Syntéza, sekrécia a metabolizmus hormónov kôry nadobličiek

Rozdiely medzi chemickou štruktúrou hlavných steroidných zlúčenín syntetizovaných v nadobličkách sú redukované na nerovnomerné nasýtenie atómov uhlíka a prítomnosť ďalších skupín. Na označenie steroidných hormónov sa používa nielen systematická chemická nomenklatúra (často veľmi ťažkopádna), ale aj triviálne názvy.

Východisková štruktúra syntézy steroidných hormónov je cholesterol. Množstvo vyrobených steroidov závisí od aktivity enzýmov, ktoré katalyzujú jednotlivé štádiá príslušných transformácií. Tieto enzýmy sú lokalizované v rôznych bunkových frakciách - mitochondriách, mikrozómoch a cytosole. Cholesterol sa používa pre syntézu steroidných hormónov, vyrobené v nadobličkách samotnej kyseliny octovej a čiastočne vstupuje do železa molekuly lipoproteín (LDL) a vysokou hustotou (HDL) cholesterolu syntetizovaný v pečeni. Rôzne zdroje cholesterolu v týchto bunkách sú mobilizované inak za rôznych podmienok. Zvýšenie produkcie steroidných hormónov v podmienkach akútnej stimulácie ACTH je teda zabezpečené konverziou malého množstva voľného cholesterolu vytvoreného v dôsledku hydrolýzy týchto esterov. Súčasne sa tiež zvyšuje syntéza cholesterolu z acetátu. Pri dlhšom stimulácii syntézy cholesterolu kôry nadobličiek, naopak sa znižuje, a jej hlavným zdrojom plazmatických lipoproteínov sú (v tvári zvýšenie počtu LDL receptorov). Pri abetalipoproteinémii (nedostatok LDL) nadobličkové žľazy reagujú na ACTH s nižším uvoľňovaním kortizolu ako normálne.

V mitochondriách je transformácia cholesterolu pregnenolonu, ktorý je prekurzorom všetkých steroidných hormónov stavovcov. Jeho syntéza - proces viacstupňový. To obmedzuje rýchlosť biosyntézy adrenálnych steroidov je predmetom regulácie (o ACTH, angiotenzín II a draselný cm. Nižšie). V rôznych oblastiach mozgovej kôry nadobličiek pregnenolone to podstúpi rôzne transformácie. Glomerulárnej zóny sa prevedie do hlavne progesterónu a ďalej na 11-deoxykortikosterónu (DOC), a lúč - na 17a-hydroxypregnenolonu, kortizolu slúžiace prekurzor, androgény a estrogény. Smerom k syntézy kortizolu z 17a-hydroxypregnenolonu 17a-hydroxyprogesterónu je vytvorený, ktorý postupne hydroxylovaný 21- a 11 beta-hydroxylázy v 11-deoxy-hydrokortizónu (kortexolon alebo S zlúčeniny), a potom (v mitochondriách), - na kortizolu (hydrokortizón alebo zlúčenina F).

Hlavným produktom zona glomerulosa nadobličiek je aldosterón cesta syntézy, ktorý zahŕňa prostredný kroky tvárnenie progesterón, kortikosterónu, PKD (zlúčenina B) a 18 oksikortikosterona. Posledne menovaný pod pôsobením mitochondriálnej 18-hydroxysteroid dehydrogenázy získa skupinu aldehydu. Tento enzým je prítomný len v glomerulárnej zóne. Na druhej strane chýba 17a-hydroxyláza, ktorá bráni tvorbe kortizolu v tejto zóne. MLC sa môže syntetizovať vo všetkých troch zónach kôry, ale jeho najväčšie množstvo sa produkuje v zóne lúča.

Sú C-19 steroidy, ktoré majú androgénne aktivitu medzi sekrét nosníka a čistý zón dehydroepiandrosterón (DHEA), dehydroepiandrosterón sulfátu (DHEAS), androstendiónu (a 11 beta-analógový) a testosterónu. Všetky z nich sú vytvorené z 17a-hydroxypregnenolonu. Z kvantitatívneho hľadiska, sú hlavné nadobličiek androgénov DHEA a DHEA-S, v ktorej železo môžu byť prevedené do seba. Syntéza DHEA prebieha za účasti 17a-hydroxylázy, ktorý je prítomný v glomerulárnou zóne. Androgénnej aktivity nadobličiek steroidov sú určené hlavne na základe ich schopnosti byť premenená na testosterón. Sami nadobličky produkujú veľmi málo látky, rovnako ako estrogény (estrón a estradiol). Avšak, adrenálna androgény môže byť zdrojom estrogénu vyrobené v podkožnom tukovom tkanive, vlasové folikuly, prsníka. V zóne fetálny adrenokortikálna 3bet-oksisteroiddegidrogenaznaya aktivita chýba, a preto hlavné produkty sú DHEA a DHEA-S, sú prevedené na estrogén v placente, poskytujúca 90% estriolu produktu a 50% estradiolu a estrónu do materského organizmu.

Steroidné hormóny nadobličkovej kôry sú rôzne viazané plazmatickými proteínmi. Pokiaľ ide o kortizol, 90-93% hormónu prítomného v plazme je vo viazanej forme. Približne 80% tejto väzby je spôsobené špecifickým globulínom viažucim kortikosteroidy (transcortín), ktorý má vysokú afinitu ku kortizolu. Menšie množstvo hormónu je spojené s albumínom a veľmi málo - s inými plazmatickými proteínmi.

