Barbituráty

Barbituráty sú deriváty kyseliny barbiturovej. Od svojho vzniku a zavedenia do praxe v roku 1903 sa široko používajú na celom svete ako hypnotiká a antikonvulzíva. V anestéziologickej praxi sa používajú dlhšie ako iné intravenózne anestetiká.

V posledných rokoch ustúpili dominantnému hypnotickému postaveniu, ktoré zastávali niekoľko desaťročí. V súčasnosti je zoznam barbiturátov používaných na anestéziu obmedzený na tiopental sodný, metohexital a hexobarbital. Tiopental sodný bol štandardným hypnotikom na navodenie anestézie od roku 1934 až do zavedenia propofolu v roku 1989. Fenobarbital (pozri časť III), ktorý sa podáva perorálne, sa môže použiť ako premedikácia.

Klasifikácia barbiturátov podľa trvania účinku nie je úplne správna, pretože aj po použití ultrakrátko pôsobiacich liekov ich zvyšková plazmatická koncentrácia a účinky pretrvávajú niekoľko hodín. Okrem toho sa trvanie účinku významne mení s infúznym podaním. Preto je opodstatnené klasifikovať barbituráty iba podľa povahy chemickej substitúcie atómov uhlíka v kyseline barbiturovej. Oxybarbituráty (hexobarbital, metohexital, fenobarbital, pentobarbital, sekobarbital) si zachovávajú atóm kyslíka v polohe 2. atómu uhlíka. V tiobarbiturátoch (tiopental sodný, tiamylal) je tento atóm nahradený atómom síry.

Účinok a aktivita barbiturátov do značnej miery závisia od ich štruktúry. Napríklad stupeň rozvetvenia reťazca v polohách 2 a 5 atómov uhlíka v barbiturátovom kruhu určuje silu a trvanie hypnotického účinku. Preto sú tiamylal a sekobarbital silnejšie ako tiopental sodný a pôsobia dlhšie. Nahradenie druhého atómu uhlíka atómom síry (sulfurizácia) zvyšuje rozpustnosť v tukoch, a preto robí z barbiturátov silné hypnotikum s rýchlym nástupom a kratším trvaním účinku (tiopental sodný). Metylová skupina na atóme dusíka určuje krátke trvanie účinku liečiva (metohexital), ale spôsobuje vyššiu pravdepodobnosť excitačných reakcií. Prítomnosť fenylovej skupiny v polohe 5 atómu zvyšuje antikonvulzívnu aktivitu (fenobarbital).

Väčšina barbiturátov má stereoizoméry vďaka rotácii okolo 5. atómu uhlíka. Pri rovnakej schopnosti prenikať do centrálneho nervového systému a podobnej farmakokinetike sú 1-izoméry tiopentalu sodného, tiamylalu, pentobarbitalu a sekobarbitalu takmer 2-krát silnejšie ako d-izoméry. Metohexital má 4 stereoizoméry. Beta-1 izomér je 4-5-krát silnejší ako a-1 izomér. Beta izomér však určuje nadmernú motorickú aktivitu. Preto sa všetky barbituráty vyrábajú ako racemické zmesi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Barbituráty: miesto v terapii

V súčasnosti sa barbituráty používajú hlavne na navodenie anestézie. Hexobarbital a metohexital sa zvyčajne podávajú ako 1% roztok a tiopental sodný sa podáva ako 1-2,5% roztok. Strata vedomia na základe klinických a EEG znakov neodráža hĺbku anestézie a môže byť sprevádzaná hyperreflexiou. Preto by sa traumatické manipulácie vrátane tracheálnej intubácie mali vykonávať s dodatočným použitím iných liekov (opioidov). Výhodou metohexitalu je rýchlejšie obnovenie vedomia po jeho podaní, čo je dôležité pre ambulantné prostredie. Častejšie však spôsobuje myoklonus, štikútanie a iné príznaky excitácie ako tiopental sodný.

Barbituráty sa v súčasnosti používajú ako zložka na udržanie anestézie len zriedka. Je to spôsobené prítomnosťou vedľajších účinkov a nevhodnou farmakokinetikou. Môžu sa použiť ako monoanestetikum pri kardioverzii a elektrokonvulzívnej terapii. S príchodom BD sa použitie barbiturátov ako premedikačných látok výrazne obmedzilo.

Na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS) sa barbituráty používajú na prevenciu a zmiernenie záchvatov, na zníženie intrakraniálneho tlaku u neurochirurgických pacientov a menej často ako sedatíva. Použitie barbiturátov na dosiahnutie sedácie nie je opodstatnené pri stavoch s bolesťou. V niektorých prípadoch sa barbituráty používajú na zmiernenie psychomotorickej agitácie.

Experimenty na zvieratách ukázali, že vysoké dávky barbiturátov vedú k zníženiu stredného arteriálneho tlaku, MC a PM02. Metohexital má menší vplyv na metabolizmus a vazokonstrikciu ako tiopental sodný a tiež účinkuje krátkodobejšie. Pri vytváraní oklúzie mozgovej artérie barbituráty zmenšujú infarktovú zónu, ale nemajú žiadny prínos pri mozgovej príhode alebo zástave srdca.

U ľudí poskytoval tiopental sodný v dávke 30 – 40 mg/kg telesnej hmotnosti ochranu počas operácie srdcovej chlopne za normotermického umelého obehu (AK). Tiopental sodný chráni slabo prekrvené oblasti mozgu u pacientov so zvýšeným intrakraniálnym tlakom (ICP) v dôsledku karotickej endarterektómie a aneuryzmy hrudnej aorty. Takéto vysoké dávky barbiturátov však spôsobujú závažnú systémovú hypotenziu, vyžadujú si väčšiu inotropnú podporu a sú sprevádzané predĺženým obdobím prebúdzania.

