Letromara

Letromara je protirakovinový liek; obsahuje nesteroidnú látku letrozol, ktorá spomaľuje aktivitu aromatázy (spomaľuje procesy estrogénnej biosyntézy).

S rastom novotvarových tkanív je v závislosti od množstva estrogénov eliminácia stimulačného účinku spojeného s ich aktivitou predpokladom na potlačenie rastu nádoru. U žien po menopauze sa tvorba estrogénov rozvíja predovšetkým pomocou enzýmu aromatázy, ktorý premieňa androgény syntetizované nadobličkami (predovšetkým testosterón s androstendiónom) na estradiol s estrónom. Z tohto dôvodu vám špecifické spomalenie enzýmu aromatázy umožňuje potlačiť estrogénnu biosyntézu vo vnútri nádoru a tiež v periférnych tkanivách. [1]

Indikácia Letromara

Používa sa v týchto situáciách:

• adjuvantná liečba hormonálne pozitívneho invazívneho karcinómu prsníka (v ranom štádiu) u postmenopauzálnych žien (aj na predĺženú adjuvantnú liečbu vyššie popísaného ochorenia u žien, ktoré podstúpili štandardné adjuvantné používanie tamoxifénu počas 5 rokov);
• Liečba 1. Línie hormonálne závislého karcinómu prsníka (bežný) počas postmenopauzy;
• terapia v prípade bežných typov karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien (prirodzených alebo umelo vyvolaných), v prípade relapsu alebo progresie ochorenia (s predchádzajúcim použitím antiestrogénov);
• neoadjuvantná liečba postmenopauzálneho hormonálne pozitívneho HER-2-negatívneho karcinómu prsníka-v prípadoch, kde nie je vhodná chemoterapia a nie je potrebná urgentná operácia.

Formulár uvoľnenia

Liečivo sa vyrába vo forme tabliet - 10 kusov vo vnútri bunkovej platne. Vnútri škatule sú 3 takéto záznamy.

Farmakodynamika

Letrozol inhibuje účinok aromatázy počas kompetitívnej syntézy s podjednotkou špecifikovaného enzýmu - hem hemoproteínu P 450; v dôsledku toho je estrogénová biosyntéza vo všetkých tkanivách oslabená.

U zdravých žien po menopauze 1-násobná časť letrozolu, rovnajúca sa 0,1, 0,5 alebo 2,5 mg, znižuje sérové hodnoty estrónu s estradiolom (v porovnaní s počiatočnými počtami) o 75-78%a tiež 78%. Maximálny pokles je zaznamenaný po 48-78 hodinách. [2]

Pri bežnom type karcinómu prsníka počas postmenopauzy denný príjem 0,1-0,5 mg letrozolu znižuje hodnoty estrónu s estradiolom, ako aj estrónsulfátu v krvnej plazme o 75-95% počiatočných hodnôt. Podávanie dávok 0,5+ mg často vedie k rýchlosti estrónu s estrónsulfátom, ktoré sú mimo dolných hraníc citlivosti metódy použitej na detekciu hormónov. To ukazuje, že pri použití takýchto častí dochádza k intenzívnejšiemu potlačeniu väzby estrogénu. Potlačenie estrogénu počas terapie je podporované u všetkých žien užívajúcich liek.

Farmakokinetika

Absorpcia.

Letrozol sa úplne absorbuje vysokou rýchlosťou v gastrointestinálnom trakte (priemerná biologická dostupnosť je 99,9%). Jedlo slabo znižuje rýchlosť absorpcie (priemerná doba dosiahnutia krvnej hladiny Tmax letrozolu je 60 minút pri podávaní na prázdny žalúdok a 120 minút pri konzumácii s jedlom). Priemerné hodnoty krvnej látky Cmax sú 129 ± 20,3 nmol / l po podaní na prázdny žalúdok, ako aj 98,7 ± 18,6 nmol / l po podaní s jedlom. V tomto prípade sa stupeň absorpcie liekov nemení.

Mierne kolísanie rýchlosti absorpcie nemá klinický význam, čo umožňuje užívanie letrozolu bez ohľadu na príjem potravy.

Distribučné procesy.

Proteínová syntéza letrozolu je približne 60% (väčšina z nich je s albumínom (55%)). Indikátory látky vo vnútri erytrocytov sú asi 80% plazmatických hodnôt.

Po zavedení 2,5 mg letrozolu označeného 14C asi 82% rádioaktivity vo vnútri krvnej plazmy patrí nezmenenej účinnej látke. Z tohto dôvodu je systémový účinok metabolických prvkov látky dosť slabý.

Liek je rozsiahly a distribuuje sa vysokou rýchlosťou v tkanivách. Predpokladané ukazovatele distribučného objemu pri rovnovážnych koncentráciách sú približne 1,87 ± 0,47 l / kg.

