Intersticiálna cystitída

Intersticiálna cystitída je klinický syndróm, ktorého hlavné príznaky sa považujú za chronickú panvovú bolesť, časté bolestivé močenie, imperatívne nutkanie a noktúria (za prítomnosti sterilného moču). U väčšiny pacientov ide pri absencii Hunnerovho vredu, ktorý je pre toto ochorenie charakteristický, o vylúčenie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiológia

Vzhľadom na zložitosť a nejednoznačnosť diagnostických kritérií sú epidemiologické štúdie mimoriadne náročné. Podľa Oravista bol vo Fínsku v roku 1975 výskyt intersticiálnej cystitídy u žien 18,1 prípadov na 100 000; kombinovaný výskyt u mužov a žien bol 10,6 na 100 000. Závažná intersticiálna cystitída bola diagnostikovaná u 10 % pacientov. V roku 1989 populačná štúdia v Spojených štátoch zistila 43 500 pacientov s potvrdenou diagnózou intersticiálnej cystitídy. O niečo neskôr, v roku 1990, Held diagnostikoval 36,6 prípadov ochorenia na 100 000. V roku 1995 bolo v Holandsku zistených 8 až 16 prípadov intersticiálnej cystitídy na 100 000 obyvateľov. Neexistujú však žiadne údaje o jej prevalencii v našej krajine.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Príčiny intersticiálna cystitída

Medzi rizikové faktory pre vznik intersticiálnej cystitídy patria chirurgické zákroky v gynekológii, pôrodníctve, spastická kolitída, syndróm dráždivého čreva, reumatoidná artritída, bronchiálna astma, alergické reakcie na lieky, autoimunitné a niektoré ďalšie ochorenia.

Napriek rozmanitosti teórií vzniku intersticiálnej cystitídy (zhoršená permeabilita uroteliálnych buniek, autoimunitné mechanizmy, genetická predispozícia, neurogénne a hormonálne faktory alebo vystavenie toxickým látkam) nie je jej etiológia a patogenéza známa. V tomto ohľade je liečba tejto kategórie pacientov zložitá úloha a z mnohých liekov používaných pri liečbe ochorenia nie je žiadny 100% účinný.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Príznaky intersticiálna cystitída

Hlavnými príznakmi intersticiálnej cystitídy sú bolesť v panvovej oblasti a časté močenie (až stokrát denne bez inkontinencie) a pretrvávajú v noci, čo vedie k sociálnej neprispôsobivosti pacientov: 60 % pacientov sa vyhýba sexuálnym vzťahom; počet samovrážd medzi pacientmi je dvakrát vyšší ako v populácii.

Intersticiálna cystitída je jednou z príčin chronickej panvovej bolesti u žien a chronickej abakteriálnej prostatitídy alebo prostatodynie u mužov.

Bola prijatá multifaktoriálna teória zmien steny močového mechúra u pacientov s intersticiálnou cystitídou, ktorá zahŕňa zmeny na povrchu urotelu a extracelulárnej matrix, zvýšenú permeabilitu urotelu, vplyv mastocytov a zmeny v aferentnej inervácii steny močového mechúra (neuroimunitný mechanizmus).

Formuláre

Vredy sú fisúry, často pokryté fibrínom, prenikajúce do lamina propria, ale nie hlbšie ako svalová vrstva. Okolo vredu sa vytvára zápalový infiltrát pozostávajúci z lymfocytov a plazmatických buniek. Ulcerózne lézie močového mechúra pri intersticiálnej cystitíde je potrebné odlišovať od radiačných poranení, tuberkulózy a nádorov močového mechúra a panvových orgánov.

Iba prítomnosť Hunnerovho vredu močového mechúra sa považuje za indikáciu endoskopickej liečby (TUR, koagulácia, transuretrálna laserová resekcia).

Pri znížení kapacity močového mechúra, sprevádzanom poruchami urodynamiky horných močových ciest, sa vykonávajú rôzne druhy augmentačných črevných plastík alebo cystektomie s náhradnou plastikou močového mechúra.