Schopnosť barbiturátov zlepšiť prežitie mozgu po celkovej ischémii a hypoxii v dôsledku lebečnej traumy alebo zástavy krvného obehu nebola potvrdená.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Mechanizmus účinku a farmakologické účinky

Mechanizmus útlmu CNS intravenóznymi anestetikami nie je úplne jasný. Podľa moderných koncepcií neexistuje univerzálny mechanizmus pre všetky celkové anestetiká. Lipidové a proteínové teórie boli nahradené teóriou iónových kanálov a neurotransmiterov. Ako je známe, fungovanie centrálneho nervového systému prebieha za podmienok rovnováhy systémov, ktoré aktivujú a inhibujú vedenie nervových impulzov. GABA sa považuje za hlavný inhibičný neurotransmiter v centrálnom nervovom systéme cicavcov. Jeho hlavným miestom účinku je receptor GABA, čo je heterooligomérny glykoproteínový komplex pozostávajúci z najmenej 5 miest kombinovaných okolo tzv. chloridových kanálov. Aktivácia receptora GABA vedie k zvýšenému prítoku chloridových iónov do bunky, hyperpolarizácii membrány a zníženiu odpovede postsynaptického neurónu na excitačné neurotransmitery. Okrem receptora GABA komplex obsahuje benzodiazepín, barbiturát, steroid, pikrotoxín a ďalšie väzbové miesta. Intravenózne anestetiká môžu interagovať rôzne s rôznymi miestami komplexu receptora GABAA.

Barbituráty po prvé znižujú rýchlosť disociácie GABA z aktivovaného receptora, čím predlžujú otvorenie iónového kanála. Po druhé, v o niečo vyšších koncentráciách, napodobňujúc GABA aj v jej neprítomnosti, priamo aktivujú chloridové kanály. Na rozdiel od BD nie sú barbituráty vo svojom účinku také selektívne, môžu potláčať aktivitu excitačných neurotransmiterov, a to aj mimo synapsií. To môže vysvetľovať ich schopnosť vyvolať chirurgické štádium anestézie. Selektívne potláčajú vedenie impulzov v gangliách sympatického nervového systému, čo je napríklad sprevádzané poklesom krvného tlaku.

Účinky barbiturátov na centrálny nervový systém

Barbituráty majú sedatívne, hypnotické a antikonvulzívne účinky závislé od dávky.

V závislosti od dávkovania spôsobujú barbituráty sedáciu, uspávanie a v prípadoch predávkovania chirurgické štádium anestézie a kómu. Intenzita sedatívne-hypnotických a antikonvulzívnych účinkov sa u rôznych barbiturátov líši. Podľa relatívnej sily účinku na centrálny nervový systém a systém vagus sú usporiadané v tomto poradí: metohexital > tiamylal > tiopental sodný > hexobarbital. Navyše, v ekvivalentných dávkach je metohexital približne 2,5-krát silnejší ako tiopental sodný a jeho účinok je 2-krát kratší. Účinok iných barbiturátov je menej silný.

V subanestetických dávkach môžu barbituráty spôsobiť zvýšenú citlivosť na bolesť - hyperalgéziu, ktorá je sprevádzaná slzením, tachypnoe, tachykardiou, hypertenziou a agitovanosťou. Na tomto základe boli barbituráty dokonca považované za antianalgetiká, čo sa neskôr nepotvrdilo.

Antikonvulzívne vlastnosti barbiturátov sa vysvetľujú najmä postsynaptickou aktiváciou GABA, zmenami membránovej vodivosti pre chloridové ióny a antagonizmom glutaminergných a cholinergných excitácií. Okrem toho je možné presynaptické blokovanie vstupu vápnikových iónov do nervových zakončení a zníženie uvoľňovania transmiterov. Barbituráty majú rôzne účinky na konvulzívnu aktivitu. Tiopental sodný a fenobarbital sú teda schopné rýchlo zastaviť kŕče, keď sú iné lieky neúčinné. Metohexital môže spôsobiť kŕče, ak sa používa vo vysokých dávkach a pri dlhodobej infúzii.

Elektroencefalografické zmeny spôsobené barbiturátmi závisia od ich dávky a líšia sa fázou: od nízkonapäťovej rýchlej aktivity po zavedení malých dávok, zmiešaných, vysokoamplitúdových a nízkofrekvenčných 5- a 9-vĺn počas prehlbujúcej sa anestézie až po výbuchy supresie a ploché EEG. Obraz po strate vedomia je podobný fyziologickému spánku. Ale aj pri takomto EEG obraze môže intenzívna stimulácia bolesťou spôsobiť prebudenie.

Účinok barbiturátov na evokované potenciály má svoje špecifiká. Pozorujú sa od dávky závislé zmeny somatosenzorických evokovaných potenciálov (SSEP) a sluchových evokovaných potenciálov (AEP) mozgu. Ale aj keď sa na pozadí podávania tiopentalu sodného dosiahne izoelektrický EEG, zložky SSEP sú k dispozícii na zaznamenanie. Tiopental sodný znižuje amplitúdu motorických evokovaných potenciálov (MEP) vo väčšej miere ako metohexital. Bispektrálny index (BIS) je dobrým kritériom pre hypnotický účinok barbiturátov.