Transcortín sa syntetizuje v pečeni. Je to glykozylovaný proteín s relatívnou molekulovou hmotnosťou približne 50 000, väzbou u zdravého človeka na 25 ug% kortizolu. Preto pri vysokých koncentráciách hormónu už hladina voľného kortizolu nebude úmerná jeho celkovému obsahu v plazme. Takže s celkovou koncentráciou kortizolu v plazme 40 ug% bude koncentrácia voľného hormónu (asi 10 ug%) 10 krát vyššia ako pri celkovej hladine kortizolu 10 ug%. Spravidla globulínu pretože jeho najväčší afinitou k kortizolu je spojená iba s týmto steroid, ale v neskorej fáze tehotenstva, rovnako ako 25% spojené globulínu steroid reprezentovaný progesterónu. Povaha steroidu v komplexe sa môže meniť s globulínu a kongenitálnej adrenálnej hyperplázie, pokiaľ tieto produkujú veľké množstvo kortikosterónu, progesterón, 11-deoxykortizolu, PKD a 21-deoxykortizolu. Väčšina syntetických glukokortikoidov je slabo spojená s transcortínom. Jeho hladina v plazme je regulovaná rôznymi (vrátane hormonálnych) faktorov. Takže estrogény zvyšujú obsah tohto proteínu. Tiroidné hormóny majú podobnú vlastnosť. Zvýšenie hladiny transcortínu sa pozorovalo u diabetes mellitus a mnohých ďalších ochorení. Napríklad zmeny pečene a obličiek (nefrózy) sprevádzané poklesom obsahu transcortínu v plazme. Syntézu transcortínu možno inhibovať glukokortikoidy. Geneticky determinované fluktuácie hladiny tohto proteínu obvykle nie sú sprevádzané klinickými prejavmi hyper- alebo hypokorticizmu.

Na rozdiel od kortizolu a mnohých iných steroidov, aldosterón neovplyvňuje špecificky plazmatické bielkoviny. Je veľmi slabo viazaný na albumín a transcortín, ale aj na červené krvinky. Za fyziologických podmienok je iba približne 50% celkového množstva hormónu viazaných na plazmatické bielkoviny a 10% z nich je spojených s transcortínom. Preto so zvýšením hladiny kortizolu a úplnou saturáciou transcortínu sa hladina voľného aldosterónu môže zanedbateľne meniť. Spojenie aldosterónu s transcortínom je silnejšie ako u iných plazmatických proteínov.

Adrenálne androgény, s výnimkou testosterónu, sú prevažne viazané albumínom a celkom slabo. Testosterón je takmer úplne (98%) špecificky interagovaný s globulínom viažucim sa na testosterón-estradiol. Koncentrácia týchto látok v plazme sa zvyšuje pod vplyvom estrogénov a hormónov štítnej žľazy a znižuje sa pri pôsobení testosterónu a STH.

Hydrofóbna steroidy sú filtrované v obličkách, ale takmer výlučne (95% kortizolu a aldosterónu 86%) sa vstrebáva do kanálika. Pre ich izoláciu močom sú potrebné enzymatické transformácie, ktoré zvyšujú ich rozpustnosť. Znižujú hlavne prechod ketónových skupín na karboxylové a C-21 skupiny do kyslých foriem. Hydroxylové skupiny sú schopné interagovať s kyselinami glukurónovou a sírovou, čo ďalej zvyšuje rozpustnosť steroidov vo vode. Medzi mnohými tkanivami, v ktorých dochádza k ich metabolizmu, je najdôležitejšie miesto obsadené pečeňou av tehotenstve placentou. Časť metabolizovaných steroidov vstupuje do črevného obsahu, odkiaľ sa môžu reabsorbovať v nezmenenej alebo modifikovanej forme.

Zmiznutie kortizolu z krvi nastáva s polčasom 70-120 minút (v závislosti od podanej dávky). Počas dňa približne 70% označeného hormónu padá do moču; počas 3 dní s močom sa vylučuje 90% takéhoto hormónu. Asi 3% sa nachádza v stolici. Nezmenený kortizol je menej ako 1% vylúčených označených zlúčenín. Prvou dôležitou etapou degradácie hormónov je nevratné zníženie dvojitej väzby medzi 4. A 5. Atómami uhlíka. V dôsledku tejto reakcie sa tvorí 5-krát viac 5a-dihydrokortizolu než jeho 5-formy. Pod pôsobením 3-hydroxysteroid-hydrogenázy sa tieto zlúčeniny rýchlo transformujú na tetrahydrokortizol. Oxidácia llß-hydroxylovej skupiny kortizolu vedie k tvorbe kortizónu. Táto transformácia je v zásade reverzibilná, ale v dôsledku menšieho množstva kortizónu produkovaného nadobličkami sa posúva smerom k tvorbe tejto konkrétnej zlúčeniny. Následný metabolizmus kortizónu sa vyskytuje ako v kortizole, tak aj v štádiách dihydro- a tetrahydroformu. Preto sa pomer medzi týmito dvoma látkami v moči udržiava pre ich metabolity. Kortizol, kortizón, a ich tetrahydro môže byť vystavený, a ďalšie transformácie, vrátane vzdelávania a kortolov kortolonov a kortolovoy kortolonovoy kyseliny (oxidácia v 21-polohe) a oxidáciou postranného reťazca v polohe 17. Môžu sa tiež vytvoriť beta-hydroxylované metabolity kortizolu a iných steroidov. U detí, ako aj v mnohých patologických stavoch má tento spôsob metabolizácie kortizolu hlavný význam. 5-10% metabolitov kortizolu je C-19, 11-hydroxy a 17-ketosteroids.

Polčas rozpadu aldosterónu v plazme nepresahuje 15 minút. Takmer úplne sa extrahuje pečeňou v jednej pasáži krvi a menej ako 0,5% natívneho hormónu sa nachádza v moči. Približne 35% aldosterónu sa vylučuje ako tetrahydroldosterón-glukuronid a 20% je aldosterón-glukuronid. Tento metabolit sa nazýva kyselinou labilný alebo 3-oxo-konjugát. Časť hormónu sa nachádza v moči vo forme 21-deoxytetrahydroaldosterónu, ktorý sa tvorí z tetrahydrotosterónu vylučovaného žlčou pôsobením črevnej flóry a opäť sa absorbuje do krvi.

