunkovú hypoxiu, lipidovú peroxidáciu a autoimunitné poškodenie. Rizikové faktory zahŕňajú obezitu (možno kvôli ukladaniu halotanových metabolitov v tukovom tkanive) a opakovanú anestéziu v relatívne krátkych časových intervaloch. Hepatitída sa zvyčajne vyvíja po niekoľkých dňoch (až 2 týždne) po aplikácii lieku, prejavujúce sa horúčkou; priebeh hepatitídy je často závažný. Niekedy sa vyskytuje eozinofília alebo vyrážka na koži. Úmrtnosť dosahuje 20-40% v prípade ťažkej žltačky, ale prežívajúci pacienti sa zvyčajne úplne zotavia. Metoxyflurán a enfluran - podobné halotanové anestetiká - môžu spôsobiť rovnaký syndróm.

Cholestasia

Mnoho liekov spôsobuje hlavne reakciu cholestázy. Patogenéza nie je úplne pochopená, ale aspoň klinicky a histologicky sa rozlišujú dve formy cholestázy: fenotiazín a typy steroidov. Diagnostická prehliadka spravidla zahŕňa neinvazívnu inštrumentálnu štúdiu na vylúčenie biliárnej obštrukcie. Ďalší výskum (napr. Cholangiopancreatografia s magnetickou rezonanciou, ERCPH, biopsia pečene) je potrebná len pri zachovaní cholestázy napriek stiahnutiu lieku.

Foliotínový typ cholestázy je periportálna zápalová reakcia. Imunologické mechanizmy sú potvrdené takými zmenami, ako je periodická eozinofília alebo iné prejavy precitlivenosti, ale aj možné toxické poškodenie pečeňových kanálov. Tento typ cholestázy sa vyskytuje u približne 1% pacientov užívajúcich chlórpromazín a zriedkavejšie pri používaní iných fenotiazínov. Cholestáza je spravidla akútna a je sprevádzaná horúčkou a vysokými hladinami aminotransferáz a alkalickej fosfatázy. Diferenciálna diagnóza cholestázy a extrahepatálnej obštrukcie môže byť ťažké aj na základe biopsie pečene. Zrušenie lieku zvyčajne vedie k úplnému vyriešeniu procesu, hoci v zriedkavých prípadoch je možná progresia chronickej cholestázy s fibrózou. Podobne pri klinických prejavoch cholestázy sú tricyklické antidepresíva, chlórpropamid, fenylbutazón, erytromycín estolát a mnohé ďalšie; ale možnosť chronického poškodenia pečene nie je úplne stanovená.

Steroidný typ cholestázy je viac výsledkom zvýšenia fyziologického účinku pohlavných hormónov na tvorbu žlče než imunologická citlivosť alebo cytotoxický účinok na bunkové membrány. Môže byť dôležité poškodenie vylučovacích kanálov, dysfunkcia mikrofilamentov, zmeny v tekutosti membrány a genetické faktory. Hepatocelulárny zápal môže byť malý alebo neexistujúci. Výskyt sa líši v jednotlivých krajinách, v priemere o 1-2% u žien užívajúcich perorálnu antikoncepciu. Charakteristický postupný asymptomatický začiatok vývoja cholestázy. Hladina alkalickej fosfatázy, aminotransferáz ale úrovne nie sú zvyčajne veľmi vysoká, a pečeňové biopsia ukazuje iba žlče stázy v centrálnej zóny s malou portálu alebo hepatocelulárne lézie. Vo väčšine prípadov po prerušení liečby nastane úplný opačný vývoj cholestázy, ale môže dôjsť k dlhšiemu trvaniu.

Cholestáza počas tehotenstva úzko súvisí s cholestázou spôsobenou steroidmi. Ženy s cholestázou gravidity môžu následne vyvinúť cholestázu pri používaní perorálnej antikoncepcie a naopak.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Rôzne akútne reakcie

Niektoré lieky spôsobujú zmiešané formy dysfunkcie pečene, granulomatózne reakcie (napr. Chinidín, alopurinol, sulfónamidy) alebo rôzne poškodenia pečene, ktoré je ťažké klasifikovať. Inhibítory HMGCoA reduktázy (statíny) spôsobujú subklinické zvýšenie hladín aminotransferáz u 1-2% pacientov, hoci klinicky závažné poškodenie pečene je zriedkavé. Mnoho antineoplastických látok tiež spôsobuje poškodenie pečene; mechanizmy poškodenia pečene sú odlišné.

[12], [13], [14], [15], [16],

Chronické ochorenie pečene

Niektoré lieky môžu spôsobiť chronické poškodenie pečene. Isoniazid, metyldopa a nitrofurantoín môžu spôsobiť chronickú hepatitídu. Pri absencii fibrózy sa zvyčajne vyskytuje opačný vývoj. Choroba sa môže začať akútne alebo nepatrne. Môže nastať progresia s rozvojom cirhózy pečene. V zriedkavých prípadoch sa u pacientov užívajúcich dlhodobý paracetamol v nízkych dávkach vyskytuje histologický obraz podobný chronickej hepatitíde so sklerózou, napríklad 3 g denne, hoci sa zvyčajne používajú vyššie dávky. Ľudia, ktorí zneužívajú alkohol, sú náchylnejšie na chronické poškodenie pečene, je možnosť, ktorá by mala mať na pamäti, keď náhodou odhalil nezvyčajne vysokú úroveň transamináz, najmä ACT (zvyšovanie zriedka prekročí 300 ME iba alkoholické hepatitídy). Amiodarón niekedy spôsobuje chronické poškodenie pečene s Malloryho telom a histologické príznaky pripomínajúce alkoholické ochorenie pečene; patogenéza je založená na fosfolipidóze bunkových membrán.