Barbituráty sa považujú za lieky chrániace mozog. Najmä fenobarbital a tiopental sodný potláčajú elektrofyziologické, biochemické a morfologické zmeny, ku ktorým dochádza v dôsledku ischémie, čím zlepšujú obnovu pyramídových buniek v mozgu. Táto ochrana môže byť spôsobená množstvom priamych neuroprotektívnych a nepriamych účinkov:

• znížený mozgový metabolizmus v oblastiach s vysokou mozgovou aktivitou;
• potlačenie excitácie inaktiváciou oxidu dusnatého (NO), oslabenie konvulzívnej aktivity glutamátu (počas ischémie K+ opúšťa neuróny cez kanály receptorov glutamátových katiónov a Na+ a Ca2+ vstupujú, čo spôsobuje nerovnováhu v membránovom potenciáli neurónov);
• vazokonstrikcia zdravých oblastí mozgu a posun krvi do postihnutých oblastí;
• zníženie intrakraniálneho tlaku;
• zvýšený cerebrálny perfúzny tlak (CPP);
• stabilizácia lipozomálnych membrán;
• zníženie produkcie voľných radikálov.

Treba však mať na pamäti, že vysoké dávky barbiturátov spolu s ich negatívnym hemodynamickým účinkom zvyšujú imunosupresiu, čo môže obmedziť ich klinickú účinnosť. Tiopental sodný môže byť užitočný u neurochirurgických pacientov so zvýšeným ICP (znižuje MBF a spotrebu kyslíka mozgom - PM02), s oklúziou intrakraniálnych ciev, teda s fokálnou ischémiou.

Účinok barbiturátov na kardiovaskulárny systém

Kardiovaskulárne účinky liekov sú určené spôsobom podania a pri intravenóznej injekcii závisia od použitej dávky, ako aj od počiatočného objemu cirkulujúcej krvi (OBK), stavu kardiovaskulárneho a autonómneho nervového systému. U normovolemických pacientov dochádza po podaní indukčnej dávky k prechodnému poklesu krvného tlaku o 10 – 20 % s kompenzačným zvýšením srdcovej frekvencie o 15 – 20 úderov za minútu. Hlavnou príčinou je periférna venodilatácia, ktorá je výsledkom depresie vazomotorického centra predĺženej miechy a zníženia sympatickej stimulácie z centrálneho nervového systému. Dilatácia kapacitných ciev a zníženie venózneho návratu spôsobujú zníženie srdcového výdaja (CO) a krvného tlaku. Kontraktilita myokardu sa znižuje v menšej miere ako pri použití inhalačných anestetík, ale viac ako pri použití iných intravenóznych anestetík. Medzi možné mechanizmy patrí vplyv na transmembránový prúd vápnika a absorpciu oxidu dusnatého. Baroreflex sa mierne mení a srdcová frekvencia sa v dôsledku hypotenzie zvyšuje výraznejšie pri metohexitale ako pri tiopentale sodnom. Zvýšenie srdcovej frekvencie vedie k zvýšenej spotrebe kyslíka myokardom. OPSS zostáva zvyčajne nezmenený. Pri absencii hypoxémie a hyperkapnie sa nepozorujú poruchy rytmu. Vyššie dávky majú priamy vplyv na myokard. Citlivosť myokardu na katecholamíny sa znižuje. V zriedkavých prípadoch môže dôjsť k zástave srdca.

Barbituráty zužujú mozgové cievy, čím znižujú prietok krvi mozgom (CBF) a intrakraniálny tlak (ICP). TK klesá v menšej miere ako intrakraniálny tlak, takže mozgová perfúzia sa významne nemení (CPP sa zvyčajne dokonca zvyšuje). To je mimoriadne dôležité pre pacientov so zvýšeným ICP.

Stupeň PM02 je tiež závislý od dávky a odráža zníženie neuronálnej, ale nie metabolickej spotreby kyslíka. Koncentrácie laktátu, pyruvátu, kreatínfosforeatínu, adenozíntrifosfátu (ATP) a glukózy sa významne nemenia. Skutočné zníženie metabolickej spotreby kyslíka v mozgu sa dosiahne iba vytvorením hypotermie.

Po zavedení barbiturátov počas indukcie sa vnútroočný tlak zníži približne o 40 %. Vďaka tomu je ich použitie bezpečné pri všetkých oftalmologických zákrokoch. Použitie suxametónia vracia vnútroočný tlak na pôvodnú úroveň alebo ju dokonca prekračuje.

Barbituráty znižujú bazálny metabolizmus, čo spôsobuje stratu tepla v dôsledku vazodilatácie. Pokles telesnej teploty a porucha termoregulácie môžu byť sprevádzané pooperačnou trasou.

Účinky barbiturátov na dýchací systém

Účinky liekov závisia od dávky, rýchlosti podávania a kvality premedikácie. Podobne ako iné anestetiká, aj barbituráty spôsobujú zníženie citlivosti dýchacieho centra na prirodzené stimulanty jeho aktivity - CO2 a O2. V dôsledku tejto centrálnej depresie sa hĺbka a frekvencia dýchania (RR) znižujú až po apnoe. Normalizácia ventilačných parametrov nastáva rýchlejšie ako obnova reakcie dýchacieho centra na hyperkapniu a hypoxémiu. Kašeľ, štikútanie a myoklonus komplikujú pľúcnu ventiláciu.