Pre jeden prechod krvi cez pečeň sa vylúči viac ako 80% androstendiónu a iba asi 40% testosterónu. V moči sa nachádzajú hlavne konjugáty androgénu. Malá časť sa vylučuje cez črevo. DHEA-C sa môže zobraziť bez zmeny. DHEA a DHEA-C sú schopné ďalšieho metabolizmu prostredníctvom hydroxylácie v 7. A 16. Pozícii alebo konverziu 17-ketoskupiny na 17-hydroxyskupinu. DHEA sa nezvratne premieňa na androstendión. Posledná z nich sa môže premeniť na testosterón (hlavne mimo pečene), ako aj na androsterón a etiocholanolón. Ďalšie využitie týchto steroidov vedie k tvorbe androstanediolu a etiocholandiolu. Testosterón tkanyah- "cieľ" sa prevedie na 5a-dihydrotestosterón, ktorý je nenávratne inaktivuje, stáva Za-androstandiol alebo reverzibilné - 5a-androstendiónu. Obidve tieto látky sa môžu transformovať na androsterón. Každý z týchto metabolitov je schopný tvoriť glukuronidy a sulfáty. U mužov testosterón a androsténdión miznú z plazmy v 2-3 krát rýchlejšie ako u žien, pravdepodobne vplyvom pohlavných steroidov v testosterón-estradiolsvyazyvayuschego bielkoviny v plazme.

Fyziologické účinky hormónov nadobličiek a mechanizmus ich účinku

Zlúčeniny produkované nadobličkami postihujú mnohé metabolické procesy a telesné funkcie. Už samotné mená - gluko- a mineralokortikoidy - ukazujú, že vykonávajú dôležité funkcie pri regulácii rôznych aspektov metabolizmu.

Prebytok glukokortikoidov zvyšuje tvorbu glykogénu a tvorbu glukózy v pečeni a znižuje absorpciu a využitie glukózy periférnymi tkanivami. Výsledkom je hyperglykémia a pokles glukózovej tolerancie. Naopak nedostatok glukokortikoidov znižuje produkciu glukózy v pečeni a zvyšuje citlivosť na inzulín, čo môže viesť k hypoglykémii. Účinky glukokortikoidov sú opačné ako účinky inzulínu, ktorých sekrécia sa zvyšuje v podmienkach steroidnej hyperglykémie. To vedie k normalizácii hladiny glukózy v krvi nalačno, aj keď porušenie tolerancie na sacharidy môže pretrvávať. V podmienkach diabetes mellitus prebytok glukokortikoidov zhoršuje porušenie glukózovej tolerancie a zvyšuje potrebu inzulínu. Keď Addisonova choroba v odozve na príjem glukózy produkuje menej inzulínu (vzhľadom k malému prírastku hladiny cukru v krvi), pričom tendencia k hypoglykémii zmäkčená a pôstu hladiny cukru v krvi zvyčajne zostávajú normálne.

Stimulácia produkcie glukózy v pečeni pod vplyvom glukokortikoidov je v dôsledku ich účinku na glukoneogenézy v pečeni, uvoľnenie substráty glukoneogenézy z periférnych tkanív a glyukoneogennyi účinku iných hormónov. Takže u východiskových adrenalektomizovaných zvierat pretrváva bazálna glukoneogenéza, ale jeho schopnosť zvýšiť pod pôsobením glukagónu alebo katecholamínov sa stratila. U hladujúcich alebo diabetických zvierat vedie adrenalektómia k zníženiu intenzity glukoneogenézy, ktorá sa obnovuje podaním kortizolu.

Pod vplyvom glukokortikoidov sa aktivuje prakticky všetky fázy glukoneogenézy. Tieto steroidy zvýšiť celkovú syntézu proteínov v pečeni sa zvyšujúce tvorbu radu transamináz. Avšak dochádza najvýznamnejší účinok glukokortikoidy glukoneogeneze krokov, pravdepodobne po transaminační reakcie, pri prevádzke fosfoenolpiruvatkarboksikinazy a glukóza-6-fosfát dehydrogenázu, ktorého aktivita sa zvyšuje v prítomnosti kortizolu.

Vo svaloch, tukového tkaniva a lymfatických tkanivách steroidy inhibujú nielen syntézu proteínov, ale tiež urýchliť jeho rozkladu, čo vedie k uvoľneniu aminokyselín do krvného riečišťa. U ľudí sa akútny účinok glukokortikoidov prejavuje selektívnym a výrazným zvýšením plazmatického obsahu aminokyselín s rozvetveným reťazcom. Pri dlhodobom pôsobení steroidov sa zvyšuje len hladina alanínu. Na pozadí hladovania hladina aminokyselín stúpa len krátko. Rýchle glukokortikoid účinok je pravdepodobne v dôsledku ich anti-inzulínu a selektívne uvoľňovanie alanínu (glukoneogenézy sypkého substrátu), je vzhľadom k priamej stimulácii transaminační procesov v tkanivách. Pod vplyvom glukokortikoidov sa tiež zvyšuje uvoľňovanie glycerínu z tukového tkaniva (v dôsledku stimulácie lipolýzy) a laktátu zo svalov. Zrýchlenie lipolýza vedie k zvýšenému toku krvi a voľných mastných kyselín, ktoré, aj keď nie slúžiť ako priame substráty glukoneogenézy, ale poskytuje energiu procesu šetriť iných substrátov, ktoré môžu byť premenené na glukózu.

Dôležitým účinkom glukokortikoidov v oblasti metabolizmu uhľohydrátov je inhibícia absorpcie a využitia glukózy periférnymi tkanivami (najmä tukovými a lymfatickými). Tento účinok sa môže vyskytnúť ešte skôr ako stimulácia glukoneogenézy, takže po podaní kortizolu glykémia stúpa aj bez zvýšenia produkcie glukózy v pečeni. Existuje tiež dôkaz stimulácie glukokortikoidovej sekrécie a inhibície sekrécie inzulínu.