Syndróm podobný sklerotizujúcej cholangitíde sa môže vyvinúť s intraarteriálnou pečeňovou chemoterapiou, predovšetkým s fl uxuridínom. Pacienti užívajúci dlhodobé MTX (zvyčajne v psoriázou alebo reumatoidnej artritídy) môže nepozorovane vyvinúť progresívny pečeňové fibrózu, najmä so zneužívaním alkoholu alebo dennej dávky lieku; funkčné pečeňové testy sú často neinformovateľné a je potrebná biopsia pečene. Hoci fibróza indukovaná metotrexátom, klinicky vzácne, väčšina autorít doporučuje pečeňovej biopsie v prípade, že celková dávka dosiahne 1,5-2 g, a niekedy aj po liečbe primárneho ochorenia. Fibrózy pečene bez cirhózy, ktorá môže viesť k portálnej hypertenzie, môže byť v dôsledku použitia prípravkov obsahujúcich arzén, nadmerné dávky vitamínu A (napr. Viac ako 15 000 IU / deň v priebehu niekoľkých mesiacov) alebo kyselinu nikotínovú. V mnohých tropických a subtropických krajinách sa predpokladá, že chronická choroba pečene a hepatocelulárny karcinóm sú výsledkom konzumácie potravín, ktoré obsahujú aflatoxíny.

Okrem výskytu cholestázy môžu perorálne kontraceptíva niekedy spôsobiť tvorbu benígnych adenómov pečene; vo veľmi zriedkavých prípadoch sa vyskytuje hepatocelulárny karcinóm. Adenómy sa vyskytujú zvyčajne subklinicky, ale môžu byť komplikované náhle intraperitoneálnou ruptúrou a krvácaním vyžadujúcim núdzovú laparotómiu. Väčšina adenómov je asymptomatická a náhodne sa diagnostikuje počas inštrumentálneho vyšetrenia. Pretože perorálne kontraceptíva spôsobujú hyperkoaguláciu, zvyšujú riziko trombózy pečeňových žíl (Badd-Chiariho syndróm). Použitie týchto liekov zvyšuje aj riziko žlčových kameňov, pretože sa zvyšuje litogénnosť žlče.

[17], [18], [19], [20]

Diagnóza a liečba účinku liekov na pečeň

Môže sa predpokladať hepatotoxicita spôsobená liekmi, ak má pacient neobvyklé klinické prejavy ochorenia pečene (napríklad zmiešané alebo atypické príznaky cholestázy a hepatitídy); s hepatitídou alebo cholestázou, ak sú vylúčené hlavné príčiny; keď sú liečené liekom so známou hepatotoxicitou, dokonca aj v prípade, že neexistujú príznaky alebo príznaky; alebo ak sa v biopsii pečene zistí histologické zmeny, ktoré naznačujú etiológiu lieku. Vývoj hemolytickej žltačky spôsobenej liekom môže naznačovať hepatotoxicitu, ale v takýchto prípadoch sa pozoruje hyperbilirubinémia v dôsledku nepriameho bilirubínu s normálnymi výsledkami iných funkčných pečeňových testov.

Žiadne diagnostické testy nemôžu potvrdiť, že poškodenie pečene spôsobuje liek. Diagnóza vyžaduje vylúčenie ďalších možných príčin (napr., Inštrumentálne vyšetrenia pre vylúčenie biliárnej obštrukcie cholestázou; sérologickú diagnostiku pre detekciu hepatitída) a časovej súvislosti medzi podaním liečiva a rozvoj hepatotoxicity. Re-vzhľad klinické prejavy pečeňovej toxicity po opätovnom začatí lieku je najdôležitejšie poďakovanie, ale vzhľadom k riziku závažného poškodenia pečene v prípade podozrenia na drogy hepatotoxicity zvyčajne nie je re-priradený. Niekedy je potrebná biopsia, aby sa vylúčili iné liečiteľné stavy. Ak diagnóza po vyšetrení zostáva nejasná, môžete liečbu zrušiť, čo pomôže stanoviť diagnózu a bude mať terapeutický účinok.

U niektorých liekov, ktoré majú priamu hepatotoxicitu (napr. Paracetamol), možno určiť koncentráciu liečiva v krvi, aby sa stanovila pravdepodobnosť poškodenia pečene. Ak sa však testy nepodarí vykonať okamžite, koncentrácia lieku sa môže znížiť. Množstvo prípravkov rastlinného pôvodu, ktoré sú bezkonkurenčné, spôsobuje toxické poškodenie pečene. U pacientov s ochorením pečene s nejasnou etiológiou by sa mala zozbierať anamnéza, pokiaľ ide o používanie takýchto liekov.

Liečba poškodenia pečene liekom je hlavne pri odobratí lieku a pri opatreniach na udržiavaciu liečbu.

[21], [22], [23], [24]