Výrazný vagotonický účinok barbiturátov môže byť v niektorých prípadoch príčinou hypersekrécie hlienu. Možný je laryngospazmus a bronchospazmus. Tieto komplikácie sa zvyčajne vyskytujú pri inštalácii dýchacích ciest (intubačná trubica, laryngeálna maska) na pozadí povrchovej anestézie. Treba poznamenať, že pri indukcii barbiturátmi sú laryngeálne reflexy potlačené v menšej miere ako po podaní ekvivalentných dávok propofolu. Barbituráty potláčajú ochranný mechanizmus mukociliárneho klírensu tracheobronchiálneho stromu (TBT).

[ 9 ], [ 10 ]

Účinky na gastrointestinálny trakt, pečeň a obličky

Indukcia anestézie barbiturátmi významne neovplyvňuje pečeň a gastrointestinálny trakt zdravých pacientov. Barbituráty, zvyšujúce aktivitu nervu vagus, zvyšujú sekréciu slín a hlienu v gastrointestinálnom trakte. Hexobarbital potláča motorickú aktivitu čriev. Pri použití nalačno sú nevoľnosť a vracanie zriedkavé.

Znížením systémového krvného tlaku môžu barbituráty znížiť prietok krvi obličkami, glomerulárnu filtráciu a tubulárnu sekréciu. Adekvátna infúzna terapia a korekcia hypotenzie zabraňujú klinicky významným účinkom barbiturátov na obličky.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Vplyv na endokrinnú odpoveď

Tiopental sodný znižuje plazmatické koncentrácie kortizolu. Na rozdiel od etomidátu však nezabraňuje adrenokortikálnej stimulácii v dôsledku chirurgického stresu. Pacienti s myxedémom vykazujú zvýšenú citlivosť na tiopental sodný.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Vplyv na neuromuskulárny prenos

Barbituráty neovplyvňujú neuromuskulárne prepojenie a nespôsobujú svalovú relaxáciu. Vo vysokých dávkach znižujú citlivosť postsynaptickej membrány neuromuskulárnej synapsie na pôsobenie acetylcholínu a znižujú tonus kostrových svalov.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Tolerancia

Barbituráty môžu indukovať pečeňové mikrozomálne enzýmy zapojené do ich vlastného metabolizmu. Takáto autoindukcia je možným mechanizmom pre rozvoj tolerancie voči nim. Akútna tolerancia voči barbiturátom je však rýchlejšia ako indukcia enzýmov. Tolerancia prejavená v maximálnom stupni vedie k šesťnásobnému zvýšeniu potreby liekov. Tolerancia voči sedatívnemu účinku barbiturátov sa rozvíja rýchlejšie a je výraznejšia ako voči antikonvulzívnemu účinku.

Skríženú toleranciu na sedatíva a hypnotiká nemožno vylúčiť. Toto treba vziať do úvahy v súvislosti so známym zneužívaním týchto drog v mestách a prevalenciou polydrogovej závislosti.

Farmakokinetika

Barbituráty sa ako slabé kyseliny veľmi rýchlo vstrebávajú v žalúdku a tenkom čreve. Sodné soli sa vstrebávajú rýchlejšie ako voľné kyseliny, ako je barbital a fenobarbital.

Barbamyl, hexobarbital, metohexital a tiopental sodný sa môžu podávať intramuskulárne. Barbital sa môže podávať aj rektálne ako klystír (uprednostňuje sa u detí). Metohexital, tiopental sodný a hexobarbital sa môžu podávať aj rektálne ako 5 % roztok; nástup účinku je pomalší.

Hlavná cesta podávania barbiturátov je intravenózne. Rýchlosť a úplnosť prenikania liečiva cez hematoencefalickú bariéru (HEB) sú určené ich fyzikálno-chemickými vlastnosťami. Lieky s menšou veľkosťou molekuly, vyššou rozpustnosťou v lipidoch a nižším stupňom väzby na plazmatické bielkoviny majú väčšiu penetračnú schopnosť.

Rozpustnosť barbiturátov v lipidoch je takmer výlučne určená rozpustnosťou neionizovanej (nedisociovanej) časti liečiva v lipidoch. Stupeň disociácie závisí od ich schopnosti tvoriť ióny vo vodnom prostredí a od pH tohto prostredia. Barbituráty sú slabé kyseliny s disociačnou konštantou (pKa) mierne vyššou ako 7. To znamená, že pri fyziologických hodnotách pH krvi je približne polovica liečiva v neionizovanom stave. Pri acidóze sa schopnosť slabých kyselín disociovať znižuje, čo znamená, že sa zvyšuje neionizovaná forma liečiva, t. j. forma, v ktorej je liečivo schopné preniknúť cez hematopoéznu bariéru (HEB) a mať anestetický účinok. Nie všetko neionizované liečivo však preniká do CNS. Určitá časť sa viaže na plazmatické bielkoviny; tento komplex vďaka svojej veľkej veľkosti stráca schopnosť prechádzať tkanivovými bariérami. Zníženie disociácie a súčasné zvýšenie väzby na plazmatické bielkoviny sú teda protichodné procesy.

Vzhľadom na prítomnosť atómu síry sa tiobarbituráty viažu na bielkoviny silnejšie ako oxybarbituráty. Stavy, ktoré vedú k zníženej väzbe liekov na bielkoviny (cirhóza pečene, urémia, u novorodencov), môžu spôsobiť zvýšenú citlivosť na barbituráty.