Miesto merania Cushingov syndróm redistribúcia tuku v tele (depozície na krku, tváre a trupu, a vymiznutie končatín) by mohli byť v dôsledku nerovnomerného citlivosti rôznych tukových zásob na steroidy a inzulín. Glukokortikoidy uľahčujú lipolytické pôsobenie iných hormónov (rastový hormón, katecholamíny). Účinok glukokortikoidov na lipolýzu je sprostredkovaný inhibíciou príjmu glukózy a metabolizmu v tukovom tkanive. Výsledkom je zníženie množstva glycerínu potrebného na reesterifikáciu mastných kyselín a vstup do krvného obehu viac voľných mastných kyselín. Ten spôsobuje tendenciu k ketóze. Okrem toho môžu glukokortikoidy priamo stimulovať ketogenézu v pečeni, čo je zvlášť výrazné v podmienkach nedostatku inzulínu.

Pre jednotlivé tkanivá bol podrobne študovaný účinok glukokortikoidov na syntézu špecifických RNA a proteínov. Majú však všeobecnejší účinok na telo, čo znižuje stimuláciu RNA a proteínové syntézy v pečeni, inhibíciu a stimuláciu zrútenie v periférnych tkanivách, ako sú svaly, kože, tuku a lymfoidné tkanive, fibroblastov, ale nie mozog alebo srdce.

Ich priame účinky na bunky tela glukokortikoidov, rovnako ako iné steroidné zlúčeniny, vyvíjajú prostredníctvom počiatočnej interakcie s cytoplazmatickými receptormi. Majú molekulovú hmotnosť asi 90 000 daltonov a sú asymetrické a možno fosforylované proteíny. V každej cieľovej bunke existuje 5000 až 100 000 cytoplazmatických receptorov glukokortikoidov. Väzbová afinita týchto proteínov k hormónu sa prakticky zhoduje s koncentráciou voľného kortizolu v plazme. To znamená, že nasýtenie receptorov sa zvyčajne pohybuje v rozmedzí od 10 do 70%. Existuje priama korelácia medzi väzbou steroidov cytoplazmatickými receptormi a glukokortikoidnou aktivitou hormónov.

Interakcia s hormónom vyvoláva konformační zmenu (aktiváciu) receptory, čo má za následok 50-70% gormonretseptornyh komplexy viažu na špecifických miestach jadrového chromatínu (akceptory), ktorý obsahuje DNA, a možno niektoré jadrovými proteíny. Akceptorové miesta sú prítomné v bunke v takom veľkom množstve, že nikdy nie sú úplne nasýtené komplexy hormónových receptorov. Časť akceptory interakciu s týmito komplexmi, generuje signál, ktorý vedie k urýchleniu transkripcii špecifických génov, s následným zvýšením hladín mRNA v cytoplazme a zvýšenie syntézy proteínov kódovaných nimi. Takéto proteíny môžu byť enzýmy (napr. Tie, ktoré sa zúčastňujú procesov glukoneogenézy), ktoré určia špecifické reakcie na hormón. V niektorých prípadoch glukokortikoidy znižujú hladinu špecifických mRNA (napr. Tie, ktoré kódujú syntézu ACTH a beta endorfínu). Prítomnosť glukokortikoidových receptorov vo väčšine tkanív rozlišuje tieto hormóny od steroidov iných tried, pričom tkanivová reprezentácia receptorov je oveľa obmedzená. Koncentrácia glukokortikoidního receptora v bunke obmedzuje reakcii týchto steroidov, ktoré sa odlišuje od ostatných tried hormónov (polypeptidu, katecholamínov), pre ktoré je "prebytok" povrchových receptorov na bunkovej membráne. Vzhľadom k tomu, receptory glukokortikoidov v rôznych bunkách, zjavne rovnakých, a reakcie na kortizolu sú závislé od typu bunky, expresia génu pôsobením hormónu je určená inými faktormi.

V posledných rokoch sa nahromadené dáta glukokortikoidy pôsobenie nielen možné, prostredníctvom mechanizmov génovej transkripcie, ale tiež, napríklad modifikáciou membránových procesov, však, biologický význam týchto účinkov zostáva nejasný. Existujú aj správy o heterogenite bunkových proteínov viažucich sa na glukokortikoid, ale či sú všetky skutočné receptory neznáme. Aj keď receptory glukokortikoidov môžu interagovať a steroidy, ktoré patria do iných tried, ale ich afinitu k týmto receptorom je všeobecne nižšia ako na špecifické bunkové proteíny, ktoré sprostredkovávajú, najmä potom mineralokortikoidov, účinky.

Mineralokortikoidy (aldosterón, kortizol a niekedy DOC) regulujú iónovú homeostázu, ktorá ovplyvňuje obličky, črevá, slinné a potné žľazy. Je tiež možné, že ich priame pôsobenie na endotelové cievy, srdce a mozog. Avšak v každom prípade je počet tkanív citlivých na minerálokortikoidy v tele omnoho menší ako počet tkanív, ktoré reagujú na glukokortikoidy.

Najdôležitejšie z aktuálne známych cieľových orgánov minerálokortikoidov sú obličky. Väčšina týchto účinkov steroidy lokalizovaných v kortikálnej zberný kanálik látky, kde pomáhajú zvýšiť reabsorpciu sodíka a vylučovanie draslíka a vodíka (amoniak). Tieto akcie dochádza mineralokortikoidnej po 0,5-2 hodiny po podaní, nasleduje aktivácia RNA a proteínové syntézy a uložené po dobu 4-8 h. V nedostatku mineralokortikoidov v tele vyvíjajú stratu sodíka, oneskorenie draselný a metabolickej acidózy. Nadbytočné hormóny spôsobujú opačné posuny. Pod pôsobením aldosterónu sa reabsorbuje iba časť sodíka filtrovaná obličkami, takže sa tento hormonálny účinok prejavuje v podmienkach zaťaženia soľou slabší. Okrem toho, dokonca aj pri normálnej príjem sodíka za podmienok nadbytku aldosterónové únikové jav vyplýva z jeho akcie: reabsorpciu sodíka v proximálnych tubuloch obličiek a znižuje nakoniec prichádza vylučovanie v súlade so spotrebou. Prítomnosť tohto javu môže vysvetliť absenciu edému s chronickým nadbytkom aldosterónu. Avšak, v opuchom srdca, pečene, alebo schopnosť obličkového pôvodu stratil tela na "uniknúť" z účinku mineralokortikoidov a rozvíja v takom prípade sekundárnej hyperaldosteronizmus zhoršuje zadržiavanie tekutín.

