Bolesť pri diabetickej polyneuropatii

Diabetická polyneuropatia je častou komplikáciou diabetes mellitus. Najčastejšími variantmi poškodenia periférneho nervového systému pri diabetes mellitus sú distálna symetrická senzorická a senzorimotorická polyneuropatia. Tieto isté formy polyneuropatie sú najčastejšie sprevádzané syndrómom bolesti. Diabetická polyneuropatia je najčastejšou príčinou neuropatickej bolesti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Epidemiológia

Podľa väčšiny autorov dosahuje frekvencia syndrómu bolesti pri diabetickej polyneuropatii 18 – 20 %.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenézy

Patogenetické mechanizmy vzniku diabetickej polyneuropatie sú komplexné a multifaktoriálne. Hyperglykémia spôsobená diabetes mellitus spôsobuje metabolické poruchy, ako je intracelulárna akumulácia sorbitolu, nadmerná glykácia bielkovín, oxidačný stres, ktoré významne narúšajú štruktúru a funkcie neurónov. Poškodzujú sa aj endotelové bunky, čo vedie k mikrovaskulárnej dysfunkcii. Výsledná hypoxia a ischémia ďalej aktivujú procesy oxidačného stresu a poškodenia nervov. Nedostatok neurotrofických faktorov sa tiež považuje za dôležitý patogenetický mechanizmus vzniku diabetickej polyneuropatie.

Pokiaľ ide o mechanizmy vzniku bolesti pri diabetickej polyneuropatii, za hlavný faktor sa považuje poškodenie jemných senzorických vlákien, ktoré zabezpečujú citlivosť na bolesť. Veľký význam majú mechanizmy periférnej a centrálnej senzibilizácie, generovanie impulzov z ektopických ložísk postihnutých nervov, nadmerná expresia sodíkových kanálov atď.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Príznaky bolesť pri diabetickej polyneuropatii

Syndróm bolesti pri diabetickej polyneuropatii je charakterizovaný kombináciou pozitívnych a negatívnych senzorických javov. Typickými ťažkosťami sú brnenie a znecitlivenie v chodidlách a holeniach, ktoré sa v noci zintenzívňujú. Zároveň môžu pacienti pociťovať ostrú, vystreľujúcu, pulzujúcu a pálivú bolesť. Niektorí pacienti pociťujú alodýniu a hyperestéziu. Všetky vyššie uvedené poruchy sú klasifikované ako pozitívne senzorické príznaky neuropatickej bolesti. Medzi negatívne príznaky patrí bolesť a teplotná hypestézia, ktoré sú v počiatočných štádiách ochorenia mierne výrazné a sú lokalizované v distálnych častiach nôh, ale s postupom ochorenia sa šíria proximálne a môžu sa vyskytnúť v rukách. Šľachové reflexy sú zvyčajne znížené a svalová slabosť je obmedzená na svaly chodidla.

Menej často sa bolesť môže vyskytnúť pri diabetickej asymetrickej neuropatii spôsobenej vaskulitickým procesom v epineuriu. Táto forma sa zvyčajne vyvíja u starších ľudí s miernym diabetes mellitus (často aj nediagnostikovaným). Bolesť sa vyskytuje v dolnej časti chrbta alebo v oblasti bedra a šíri sa po nohe na jednej strane. Súčasne sa pozoruje slabosť a stenčenie stehenných a panvových svalov na tej istej strane. Zotavenie je zvyčajne dobré, ale nie vždy úplné.

Diabetická torakolumbálna radikulopatia sa vyznačuje bolesťou v kombinácii s kožnou hyperestéziou a hypestéziou v oblasti inervácie postihnutých koreňov. Táto forma diabetickej polyneuropatie sa často vyvíja u starších pacientov s dlhou anamnézou diabetes mellitus a spravidla má tendenciu k spomaleniu obnovy funkcií.

Pri výraznom zvýšení koncentrácie glukózy v krvi (ketoacidóza) sa môže vyvinúť akútna bolestivá neuropatia, ktorá sa prejavuje silnou pálivou bolesťou a úbytkom hmotnosti. Alodýnia a hyperalgézia sú veľmi výrazné a senzorické a motorické deficity sú minimálne.