Distribúcia barbiturátov je určená ich rozpustnosťou v tukoch a prietokom krvi v tkanivách. Tiobarbituráty a metohexital sú ľahko rozpustné v tukoch, takže ich účinok na centrálny nervový systém začína veľmi rýchlo - približne v jednom obehovom cykle predlaktie-mozog. V krátkom časovom období sa koncentrácia liekov v krvi a mozgu vyrovná, po čom dochádza k ich ďalšej intenzívnej redistribúcii do iných tkanív (Vdss - distribučný objem v rovnovážnom stave), čo určuje zníženie koncentrácie liekov v centrálnom nervovom systéme a rýchle ukončenie účinku po jednorazovom boluse. Vzhľadom na to, že pri hypovolémii nie je prekrvenie mozgu znížené tak výrazne ako svalov a tukového tkaniva, zvyšuje sa koncentrácia barbiturátov v centrálnej komore (krvná plazma, mozog), čo určuje väčší stupeň mozgovej a kardiovaskulárnej depresie.

Thiopental sodný a iné barbituráty sa dobre akumulujú v tukovom tkanive, ale tento proces sa vyvíja pomaly kvôli slabej perfúzii tukového tkaniva. Pri opakovanom podávaní alebo dlhodobej infúzii sú svalové a tukové tkanivá do značnej miery nasýtené liekom a ich návrat do krvi je oneskorený. Ukončenie účinku lieku sa stáva závislým od pomalého procesu absorpcie lieku tukovým tkanivom a od jeho klírensu. To vedie k významnému predĺženiu polčasu rozpadu, teda času potrebného na zníženie plazmatickej koncentrácie lieku na polovicu. Prítomnosť veľkých tukových usadenín pomáha predĺžiť účinok barbiturátov.

Keďže barbituráty sú slabé kyseliny, acidóza zvýši ich neionizovanú frakciu, ktorá je viac rozpustná v lipidoch ako ionizovaná frakcia, a preto rýchlejšie preniká hematoencefalickou bariérou. Acidóza teda zvyšuje a alkalóza znižuje účinok barbiturátov. Respiračné zmeny pH krvi však na rozdiel od metabolických zmien nie sú sprevádzané takými významnými zmenami v stupni ionizácie a schopnosti liekov preniknúť hematoencefalickou bariérou.

Oxybarbituráty sa metabolizujú iba v endoplazmatickom retikule hepatocytov, zatiaľ čo tiobarbituráty sa metabolizujú do určitej miery mimo pečene (pravdepodobne v obličkách a CNS). Barbituráty podliehajú oxidácii bočných reťazcov na 5. atóme uhlíka. Výsledné alkoholy, kyseliny a ketóny sú zvyčajne neaktívne. Oxidácia prebieha oveľa pomalšie ako redistribúcia v tkanivách.

Oxidáciou bočného reťazca na C5, desulfurizáciou v polohe C2 a hydrolytickým otvorením barbiturátového kruhu sa tiopental sodný metabolizuje na hydroxytiopental a nestabilné deriváty karboxylovej kyseliny. Pri vysokých dávkach môže dôjsť k desulfurizácii za vzniku pentobarbitalu. Rýchlosť metabolizmu tiopentalu sodného po jednorazovom podaní je 12 – 16 % za hodinu.

Metohexital sa metabolizuje demetyláciou a oxidáciou. Degraduje sa rýchlejšie ako tiopental sodný kvôli jeho nižšej rozpustnosti v lipidoch a väčšej dostupnosti pre metabolizmus. Oxidáciou bočného reťazca vzniká neaktívny hydrometohexital. Väzba na bielkoviny oboch liečiv je pomerne významná, ale klírens tiopentalu sodného je nižší kvôli nižšiemu stupňu hepatálnej extrakcie. Keďže T1/2p je priamo úmerný distribučnému objemu a nepriamo úmerný klírensu, rozdiel v T1/2(3) medzi tiopentalom sodným a metohexitalom súvisí s rýchlosťou ich eliminácie. Napriek trojnásobnému rozdielu v klírense je hlavným faktorom ukončenia účinku indukčnej dávky každého z liekov proces redistribúcie. Menej ako 10 % týchto barbiturátov zostáva v mozgu 30 minút po podaní. Približne o 15 minút neskôr sa ich koncentrácie vo svaloch vyrovnajú a po 30 minútach sa ich obsah v tukovom tkanive naďalej zvyšuje a dosahuje maximum po 2,5 hodinách. Úplné obnovenie psychomotorických funkcií je určené rýchlosťou metabolizmu a po podaní metohexitalu nastáva rýchlejšie ako tiopentalu sodného. Okrem toho pečeňový klírens metohexitalu v porovnaní s tiopentalom sodným závisí viac od systémového a pečeňového prietoku krvi. Farmakokinetika hexobarbitalu je blízka farmakokinetike tiopentalu sodného.

Klírens barbiturátov v pečeni môže byť ovplyvnený dysfunkciou pečene v dôsledku ochorenia alebo veku, inhibíciou aktivity mikrozomálnych enzýmov, ale nie prietokom krvi pečeňou. Indukcia mikrozomálnych enzýmov vonkajšími faktormi, ako sú fajčiari a obyvatelia miest, môže viesť k zvýšenej potrebe barbiturátov.

Barbituráty (okrem fenobarbitalu) sa vylučujú v nezmenenej forme v malom množstve (nie viac ako 1 %). Vo vode rozpustné glukuronidy metabolitov sa vylučujú prevažne obličkami glomerulárnou filtráciou. Porucha funkcie obličiek teda významne neovplyvňuje elimináciu barbiturátov. Napriek tomu, že distribučný objem sa s vekom nemení, u starších a starých ľudí je rýchlosť prechodu tiopentalu sodného z centrálneho do periférneho sektora pomalšia (približne o 30 %) v porovnaní s mladšími dospelými. Toto spomalenie medzisektorového klírensu vytvára vyššiu koncentráciu liečiva v plazme a mozgu, čo u starších ľudí poskytuje výraznejší anestetický účinok.