Vzhľadom na sekréciu draslíka v obličkových kanáloch chýba fenomén úniku. Tento účinok aldosterónu je do značnej miery závislá od príjmu sodíka a zjavné iba za podmienok dostatočných zásob druhej v distálnych kanálikoch obličiek, kde mineralokortikoidnej akcie prejavuje jej resorpciu. Teda, u pacientov so zníženou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie a zvýšenú reabsorpciu sodíka v proximálnych tubuloch obličiek (srdcová nedostatočnosť, nefróza, cirhóza) kaliyuretichesky aldosterónu efektu je prakticky chýba.

Mineralokortikoidy tiež zvyšujú vylučovanie horčíka a vápnika v moči. Tieto účinky sú následne spojené s účinkom hormónov na renálnu dynamiku sodíka.

Dôležité účinky mineralokortikoidov v oblasti hemodynamiky (najmä zmeny krvného tlaku) sú z veľkej časti sprostredkované ich renálnym účinkom.

Mechanizmus bunkových účinkov aldosterónu - všeobecne ako ostatné steroidné hormóny. V kletkah- "ciele" sú prítomné cytosolické receptory mineralokortikoidov. Ich afinita k aldosterónu a DOC, je oveľa vyššia ako afinita k kortizolu. Po reakcii s prestupoval do bunkovej gormonre steroid-akceptorové komplexy viažu na štruktúre jadrového chromatínu, zvyšuje transkripciu špecifických génov pre vytvorenie špecifické mRNA. Následné reakcie v dôsledku syntézu špecifických proteínov, je pravdepodobné, že zvýšenie počtu sodíkových kanálov na apikálním povrchu buniek. Okrem toho, za pôsobenia aldosterónu v obličkách zvyšuje pomer NAD-H / NAD a aktivitu niekoľkých mitochondriálnych enzýmov (tsitratsintetaza, glutamát dehydrogenázy, malátdehydrogenáza a glutamatoksalatsetattransaminaza), ktoré sa zúčastňujú pri tvorbe biologickej energie potrebnej pre fungovanie čerpadiel sodného (na serózna povrchy distálny obličkové trubičky) , To je tiež účinok aldosterónu na fosfolipasy a acyltransferázové aktivity, pričom zmena zloženia fosfolipidov bunkovej membrány a transport iónov. Mechanizmus účinku mineralokortikoidov na iónovej sekréciu draselného a vodíka v obličkách menej študované.

Účinky a mechanizmus účinku nadobličiek a estrogénov sú diskutované v kapitolách o pohlavných steroidoch.

Regulácia vylučovania hormónov kôrou nadobličiek

Výroba nadobličiek androgénov a glukokortikoidov je riadená hypotalamus-hypofýza systému, zatiaľ čo produkcia aldosterónu - najmä v systéme renín-angiotenzín a draselných iónov.

V hypotalame sa produkuje kortikoliberín, ktorý vstupuje cez portálne cievy do prednej hypofýzy, kde stimuluje tvorbu ACTH. Vasopresín má podobnú aktivitu. Sekrécia ACTH je regulovaná tromi mechanizmami: endogénnym rytmom uvoľňovania kortikoliberínu, uvolňovaním stresu a mechanizmom negatívnej spätnej väzby, realizovaným hlavne kortizolom.

ACTH spôsobuje rýchle a náhle zmeny v kortikálnej vrstve nadobličiek. Prietok krvi v žľaze a syntéza kortizolu sa zvyšujú len 2-3 minúty po zavedení ACTH. Za niekoľko hodín sa môže hmotnosť nadobličiek zdvojnásobiť. Lipidy zmiznú z buniek zväzku a retikulárnych zón. Postupne sa vyhladzuje hranica medzi týmito zónami. Bunky zóny zväzku sú prirovnané k bunkám retikulárnej bunky, čo vytvára dojem prudkého rozširovania týchto buniek. Dlhá stimulácia ACTH spôsobuje hypertrofiu aj hyperpláziu nadobličkovej kôry.

Zvýšenie syntézy glukokortikoidov (kortizolu) je dôsledkom zrýchlenia premeny cholesterolu na pregnenolón v lúčoch a retikulárnych zónach. Pravdepodobne sú aktivované ďalšie štádiá biosyntézy kortizolu, ako aj jeho vylučovanie do krvi. Súčasne vstupujú do krvného obehu malé množstvá medziproduktov na biosyntézu kortizolu. Pri dlhšej stimulácii kôry vzrastá tvorba celkového proteínu a RNA, čo vedie k hypertrofii žľazy. Už po 2 dňoch môžete zaznamenať zvýšenie množstva DNA v ňom, ktorá naďalej rastie. V prípade atrofia nadobličiek (ako sa znižujú hladiny ACTH), ktoré reagujú na nedávne endogénne ACTH oveľa pomalší: dochádza stimulácia steroidogenézy takmer denne a dosahuje svoje maximum iba do 3. Deň po začatí liečby, pri ktorom sa znižuje absolútna hodnota reakcie.