Liečba bolesť pri diabetickej polyneuropatii

Liečba diabetickej polyneuropatie zahŕňa dva smery - zníženie závažnosti syndrómu bolesti (symptomatická liečba) a obnovenie funkcie postihnutých nervov (patogenetická liečba). V druhom prípade sa používa kyselina tioktová, benfotiamín, nervové rastové faktory, inhibítory aldózovej reduktázy, inhibítory proteínkinázy C atď. Patogenetická liečba má mimoriadny význam a do značnej miery určuje prognózu, ale zároveň zvyčajne nie je sprevádzaná rýchlym klinickým zlepšením (sú potrebné dlhodobé opakované kúry) a má malý vplyv na syndróm bolesti, ktorý je veľmi často hlavným faktorom znižujúcim kvalitu života pacientov. Preto sa u pacientov so syndrómom bolesti súbežne vykonáva symptomatická liečba zameraná na zmiernenie neuropatickej bolesti.

Na zmiernenie neuropatickej bolesti pri diabetickej polyneuropatii sa používajú rôzne neliekové metódy (chirurgická dekompresia peroneálneho nervu, laserová terapia, akupunktúra, magnetoterapia, biofeedback, transkutánna elektrická neurostimulácia), ale ich účinnosť doteraz nie je preukázaná, preto je základom liečby farmakoterapia - antidepresíva, antikonvulzíva, opioidy a lokálne anestetiká. Treba osobitne zdôrazniť, že jednoduché analgetiká a NSAID nie sú účinné pri neuropatickej bolesti.