Plazmatická koncentrácia barbiturátu potrebná na vyvolanie bezvedomia sa s vekom nemení. U detí sa väzba na bielkoviny a distribučný objem tiopentalu sodného nelíšia od dospelých, ale T1/2 je kratší kvôli rýchlejšiemu pečeňovému klírensu. Preto k obnoveniu vedomia u dojčiat a detí dochádza rýchlejšie. Počas tehotenstva sa T1/2 zvyšuje kvôli lepšej väzbe na bielkoviny. T1/2 je u obéznych pacientov predlžovaný kvôli väčšej distribúcii do prebytočných tukových usadenín.

Kontraindikácie

Barbituráty sú kontraindikované v prípadoch individuálnej intolerancie, organických ochorení pečene a obličiek sprevádzaných ťažkou insuficienciou a familiárnej porfýrie (vrátane latentnej porfýrie). Nemôžu sa použiť v prípadoch šoku, kolapsu alebo ťažkého zlyhania krvného obehu.

[ 28 ], [ 29 ]

Závislosť od barbiturátov a abstinenčný syndróm

Dlhodobé užívanie akýchkoľvek sedatív a hypnotík môže spôsobiť fyzickú závislosť. Závažnosť syndrómu bude závisieť od použitej dávky a rýchlosti eliminácie konkrétneho lieku.

Fyzická závislosť od barbiturátov úzko súvisí s toleranciou voči nim.

Abstinenčný syndróm po barbiturátoch sa podobá abstinenčným príznakom po alkohole (úzkosť, tremor, svalové zášklby, nevoľnosť, vracanie atď.). V tomto prípade sú kŕče skôr neskorým prejavom. Abstinenčné príznaky možno zmierniť predpísaním krátkodobo pôsobiaceho barbiturátu, klonidínu, propranololu. Závažnosť abstinenčného syndrómu závisí od rýchlosti eliminácie. Barbituráty s pomalou elimináciou teda budú mať oneskorený a miernejší klinický obraz abstinenčného syndrómu. Náhle vysadenie aj malých dávok fenobarbitalu pri liečbe epilepsie však môže viesť k závažným záchvatom.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Znášanlivosť a vedľajšie účinky

Barbituráty sú vo všeobecnosti dobre tolerované. Výskyt vedľajších účinkov a toxicity barbiturátov sa spája najmä s ich predávkovaním a podávaním koncentrovaných roztokov. Najčastejšími vedľajšími účinkami barbiturátov sú od dávky závislý útlm krvného obehu a dýchania, ako aj počiatočná excitácia centrálneho nervového systému počas indukcie - paradoxný efekt. Menej časté sú bolesť pri podaní a anafylaktické reakcie.

Paradoxný účinok barbiturátov sa vyvíja, keď sú potlačené inhibičné účinky centrálneho nervového systému a prejavuje sa miernou excitáciou vo forme svalovej hypertonicity, tremoru alebo zášklbov, ako aj kašľom a štikútaním. Závažnosť týchto príznakov je vyššia pri metohexitale ako pri tiopentale sodnom, najmä ak dávka prvého z nich presiahne 1,5 mg/kg. Excitácia sa eliminuje prehĺbením anestézie. Okrem toho sa excitačné účinky minimalizujú predchádzajúcim podaním atropínu alebo opioidov a zosilňujú sa po premedikácii skopolamínom alebo fenotiazínmi.

Predávkovanie barbiturátmi sa prejavuje zhoršujúcimi sa príznakmi útlmu vedomia až po kómu a je sprevádzané útlmom krvného obehu a dýchania. Barbituráty nemajú špecifických farmakologických antagonistov na liečbu predávkovania. Naloxón a jeho analógy ich účinky neodstraňujú. Analeptiká (bemegrid, etimizol) sa používali ako antidotum barbiturátov, ale následne sa zistilo, že pravdepodobnosť nežiaducich účinkov, ktoré spôsobujú, prevyšuje ich užitočnosť. Najmä okrem „prebúdzajúceho“ účinku a stimulácie dýchacieho centra bemegrid stimuluje vazomotorické centrum a má kŕčovú aktivitu. Etimizol v menšej miere stimuluje hemodynamiku, nemá kŕčovú aktivitu, ale je zbavený „prebúdzajúcej“ aktivity a dokonca zvyšuje účinok anestetík.

Alergické reakcie na oxybarbituráty sú zriedkavé a môžu zahŕňať svrbenie a prechodnú urtikariálnu vyrážku na hornej časti hrudníka, krku a tváre. Po indukcii tiobarbiturátmi sú alergické reakcie častejšie a zahŕňajú urtikáriu, opuch tváre, bronchospazmus a šok. Okrem anafylaktických reakcií sa vyskytujú aj anafylaktoidné reakcie, hoci menej často. Na rozdiel od oxybarbiturátov spôsobuje tiopental sodný a najmä tiamylal dávkovo závislé uvoľňovanie histamínu (až do 20 %), ale to má zriedkavo klinický význam. Vo väčšine prípadov majú pacienti alergie v anamnéze.

Závažné alergické reakcie na barbituráty sú zriedkavé (1 z 30 000 pacientov), ale sú spojené s vysokou úmrtnosťou. Preto by liečba mala byť energická a mala by zahŕňať adrenalín (1 ml pri riedení 1:10 000), infúziu tekutín a teofylín na zmiernenie bronchospazmu.