Na membránach nadobličiek boli nájdené miesta, ktoré viažu ACTH s rôznymi afinitami. Počet týchto miest (receptorov) klesá na vysokej úrovni a zvyšuje sa pri nízkej koncentrácii ACTH ("klesajúca regulácia"). Napriek tomu všeobecná citlivosť nadobličiek na ACTH v podmienkach vysokého obsahu nielenže nezníži, ale naopak sa zvyšuje. Nie je vylúčené, že ACTH za takých podmienok stimuluje výskyt niektorých ďalších faktorov, ktorých účinok na nadobličku "prekonáva" účinok znižovania regulácie. Podobne ako iné peptidové hormóny ACTH aktivuje adenylátcyklázu v cieľových bunkách, čo sprevádza fosforylácia mnohých proteínov. Sterogénny účinok ACTH je však možne sprostredkovaný inými mechanizmami, napríklad aktiváciou adrenálnej fosfolipázy A ₂ závislej od draslíka . Čokoľvek to bolo, ale pod vplyvom ACTH sa aktivita esterázy zvyšuje, uvoľňuje sa cholesterol z jeho esterov a syntéza esterov cholesterolu je inhibovaná. Zvýšenie lipoproteínov nadobličkových buniek tiež narastá. Potom voľný cholesterol na proteínovom nosiči prechádza do mitochondrií, kde sa mení na pregnenolón. Účinok ACTH na enzýmy metabolizmu cholesterolu nevyžaduje aktiváciu syntézy bielkovín. Pod vplyvom ACTH sa zdá, že premena cholesterolu na pregnenolón je zrýchlená. Tento účinok sa už nevykazuje v podmienkach inhibície syntézy proteínov. Mechanizmus trofického vplyvu ACTH je nejasný. Hoci hypertrofia jedného z nadobličiek po odstránení druhej pravdepodobne súvisí s aktivitou hypofýzy, ale špecifické antisérum proti ACTH nebráni takejto hypertrofii. Okrem toho zavedenie samotného ACTH počas tohto obdobia dokonca znižuje obsah DNA v hypertrofiovanej žľaze. In vitro ACTH tiež inhibuje rast adrenálnych buniek.

Existuje cirkadiánny rytmus sekrécie steroidov. Úroveň kortizolu v plazme začína narastať po niekoľkých hodinách po nástupe nočného spánku, dosahuje sa maxima krátko po prebudení a padá v ranných hodinách. Po poludní a až do večera zostáva obsah kortizolu veľmi nízky. Tieto epizódy sa prekrývajú s epizódnymi "výbuchmi" hladiny kortizolu, ktoré sa vyskytujú v rôznych intervaloch - od 40 minút do 8 hodín alebo viac. Tieto emisie predstavujú asi 80% všetkých vylučovaných kortizolov nadobličiek. Sú synchronizované s vrcholmi ACTH v plazme a zrejme s uvoľňovaním hypotalamického kortikoliberínu. Režimy výživy a spánku zohrávajú dôležitú úlohu pri určovaní periodickej aktivity hypotalamu-hypofýz-adrenálneho systému. Pod vplyvom rôznych farmakologických látok, ako aj v patologických podmienkach je narušený cirkadiánny rytmus ACTH a sekrécia kortizolu.

Významným miestom v regulácii činnosti systému ako celku je mechanizmus negatívnej spätnej väzby medzi glukokortikoidmi a tvorbou ACTH. Prvé inhibujú sekréciu kortikoliberínu a ACTH. V podmienkach stresu je uvoľňovanie ACTH u adrenalektomizovaných jedincov oveľa väčšie ako u intaktných, zatiaľ čo exogénne podávanie glukokortikoidov významne obmedzuje zvýšenie koncentrácie ACTH v plazme. Dokonca aj pri nedostatku stresu je adrenálna nedostatočnosť sprevádzaná 10 až 20-násobným zvýšením hladiny ACTH. Zníženie tohto stavu u ľudí je pozorované len 15 minút po podaní glukokortikoidov. Tento skorý inhibičný účinok závisí od rýchlosti rastu jeho koncentrácie a je pravdepodobne sprostredkovaný ich účinkom na membránu hypofýzy. Neskoršia inhibícia aktivity hypofýzy závisí hlavne od dávky injekčných steroidov (a nie od rýchlosti) a prejavuje sa len za podmienok intaktnej syntézy RNA a proteínu v kortikotrofoch. Existujú údaje naznačujúce možnosť sprostredkovania skorých a neskorých inhibičných účinkov glukokortikoidov rôznymi receptormi. Relatívna úloha útlaku sekrécie kortikoliberínu a samotného ACTH v mechanizme spätnej väzby vyžaduje ďalšie objasnenie.

Nadobličiek mineralokortikoidov produktov upravených inými faktormi, z ktorých najdôležitejšie je renín-angiotenzínového systému. Sekréciu renínu obličkami je riadená predovšetkým koncentrácia iónov chlóru v kvapaline obklopujúce juxtaglomerulárnych buniek a tlakových nádob v renálnych a beta-adrenergné látky. Renín katalyzuje konverziu angiotenzinogénu do dekapeptidu angiotenzín I, ktorý je delená, vytvára tlak zvyšujúci oktapeptid angiotenzín II. U niektorých druhov, druhý nechá ďalej reagovať s vydaním heptapeptid angiotenzínu III, ktorý je schopný stimulovať produkciu aldosterónu a ďalšie mineralokortikoidov (MLC, 18-a 18-oksikortikosterona oksidezoksikortikosterona). V ľudských hladiny angiotenzínu III je menšia ako 20% úrovne angiotenzínu P. Obaja stimulovať nielen premenu cholesterolu na pregnenolonu, ale v 18-kortikosterónu a aldosterónu oksikortikosteron. Predpokladá sa, že prvé efekty angiotenzínu stimulácia spôsobili syntézu aldosterónu najmä počiatočnej fázy, zatiaľ čo v mechanizme dlhodobými účinkami angiotenzínu hrá dôležitú úlohu jeho účinok na nasledujúcich stupňoch syntézy steroidov. Na povrchu Zona glomerulosa buniek má angiotenzín receptory. Je zaujímavé, že v prítomnosti nadbytku počte receptora angiotenzínu II z nich nie je znížený, ale skôr zvyšuje. Podobný účinok je produkovaný a draselné ióny. Na rozdiel od toho angiotenzín II ACTH nadobličiek neaktivuje adenylátcyklázu. Jej činnosť je závislá na koncentrácii a vápnika sprostredkovanú pravdepodobne redistribúcia iónov medzi extracelulárnou a intracelulárnu prostredie. Úloha v sprostredkovaní účinok angiotenzínu na nadobličiek môže hrať syntézu prostaglandínu. Tak, prostaglandínu radu E (séra po podaní angiotenzínu zvyšuje II), na rozdiel od P1T, schopný stimulovať sekréciu aldosterónu a inhibítory syntézy prostaglandínov (indometacín) znižujú sekréciu aldosterónu a jeho reakcia na angiotenzín II. Posledné vykazuje trofické účinky na glomerulárnej zóny kôry nadobličiek.