• Z antidepresív je najúčinnejší amitriptylín (25 – 150 mg/deň). Odporúča sa začať liečbu nízkou dávkou (10 mg/deň), ktorá sa postupne zvyšuje. Zároveň okrem blokovania spätného vychytávania norepinefrínu a serotonínu amitriptylín (a iné tricyklické antidepresíva) blokuje postsynaptické m-cholinergné receptory, ako aj alfa1-adrenergné receptory a histamínové receptory, čo spôsobuje množstvo nežiaducich účinkov (sucho v ústach, sínusová tachykardia, zápcha, retencia moču, zmätenosť, zhoršenie pamäti, ospalosť, ortostatická hypotenzia, závraty). Tricyklické antidepresíva sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s kardiálnou patológiou, glaukómom, retenciou moču alebo autonómnymi poruchami. U starších pacientov môžu spôsobiť nerovnováhu a kognitívne poruchy. Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu majú menej vedľajších účinkov, ale klinické štúdie vykonané na pacientoch s neuropatickou bolesťou pri diabetickej polyneuropatii (fluoxetín, paroxetín) preukázali len obmedzenú účinnosť. V posledných rokoch sa ukázali byť účinné aj iné triedy antidepresív, ako je venlafaxín a duloxetín.
• Účinnosť antikonvulzív prvej generácie pri liečbe neuropatickej bolesti je spojená s ich schopnosťou blokovať sodíkové kanály a inhibovať ektopickú aktivitu v presynaptických senzorických neurónoch. Pri bolestivej forme diabetickej polyneuropatie je karbamazepín účinný v 63 – 70 % prípadov, ale jeho použitie často spôsobuje nežiaduce vedľajšie účinky (závraty, diplopia, hnačka, kognitívne poruchy). Množstvo štúdií zaznamenalo pozitívny účinok pri použití fenytoínu a kyseliny valproovej. Skúsenosti s použitím antikonvulzív druhej generácie pri diabetickej polyneuropatii sú vo všeobecnosti veľmi obmedzené. Údaje o účinnosti topiramátu, oxkarbazepínu, lamotrigínu sú zriedkavé a protichodné. Povzbudivé výsledky sa získali pri gabapentíne a pregabalíne. Účinnosť pregabalínu pri liečbe neuropatickej bolesti u dospelých bola preukázaná v 9 kontrolovaných klinických štúdiách (trvanie podávania – až 13 týždňov). Mechanizmus účinku gabapentínu a pregabalínu je založený na väzbe na α2- _sigma podjednotku potenciálne závislých vápnikových kanálov periférnych senzorických neurónov. To vedie k zníženiu vstupu vápnika do neurónu, čo má za následok zníženie ektopickej aktivity a uvoľnenie hlavných mediátorov bolesti (glutamát, norepinefrín a substancia P). Oba lieky sú dobre tolerované. Najčastejšími vedľajšími účinkami sú závraty (21,1 %) a ospalosť (16,1 %). Na základe randomizovaných klinických štúdií sú navrhnuté praktické odporúčania pre použitie týchto liekov pri liečbe neuropatických bolestivých syndrómov. Gabapentín sa má predpisovať v dávke 300 mg/deň a postupne sa zvyšuje na 1800 mg/deň (v prípade potreby až na 3600 mg/deň). Pregabalín má na rozdiel od gabapentínu lineárnu farmakokinetiku, jeho počiatočná dávka je 150 mg/deň, v prípade potreby sa dávka môže po 1 týždni zvýšiť na 300 mg/deň. Maximálna dávka je 600 mg/deň.
• Používanie opioidov je obmedzené kvôli riziku vzniku nebezpečných komplikácií, ako aj psychickej a fyzickej závislosti. Preto sa pri liečbe bolestivej diabetickej polyneuropatie bežne nepoužívajú. Dve randomizované kontrolované štúdie preukázali účinnosť tramadolu (400 mg/deň) - liek významne znížil závažnosť bolesti a zvýšil sociálnu a fyzickú aktivitu. Tramadol má nízku afinitu k opioidným μ-receptorom a je tiež inhibítorom spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu. Podľa mnohých výskumníkov je pravdepodobnosť zneužívania tramadolu oveľa nižšia ako u iných opioidov. Najčastejšími vedľajšími účinkami sú závraty, nevoľnosť, zápcha, ospalosť a ortostatická hypotenzia. Na zníženie rizika vedľajších účinkov a závislosti sa má liečba tramadolom začať nízkymi dávkami (50 mg 1-2-krát denne). V prípade potreby sa dávka zvyšuje každé 3-7 dni (maximálna dávka - 100 mg 4-krát denne, u starších pacientov - 300 mg/deň).
• Klinické údaje o použití lokálnych anestetík (náplasti s lidokaínom) pri neuropatickej diabetickej bolesti sú obmedzené na otvorené štúdie. Treba mať na pamäti, že lokálna aplikácia anestetík môže znížiť bolesť iba v mieste aplikácie, t. j. ich použitie je vhodné u pacientov s malou oblasťou rozšírenia bolesti. Presnejšie odporúčania pre použitie lokálnych anestetík si samozrejme vyžadujú ďalšie kontrolované štúdie. Kapsaicín je lokálne anestetikum získané zo strukov červenej feferónky alebo čili papričky. Predpokladá sa, že mechanizmus účinku kapsaicínu je založený na vyčerpaní substancie P v zakončeniach periférnych senzorických nervov. V jednej štúdii lokálna aplikácia kapsaicínu (počas 8 týždňov) znížila závažnosť bolesti o 40 %. Treba poznamenať, že bolesť sa často zintenzívňuje pri prvej aplikácii kapsaicínu. Najčastejšími vedľajšími účinkami sú začervenanie, pálenie a brnenie v mieste aplikácie kapsaicínu. Vo všeobecnosti, berúc do úvahy kritériá medicíny založenej na dôkazoch, možno gabapentín alebo pregabalín odporučiť ako lieky prvej voľby na liečbu syndrómu bolesti pri diabetickej polyneuropatii. Medzi lieky druhej voľby patria antidepresíva (duloxetín, amitriptylín) a tramadol. Praktické skúsenosti ukazujú, že v niektorých prípadoch je vhodná racionálna polyfarmakoterapia. V tomto ohľade je najprijateľnejšia kombinácia antikonvulzíva (gabapentín alebo pregabalín), antidepresíva (duloxetín, venlafaxín alebo amitriptylín) a tramadolu.

Prevencia

Hlavnou podmienkou prevencie vzniku polyneuropatie je normoglykémia, ale nie vo všetkých prípadoch je možné ju dosiahnuť, preto má ochorenie spravidla progresívny priebeh.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]