Je zaujímavé, že približne tretina dospelých pacientov oboch pohlaví (najmä mladších) uvádza zápach a chuť podobnú cibuli alebo cesnaku pri injekčnom podaní tiopentalu sodného. Barbituráty sú vo všeobecnosti bezbolestné pri injekčnom podaní do veľkých žíl na predlaktí. Avšak pri injekčnom podaní do malých žíl na zadnej strane ruky alebo zápästia je výskyt bolesti pri podaní metohexitalu približne dvojnásobný v porovnaní s tiopentalom sodným. Riziko venóznej trombózy je vyššie pri koncentrovaných roztokoch.

Mimoriadne dôležitá je otázka neúmyselného intraarteriálneho alebo subkutánneho podania barbiturátov. Ak sa 1 % roztok oxybarbiturátov podá intraarteriálne alebo subkutánne, môže sa pozorovať mierne lokálne diskomfort bez nežiaducich následkov. Ak sa však extravazálne podajú koncentrovanejšie roztoky alebo tiobarbituráty, môže sa vyskytnúť bolesť, opuch a začervenanie tkanív v mieste vpichu a rozsiahla nekróza. Závažnosť týchto príznakov závisí od koncentrácie a celkového množstva podaného lieku. Chybné intraarteriálne podanie koncentrovaných roztokov tiobarbiturátov spôsobuje intenzívny arteriálny kŕč. Toto je okamžite sprevádzané intenzívnou pálivou bolesťou od miesta vpichu až po prsty, ktorá môže pretrvávať hodiny, ako aj blednutím. V anestézii sa môže pozorovať bodkovaná cyanóza a stmavnutie končatiny. Neskôr sa môže pozorovať hyperestézia, opuch a obmedzená pohyblivosť. Vyššie uvedené prejavy charakterizujú chemickú endarteritídu s hĺbkou poškodenia od endotelu až po svalovú vrstvu.

V najzávažnejších prípadoch sa vyvíja trombóza, gangréna končatiny a poškodenie nervov. Na zastavenie cievneho kŕča a zriedenie barbiturátu sa do tepny vstrekne papaverín (40-80 mg v 10-20 ml fyziologického roztoku) alebo 5-10 ml 1% roztoku lidokaínu. Sympatická blokáda (stelátového ganglia alebo brachiálneho plexu) môže tiež znížiť kŕč. Prítomnosť periférneho pulzu nevylučuje rozvoj trombózy. Intraarteriálne podanie heparínu a GCS s následným ich systémovým podaním môže pomôcť predchádzať trombóze.

Pri dlhodobom podávaní barbituráty stimulujú zvýšenie hladiny pečeňových mikrozomálnych enzýmov. Toto je jasne zrejmé pri predpisovaní udržiavacích dávok a najvýraznejšie pri použití fenobarbitalu. Stimulujú sa aj mitochondriálne enzýmy. V dôsledku aktivácie 5-aminolevulinátsyntetázy sa zrýchľuje tvorba porfyrínu a hému, čo môže zhoršiť priebeh intermitentnej alebo familiárnej porfýrie.

Barbituráty, najmä vo veľkých dávkach, inhibujú funkciu neutrofilov (chemotaxia, fagocytóza atď.). To vedie k oslabeniu nešpecifickej bunkovej imunity a ochranného antibakteriálneho mechanizmu.

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o karcinogénnych alebo mutagénnych účinkoch barbiturátov. Neboli preukázané žiadne nežiaduce účinky na reprodukčnú funkciu.

Interakcia

Stupeň útlmu CNS pri užívaní barbiturátov sa zvyšuje pri kombinovanom užívaní iných tlmivých látok, ako je etanol, antihistaminiká, inhibítory MAO, izoniazid atď. Súčasné podávanie s teofylínom znižuje hĺbku a trvanie účinku tiopentalu sodného.

Naopak, pri dlhodobom užívaní barbituráty spôsobujú indukciu pečeňových mikrozomálnych enzýmov a ovplyvňujú kinetiku liekov metabolizovaných za účasti systému cytochrómu P450. Zrýchľujú teda metabolizmus halotanu, perorálnych antikoagulancií, fenytoínu, digoxínu, liekov obsahujúcich propylénglykol, kortikosteroidov, vitamínu K, žlčových kyselín, ale spomaľujú biotransformáciu tricyklických antidepresív.

Priaznivé kombinácie

Barbituráty sa vo všeobecnosti používajú na navodenie anestézie. Na udržanie anestézie sa môžu použiť akékoľvek iné intravenózne a/alebo inhalačné anestetiká. Barbituráty pri použití s BD alebo opioidmi poskytujú vzájomné zníženie potreby každého lieku samostatne. Dobre sa tiež kombinujú so svalovými relaxanciami.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Kombinácie, ktoré si vyžadujú osobitnú pozornosť

Kombinované použitie iných anestetík a opioidov s barbiturátmi na indukciu zvyšuje stupeň cirkulačnej depresie a pravdepodobnosť apnoe. Toto treba vziať do úvahy u oslabených, vyčerpaných pacientov, starších pacientov, s hypovolémiou a sprievodnými kardiovaskulárnymi ochoreniami. Hemodynamické účinky barbiturátov sú výrazne zosilnené pôsobením propranololu. Rádiokontrastné látky a sulfónamidy, ktoré vytláčajú barbituráty z ich väzby s plazmatickými bielkovinami, zvyšujú podiel voľnej frakcie liekov a tým zosilňujú ich účinky.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Nežiaduce kombinácie

Súbežné užívanie barbiturátov s liekmi, ktoré majú podobný účinok na hemodynamiku (napr. propofol), je nevhodné. Tiopental sodný sa nemá miešať s kyslými roztokmi iných liekov, pretože to môže viesť k precipitácii (napr. so suxametóniom, atropínom, ketamínom, jodidmi).