Zvýšenie hladiny draslíka v plazme tiež stimuluje produkciu aldosterónu a nadledviny sú veľmi citlivé na draslík. Takže zmena jeho koncentrácie iba 0,1 meq / l, dokonca aj v rámci fyziologických výkyvov, ovplyvňuje rýchlosť sekrécie aldosterónu. Účinok draslíka nezávisí od sodíka alebo angiotenzínu II. Pri absencii obličiek je pravdepodobne draslík, ktorý zohráva významnú úlohu pri regulácii produkcie aldosterónu. Na funkciu zóny lúča nadobličkovej kôry jej ióny neovplyvňujú. Priamym pôsobením na produkciu aldosterónu draslík súčasne znižuje produkciu renínu obličkami (a teda aj koncentráciu angiotenzínu II). Priamy účinok jeho iónov sa však zvyčajne ukáže ako silnejší ako protiregulátorový účinok sprostredkovaný poklesom renínu. Draslík stimuluje ako skoro (transformácia cholesterolu na pregnenolón), tak neskoro (zmeny v kortikosteróne alebo MTCT v aldosteróne) v biosyntéze mineralokortikoidov. Pri hyperkalémii sa zvyšuje pomer koncentrácií 18-oxykorkticosterónu / aldosterónu v plazme. Účinky draslíka na kôra nadobličiek, ako je účinok angiotenzínu II, závisia vo veľkej miere od prítomnosti draselných iónov.

Sekrécia aldosterónu je kontrolovaná hladinou sodíka v sére. Zníženie soli znižuje produkciu tohto steroidu. Tento účinok je vo veľkej miere sprostredkovaný účinkom chloridu sodného na uvoľňovanie renínu. Avšak je možné aj priame pôsobenie sodíkových iónov na syntézu aldosterónu, ale vyžaduje veľmi výrazné rozdiely v koncentrácii katiónov a má menej fyziologického významu.

Ani hypofysektomii alebo potláčanie sekrécie ACTH použitie dexametazón neovplyvňuje produkciu aldosterónu. Avšak, to môže znížiť alebo dokonca úplne zmiznú pri dlhšom hypopituitarizmus alebo izolovaným nedostatkom ACTH aldosterónu reakcii na obmedzenie sodíka v strave. U ľudí, podanie ACTH prechodne zvyšuje sekréciu aldosterónu. Zaujímavé je, že pokles jeho úroveň u pacientov s izolovanou deficienciou ACTH nie sú vidieť v glyukokortikoidnoi terapii, aj keď samy o sebe glukokortikoidy môže inhibovať steroidov glomerulárnej zóne. Úlohu v regulácii tvorby aldosterónu je zakázané, zrejme dopamínu, ako agonisty (bromokriptín) inhibujú steroid odpovede na angiotenzín II a ACTH, a antagonistu (metoclopramid) zvýšenie hladiny aldosterónu.

Pokiaľ ide o sekréciu kortizolu, cirkuadiálne a epizodické fluktuácie sú charakteristické pre hladiny aldosterónu v plazme, aj keď sú oveľa menej výrazné. Koncentrácia aldosterónu je najvyššia po polnoci - až 8-9 hodín a najnižšia od 16 do 23 hodín. Frekvencia sekrécie kortizolu neovplyvňuje rytmus uvoľňovania aldosterónu.

Na rozdiel od druhej, produkcia androgénov nadobličkami je regulovaná hlavne ACTH, aj keď sa na regulácii môžu podieľať aj iné faktory. Tak, v prepubertal pozorovalo neprimeranej sekrécii adrenálnych androgénov (vo vzťahu k kortizolu), nazval adrenarche. Avšak, je možné, že je to spôsobené ani tak s rôznou reguláciou produkcie glukokortikoidov a androgénov, ako sa spontánnymi přesmykových cestami steroidu biosyntézy v nadobličkách v tomto období. U žien hladina androgénu v plazme závisí od fázy menštruačného cyklu a je do značnej miery určená aktivitou vaječníkov. Avšak, vo folikulárnej fáze zdieľať nadobličiek androgénne steroidy vo všeobecnom koncentrácie v plazme do úvahy takmer 70% testosterónu, dihydrotestosterón, 50%, 55%, 80% androstendiónu DHEA a 96% DHEA-S. V polovici cyklu klesá adrenálny podiel na celkovej koncentrácii androgénu na 40% pre testosterón a 30% na androstendión. U mužov nadobličkové žľazy hrajú veľmi malú úlohu pri vytváraní celkovej koncentrácie androgénu v plazme.