Metabolické procesy a vylučovanie.

Významná časť letrozolu sa podieľa na metabolických procesoch s tvorbou neliečivého metabolického prvku karbinolu - to je hlavný mechanizmus eliminácie.

Indikátory výmenného klírensu liečiva sú 2,1 l / h, čo je nižšie ako hodnoty intrahepatálneho obehu (asi 90 l / h). Poznamenáva sa, že transformácia účinnej látky na metabolickú zložku sa realizuje pomocou izoenzýmov CYP3A4 s CYP2A6 hemoproteínu P450. Tvorba malého množstva ďalších, ešte nedefinovaných metabolických prvkov a okrem toho vylučovanie nezmenených látok výkalmi a močom má malý vplyv na celkovú elimináciu Letromary.

Odhadovaný terminálny polčas z krvnej plazmy je približne 2-4 dni. Pri dennom podávaní 2,5 mg liečiva sa jeho rovnovážne hodnoty objavia v priebehu 0,5 až 1,5 mesiaca (sú približne sedemkrát vyššie ako hladina pozorovaná pri jednorazovom použití podobnej časti). Indikátor rovnováhy je zároveň 1,5 až 2-krát vyšší ako rovnovážne značky, ktoré sa predpokladali výpočtami na základe hodnôt zaznamenaných po zavedení 1-násobku lieku. Z toho možno vyvodiť, že s denným používaním látky v 2,5 mg porcii sa jej farmakokinetické parametre stávajú mierne nelineárne. Vzhľadom na to, že rovnovážna hladina liečiva je počas terapie dlhodobo udržiavaná, je možné predpokladať, že ku kumulácii letrozolu nedôjde.

Indikátory linearity / nelinearity.

Farmakokinetické vlastnosti letrozolu zodpovedajú tým, ktoré sú po zavedení jednorazovej perorálnej dávky do 10 mg (v častiach 0,01-30 mg), a navyše po denných dávkach do 1,0 mg (do 0,1-5 mg).

Orálne podanie 1-násobnej dávky 30 mg malo za následok mierne, ale proporcionálne zvýšenie hladiny AUC. Použitie denných dávok 2,5 a 5 mg spôsobuje zvýšenie ukazovateľa AUC asi o 3,8, ako aj o 12 -násobok (pre porovnanie, keď sa denne podávala dávka 1,0 mg, tieto hodnoty boli 2,5 a 5 -krát).

To nám umožňuje dospieť k záveru, že odporúčaná denná dávka 2,5 mg môže byť hraničná a ktorej zavedenie možno určiť ako disproporčné; v prípade použitia dennej dávky 5 mg je disproporcia výraznejšia. Disproporcia dávkovania je s najväčšou pravdepodobnosťou spojená so saturáciou metabolických vylučovacích procesov.

Rovnovážné hodnoty sa pozorujú po 1 až 2 mesiacoch v prípade použitia ktoréhokoľvek zo študovaných režimov dávkovania (v rozmedzí 0,1 až 5,0 mg denne).

Dávkovanie a podávanie

Liek sa má užívať v dennej dávke 2,5 mg. V prípade adjuvantnej (tiež rozšírenej) liečby by terapeutický cyklus mal pokračovať 5 rokov alebo až do nástupu relapsu patológie. U ľudí s metastázami liečba pokračuje, až kým nie sú zrejmé príznaky progresie ochorenia. Pri adjuvantnej terapii je tiež potrebné zvážiť možnosti použitia sekvenčného liečebného režimu (podávanie letrozolu počas 2 rokov, po ktorom nasleduje prechod na 3-ročné používanie tamoxifénu).

Pri neoadjuvantnej terapii podávanie lieku pokračuje po dobu 4-8 mesiacov - aby sa optimálne zmenšila veľkosť novotvaru. V prípade zlej reakcie na liečbu by mal byť príjem Letromary zrušený a mala by sa vykonať plánovaná operácia alebo sa s pacientom prediskutujú možnosti následnej terapie.

Použitie u žien s poruchou funkcie obličiek / pečene.

Osoby s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene alebo obličiek (hodnoty CC vyššie ako 10 ml za minútu) nepotrebujú meniť dávkovanie.

Skúsenosti s používaním liekov u osôb s hodnotami CC <10 ml za minútu alebo so závažnou poruchou funkcie pečene sú veľmi obmedzené. Počas terapie je potrebné starostlivo sledovať stav takýchto pacientov.

Liek sa používa perorálne, bez ohľadu na príjem potravy, pretože nemení stupeň absorpcie lieku.