Upozornenia

Tak ako všetky ostatné anestetiká, ani barbituráty by nemali používať osoby bez odbornej prípravy a bez schopnosti zabezpečiť podporu ventilácie a zvládnuť kardiovaskulárne zmeny. Pri práci s barbiturátmi je potrebné zohľadniť nasledujúce faktory:

• Vek pacientov. Starší a senilní pacienti sú citlivejší na barbituráty kvôli pomalšej intersektorovej redistribúcii. Okrem toho sa u starších ľudí častejšie vyskytujú paradoxné excitačné reakcie na pozadí užívania barbiturátov. U detí môže byť zotavenie z veľkých alebo opakovaných dávok tiopentalu sodného rýchlejšie ako u dospelých. U dojčiat mladších ako jeden rok je zotavenie z užívania metohexitalu rýchlejšie ako po tiopentale sodnom;
• trvanie intervencie. Pri opakovanom podávaní alebo dlhodobej infúzii je potrebné zohľadniť kumulatívny účinok všetkých barbiturátov vrátane metohexitalu;
• sprievodné kardiovaskulárne ochorenia. Barbituráty sa majú používať s opatrnosťou u pacientov, u ktorých je zvýšenie srdcovej frekvencie alebo zníženie predpätia nežiaduce (napríklad pri hypovolémii, konstrikčnej perikarditíde, srdcovej tamponáde, stenóze chlopne, kongestívnom srdcovom zlyhaní, ischémii myokardu, blokádach, počiatočnej sympatiktonii). U pacientov s arteriálnou hypertenziou je hypotenzia výraznejšia ako u normotenzných pacientov, bez ohľadu na základnú liečbu. Pri zníženom baroreflexe na pozadí užívania betablokátorov alebo centrálne pôsobiacich antihypertenzív bude účinok výraznejší. Zníženie rýchlosti podávania indukčnej dávky situáciu neoptimalizuje. Hexobarbital stimuluje nervus vagus, preto sa pri jeho použití odporúča profylaktické podávanie M-anticholinergík;
• sprievodné ochorenia dýchacích ciest. Tiopental sodný a metohexital sa považujú za bezpečné pre pacientov s bronchiálnou astmou, hoci na rozdiel od ketamínu nespôsobujú bronchodilatáciu. Barbituráty sa však majú používať s opatrnosťou u pacientov s bronchiálnou astmou a chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP);
• sprievodné ochorenia pečene. Barbituráty sa metabolizujú prevažne v pečeni, preto sa ich použitie neodporúča v prípadoch závažnej dysfunkcie pečene. Tiopental sodný môže tiež znižovať prietok krvi pečeňou. Hypoproteinémia na pozadí ochorení pečene vedie k zvýšeniu podielu neviazanej frakcie a zvýšenému účinku lieku. Preto sa u pacientov s cirhózou pečene majú barbituráty podávať pomalšie, v dávkach znížených o 25 – 50 %. U pacientov so zlyhaním pečene môže byť trvanie účinku dlhšie;
• sprievodné ochorenia obličiek. Hypoalbuminémia na pozadí urémie je príčinou nižšej väzby na bielkoviny a väčšej citlivosti na lieky. Súbežné ochorenia obličiek ovplyvňujú elimináciu hexametónia;
• Úľava od bolesti počas pôrodu, vplyv na plod. Tiopental sodný nemení tonus tehotnej maternice. Barbituráty prenikajú placentárnou bariérou a ich účinok na plod závisí od podanej dávky. Pri indukčnej dávke 6 mg/kg počas cisárskeho rezu nemá tiopental sodný škodlivý účinok na plod. Pri dávke 8 mg/kg je však aktivita plodu potlačená. Obmedzený vstup barbiturátov do mozgu plodu sa vysvetľuje ich rýchlou distribúciou v tele matky, placentárnym obehom, hepatálnym klírensom plodu, ako aj riedením liekov v krvi plodu. Použitie tiopentalu sodného sa považuje za bezpečné pre plod, ak sa odstráni do 10 minút po indukcii. T1/2 tiopentalu sodného u novorodencov po podaní matke počas cisárskeho rezu sa pohybuje od 11 do 43 hodín. Použitie tiopentalu sodného je sprevádzané menším útlmom funkcie centrálneho nervového systému novorodencov ako indukcia midazolamom, ale väčším ako pri použití ketamínu; Distribučný objem tiopentalu sodného sa mení už v 7. – 13. týždni tehotenstva a napriek zvýšeniu SV sa potreba barbiturátu u tehotných žien znižuje približne o 20 %. Používanie barbiturátov u dojčiacich matiek si vyžaduje opatrnosť;
• intrakraniálna patológia. Barbituráty sa široko používajú v neurochirurgii a neuroanestéziológii kvôli ich priaznivým účinkom na MC, CPP, PMOa, ICP a antikonvulzívnu aktivitu. Methohexital sa nemá používať u pacientov s epilepsiou;
• ambulantná anestézia. Po jednorazovej bolusovej dávke metohexitalu dochádza k prebudeniu rýchlejšie ako po podaní tiopentalu sodného. Napriek tomu je obnova psychofyziologických testov a EEG vzoru po podaní metohexitalu pomalšia ako po podaní tiopentalu sodného. To je základ pre odporúčanie, aby sa pacienti zdržali vedenia vozidiel 24 hodín po celkovej anestézii.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]