Nadobličiek mineralokortikoidov produktov upravených inými faktormi, z ktorých najdôležitejšie je renín-angiotenzínového systému. Sekréciu renínu obličkami je riadená predovšetkým koncentrácia iónov chlóru v kvapaline obklopujúce juxtaglomerulárnych buniek a tlakových nádob v renálnych a beta-adrenergné látky. Renín katalyzuje konverziu angiotenzinogénu do dekapeptidu angiotenzín I, ktorý je delená, vytvára tlak zvyšujúci oktapeptid angiotenzín II. U niektorých druhov, druhý nechá ďalej reagovať s vydaním heptapeptid angiotenzínu III, ktorý je schopný stimulovať produkciu aldosterónu a ďalšie mineralokortikoidov (MLC, 18-a 18-oksikortikosterona oksidezoksikortikosterona). V ľudských hladiny angiotenzínu III je menšia ako 20% úrovne angiotenzínu P. Obaja stimulovať nielen premenu cholesterolu na pregnenolonu, ale v 18-kortikosterónu a aldosterónu oksikortikosteron. Predpokladá sa, že prvé efekty angiotenzínu stimulácia spôsobili syntézu aldosterónu najmä počiatočnej fázy, zatiaľ čo v mechanizme dlhodobými účinkami angiotenzínu hrá dôležitú úlohu jeho účinok na nasledujúcich stupňoch syntézy steroidov. Na povrchu Zona glomerulosa buniek má angiotenzín receptory. Je zaujímavé, že v prítomnosti nadbytku počte receptora angiotenzínu II z nich nie je znížený, ale skôr zvyšuje. Podobný účinok je produkovaný a draselné ióny. Na rozdiel od toho angiotenzín II ACTH nadobličiek neaktivuje adenylátcyklázu. Jej činnosť je závislá na koncentrácii a vápnika sprostredkovanú pravdepodobne redistribúcia iónov medzi extracelulárnou a intracelulárnu prostredie. Úloha v sprostredkovaní účinok angiotenzínu na nadobličiek môže hrať syntézu prostaglandínu. Tak, prostaglandínu radu E (séra po podaní angiotenzínu zvyšuje II), na rozdiel od P1T, schopný stimulovať sekréciu aldosterónu a inhibítory syntézy prostaglandínov (indometacín) znižujú sekréciu aldosterónu a jeho reakcia na angiotenzín II. Posledné vykazuje trofické účinky na glomerulárnej zóny kôry nadobličiek.

Zvýšenie hladiny draslíka v plazme tiež stimuluje produkciu aldosterónu a nadledviny sú veľmi citlivé na draslík. Takže zmena jeho koncentrácie iba 0,1 meq / l, dokonca aj v rámci fyziologických výkyvov, ovplyvňuje rýchlosť sekrécie aldosterónu. Účinok draslíka nezávisí od sodíka alebo angiotenzínu II. Pri absencii obličiek je pravdepodobne draslík, ktorý zohráva významnú úlohu pri regulácii produkcie aldosterónu. Na funkciu zóny lúča nadobličkovej kôry jej ióny neovplyvňujú. Priamym pôsobením na produkciu aldosterónu draslík súčasne znižuje produkciu renínu obličkami (a teda aj koncentráciu angiotenzínu II). Priamy účinok jeho iónov sa však zvyčajne ukáže ako silnejší ako protiregulátorový účinok sprostredkovaný poklesom renínu. Draslík stimuluje ako skoro (transformácia cholesterolu na pregnenolón), tak neskoro (zmeny v kortikosteróne alebo MTCT v aldosteróne) v biosyntéze mineralokortikoidov. Pri hyperkalémii sa zvyšuje pomer koncentrácií 18-oxykorkticosterónu / aldosterónu v plazme. Účinky draslíka na kôra nadobličiek, ako je účinok angiotenzínu II, závisia vo veľkej miere od prítomnosti draselných iónov.

Sekrécia aldosterónu je kontrolovaná hladinou sodíka v sére. Zníženie soli znižuje produkciu tohto steroidu. Tento účinok je vo veľkej miere sprostredkovaný účinkom chloridu sodného na uvoľňovanie renínu. Avšak je možné aj priame pôsobenie sodíkových iónov na syntézu aldosterónu, ale vyžaduje veľmi výrazné rozdiely v koncentrácii katiónov a má menej fyziologického významu.

Ani hypofysektomii alebo potláčanie sekrécie ACTH použitie dexametazón neovplyvňuje produkciu aldosterónu. Avšak, to môže znížiť alebo dokonca úplne zmiznú pri dlhšom hypopituitarizmus alebo izolovaným nedostatkom ACTH aldosterónu reakcii na obmedzenie sodíka v strave. U ľudí, podanie ACTH prechodne zvyšuje sekréciu aldosterónu. Zaujímavé je, že pokles jeho úroveň u pacientov s izolovanou deficienciou ACTH nie sú vidieť v glyukokortikoidnoi terapii, aj keď samy o sebe glukokortikoidy môže inhibovať steroidov glomerulárnej zóne. Úlohu v regulácii tvorby aldosterónu je zakázané, zrejme dopamínu, ako agonisty (bromokriptín) inhibujú steroid odpovede na angiotenzín II a ACTH, a antagonistu (metoclopramid) zvýšenie hladiny aldosterónu.

Pokiaľ ide o sekréciu kortizolu, cirkuadiálne a epizodické fluktuácie sú charakteristické pre hladiny aldosterónu v plazme, aj keď sú oveľa menej výrazné. Koncentrácia aldosterónu je najvyššia po polnoci - až 8-9 hodín a najnižšia od 16 do 23 hodín. Frekvencia sekrécie kortizolu neovplyvňuje rytmus uvoľňovania aldosterónu.

Na rozdiel od druhej, produkcia androgénov nadobličkami je regulovaná hlavne ACTH, aj keď sa na regulácii môžu podieľať aj iné faktory. Tak, v prepubertal pozorovalo neprimeranej sekrécii adrenálnych androgénov (vo vzťahu k kortizolu), nazval adrenarche. Avšak, je možné, že je to spôsobené ani tak s rôznou reguláciou produkcie glukokortikoidov a androgénov, ako sa spontánnymi přesmykových cestami steroidu biosyntézy v nadobličkách v tomto období. U žien hladina androgénu v plazme závisí od fázy menštruačného cyklu a je do značnej miery určená aktivitou vaječníkov. Avšak, vo folikulárnej fáze zdieľať nadobličiek androgénne steroidy vo všeobecnom koncentrácie v plazme do úvahy takmer 70% testosterónu, dihydrotestosterón, 50%, 55%, 80% androstendiónu DHEA a 96% DHEA-S. V polovici cyklu klesá adrenálny podiel na celkovej koncentrácii androgénu na 40% pre testosterón a 30% na androstendión. U mužov nadobličkové žľazy hrajú veľmi malú úlohu pri vytváraní celkovej koncentrácie androgénu v plazme.