Zmeškaná časť sa musí užiť ihneď po zapamätaní. Ak sa to však stane krátko pred aplikáciou novej dávky (napríklad 2-3 hodiny), predchádzajúcu časť by ste mali vynechať a užiť novú podľa predpísaného režimu. Je zakázané používať dvojnásobnú dávku, pretože v prípade dennej dávky presahujúcej 2,5 mg bola zaznamenaná celková expozícia presahujúca proporcionálnu normu.

• Aplikácia pre deti

V pediatrii nie je liek predpisovaný, pretože neexistujú žiadne informácie o jeho účinnosti a terapeutickej bezpečnosti v tejto vekovej skupine. Dostupné informácie o použití sú veľmi obmedzené, čo znemožňuje výber dávkových porcií.

Používajte Letromara počas tehotenstva

Pacienti s perimenopauzou alebo v reprodukčnom veku.

Letromar môžu používať iba ženy, ktorých postmenopauza bola spoľahlivo diagnostikovaná. Existujú informácie o prípadoch spontánnych potratov alebo vrodených malformácií u novorodencov pri použití letrozolu počas tehotenstva.

Vzhľadom na informácie týkajúce sa obnovenia činnosti vaječníkov pri použití letrozolu, dokonca aj pri zavedenej postmenopauze v čase začiatku liečby, musí lekár v prípade potreby prekonzultovať s pacientkou spoľahlivú antikoncepciu.

Tehotenstvo.

Vzhľadom na skúsenosti s používaním liekov, ktoré demonštrujú jednotlivé situácie s výskytom vrodených anomálií (vonkajšie genitálie, ktoré majú stredný tvar, ako aj fúzia pier), možno konštatovať, že lieky môžu viesť k vrodeným poruchám ak je zavedený počas tehotenstva. Testy na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu. Preto nie je liek predpisovaný tehotným ženám.

Obdobie dojčenia.

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o tom, či sa letrozol so svojimi metabolickými prvkami môže vylučovať do materského mlieka, takže nemožno vylúčiť riziko pre dieťa. V tomto ohľade sa Letromar nepoužíva pre HS.

Kontraindikácie

Hlavné kontraindikácie:

• silná citlivosť na účinnú látku alebo iné prvky liečiva;
• endokrinný stav, ktorý zodpovedá predmenopauzálnemu obdobiu;
• pacienti v plodnom veku.

Vedľajšie účinky Letromara

Medzi vedľajšie znaky:

• invázie a infekcie: lézie močových ciest;
• nádory, zhubné alebo benígne, ako aj neznámeho typu (vrátane polypov a cýst): bolesť v oblasti nádoru1;
• problémy s funkciou krvi a lymfy: leukopénia;
• poruchy imunity: anafylaktické prejavy;
• poruchy výživového režimu a metabolických procesov: anorexia, hypercholesterolémia a zvýšená chuť do jedla;
• duševné problémy: úzkosť (tiež pocit nervozity), depresia a podráždenosť;
• prejavy spojené s NS: ospalosť, mŕtvica, bolesti hlavy, poruchy pamäti a poruchy chuti, ako aj závraty, nespavosť, dysestézia (sem patrí hypestézia s parestéziou) a syndróm karpálneho tunela;
• zhoršenie zraku: podráždenie v oblasti očí, katarakta a rozmazané videnie;
• poruchy v práci srdca: tachykardia, palpitácie1 a prípady ischémie myokardu (medzi ne patrí zhoršenie priebehu anginy pectoris alebo jej vývoja, ischémia a infarkt myokardu, ako aj angina pectoris, ktorá si vyžaduje chirurgický zákrok);
• lézie cievneho systému: pľúcna embólia, návaly horúčavy, tromboflebitída (postihujúca aj hlboké a povrchové žily), zvýšený krvný tlak, infarkt cerebrovaskulárneho typu a trombóza v arteriálnej oblasti;
• problémy hrudnej, respiračnej a mediastinálnej povahy: kašeľ alebo dýchavičnosť;
• dysfunkcia gastrointestinálneho traktu: bolesť v brušnej oblasti, xerostómia, nevoľnosť, zápcha, stomatitída1, vracanie, hnačka a dyspepsia1;
• poruchy hepatobiliárnej aktivity: hepatitída a zvýšenie pečeňových enzýmov;
• lézie podkožného tkaniva a pokožky: svrbenie, alopécia, TEN, hyperhidróza, žihľavka, suchosť pokožky, vyrážka (tiež makulopapulárna, erytematózna, vezikulárna a psoriatická), Quinckeho edém a multiformný erytém;
• problémy s fungovaním spojivových tkanív a muskuloskeletálnej štruktúry: osteoporóza, bolesť svalov, artritída alebo artralgia, zlomeniny kostí alebo bolesť v kostnej oblasti1 a stenózna ligamentitída;
• zhoršená funkcia obličiek a moču: zvýšené močenie;
• príznaky súvisiace s prsníkmi a reprodukčnou aktivitou: výtok alebo krvácanie z pošvy a suchosť pošvy, ako aj bolesť v oblasti prsníkov;
• systémové poruchy: periférny alebo generalizovaný edém, smäd, zvýšená únava (vrátane malátnosti a asténie), suchosť slizníc a zvýšenie teploty;
• indikácie testu: zvýšenie alebo zníženie hmotnosti.

 1 výlučne v prípade liečenia metastatických lézií.

Predávkovať

O vývoji otravy letromarou existujú sporadické údaje.

Neexistuje žiadny špecifický liečebný režim pre predávkovanie. Vykonávajú sa symptomatické a podporné činnosti.

Interakcie s inými liekmi

Metabolické procesy liečiva sa čiastočne realizujú pomocou prvkov CYP2A6 s CYP3A4. Celkové vylučovanie letrozolu môžu preto ovplyvniť lieky, ktoré majú vplyv na vyššie uvedené enzýmy. Metabolické procesy letrozolu majú zjavne nízku afinitu k CYP3A4, pretože tento enzým v prípade typického klinického obrazu nepodlieha saturácii pri hodnotách 150 -krát vyšších, ako je hladina letrozolu pozorovaná v krvnej plazme v rovnováhe.

Tamoxifen, ako aj iné antiestrogénne látky alebo lieky obsahujúce estrogén, sú schopné neutralizovať terapeutickú aktivitu letrozolu. Súčasne sa zistilo, že keď sa liek kombinuje s tamoxifénom, plazmatické parametre prvého sa výrazne znížia. Je potrebné prestať používať letrozol spolu s tamoxifénom, estrogénmi alebo inými estrogénnymi antagonistami.

Lieky, ktoré môžu zvýšiť sérové hladiny letrozolu.

Lieky, ktoré spomaľujú pôsobenie CYP3A4 s CYP2A6, sú schopné oslabiť metabolické procesy letrozolu, čo zvyšuje jeho plazmatické hodnoty. Podávanie spolu s liekmi, ktoré tieto enzýmy silne potláčajú (medzi látkami, ktoré silne inhibujú CYP3A4, itrakonazol a ritonavir s ketokonazolom, telitromycínom, vorikonazolom a klaritromycínom; medzi prvkami pôsobiacimi proti CYP2A6, metoxalénu), môže zvýšiť expozíciu Letromary. Z tohto dôvodu ich ženy užívajúce tieto lieky musia používať s mimoriadnou opatrnosťou.

Lieky, ktoré môžu znížiť hladiny letrozolu v sére.

Látky vyvolávajúce účinok CYP3A4 sú schopné zosilniť metabolické procesy liekov, čo vedie k zníženiu plazmatickej hladiny letrozolu. Súbežné používanie s liekmi, ktoré stimulujú účinok CYP3A4 (sem patrí karbamazepín s fenytoínom, fenobarbitalom a ľubovníkom bodkovaným), môže spôsobiť zníženie expozície letrozolu. Z tohto dôvodu musia byť osoby používajúce silné induktory zložky CYP3A4 pri ich kombinácii s Letromarou veľmi opatrné. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o tom, ktoré činidlá indukujú aktivitu CYP2A6.

Použitie 2,5 mg liekov spolu s tamoxifénom (20 mg jedenkrát denne) spôsobilo priemerný pokles plazmatického indexu letrozolu o 38%.

Klinické dôkazy získané testovaním liečby karcinómu prsníka 2. Línie ukazujú, že účinok lieku pri použití letrozolu, ako aj výskyt negatívnych znakov sa nezvyšovali, keď sa liek použil bezprostredne po tamoxiféne. Mechanizmus opísanej interakcie zatiaľ nebolo možné určiť.

Látky, ktorých systémové intra-sérové hodnoty sa môžu meniť v dôsledku expozície letrozolu.

In vitro liek potláča izoenzýmy hemoproteínu P 450 - prvkov CYP2A6, ako aj CYP2C19 (mierne), ale klinický význam tejto reakcie nie je známy. Je potrebné veľmi opatrne kombinovať liek s látkami, ktorých vylučovanie závisí od aktivity CYP2C19, ktoré majú tiež úzky rozsah liečiv (medzi nimi klopidogrel a fenytoín).

Podmienky skladovania

Letromara by mala byť uchovávaná mimo dosahu malých detí. Teplotné hodnoty sa pohybujú v rozmedzí 25 ° C.

Čas použiteľnosti

Letromara sa môže používať 4 roky od okamihu, keď je terapeutická látka uvedená na trh.

Analógy

Analógmi lieku sú Letero, Femara s Araletom, Letrozol s Lezrou, Letrotera s Etruzilom a Letorayp.