Výsledky multicentrických štúdií preukázali, že monoterapia sa nemôže použiť pri liečbe intersticiálnej cystitídy (syndróm bolestivého močového mechúra). Úspešná môže byť iba komplexná terapia založená na individuálnych charakteristikách pacienta, použitie liekov s preukázanou účinnosťou, ktoré ovplyvňujú známe články patogenézy ochorenia. Napriek rozmanitosti liekov používaných na liečbu intersticiálnej cystitídy teda nemožno žiadny z nich považovať za úplne účinný.

Na rozhodnutie, či je jedna alebo druhá liečebná metóda vhodná, sú potrebné multicentrické randomizované placebom kontrolované štúdie. A ako povedali Hanash a Pool o intersticiálnej cystitíde už v roku 1969: „... príčina je neznáma, diagnóza je náročná a liečba je paliatívna, účinok je krátkodobý.“

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnostika intersticiálna cystitída

Hlavné fázy diagnostiky intersticiálnej cystitídy: analýza sťažností pacientov (vrátane rôznych typov dotazníkov - Škála bolesti v panvovej oblasti a stupnice urgentnosti/frekvencie symptómov pacienta), údaje z vyšetrení, cystoskopia (prítomnosť Hunnerovho vredu, glomerulácie) a UDI; test draslíka, vylúčenie iných ochorení dolných močových ciest, ktoré sa vyskytujú s podobným klinickým obrazom.

Kritériá NIH/NIDDK pre diagnostiku intersticiálnej cystitídy

Kritériá vylúčenia	Pozitívne faktory	Kritériá zaradenia
Vek mladší ako 18 rokov; Nádor močového mechúra; Kamene močovodu, močového mechúra; Tuberkulózna cystitída; Bakteriálna cystitída; Postradiačná cystitída, Zápal pošvy; Genitálne nádory; Genitálny herpes; Divertikul močovej rúry; Frekvencia močenia menej ako 5-krát za hodinu; Noktúria menej ako 2-krát; Trvanie ochorenia je kratšie ako 12 mesiacov	Bolesť v močovom mechúre, keď je plný, ktorá ustupuje počas močenia. Neustála bolesť v panvovej oblasti, nad pubis, v hrádzi, vagíne, močovej trubici. Cystometrická kapacita močového mechúra je menšia ako 350 ml, bez instability detruzora. Glomerulácie pri cystoskopii	Prítomnosť Hunnerovho vredu v močovom mechúre

Podľa cystoskopického obrazu sa rozlišujú dve formy intersticiálnej cystitídy: ulcerózna (vznik Hunnerovho vredu), pozorovaná v 6-20% prípadov, neulcerózna, ktorá sa zisťuje oveľa častejšie.

Ako už bolo uvedené, jednou z teórií vzniku intersticiálnej cystitídy je poškodenie glykozaminoglykánovej vrstvy. Draslíkový test používaný pri diagnostike tohto ochorenia naznačuje prítomnosť zvýšenej permeability urotelu pre draslík, čo následne vedie k výskytu silnej bolesti v močovom mechúre pri jeho zavedení. Treba poznamenať, že tento test má nízku špecificitu a negatívny výsledok nevylučuje prítomnosť intersticiálnej cystitídy u pacienta.

Metodika vykonania testu draslíka

• Roztok 1: 40 ml sterilnej vody. Do 5 minút pacient vyhodnotí bolesť a prítomnosť imperatívneho nutkania na močenie pomocou 5-bodového systému.
• Roztok 2: 40 ml 10 % roztoku chloridu draselného v 100 ml sterilnej vody. Do 5 minút pacient vyhodnotí bolesť a prítomnosť imperatívneho nutkania na močenie pomocou 5-bodového systému.

Korelácia pozitívneho testu na draslík a skóre na škále PUF počas testu na draslík

Skóre na stupnici PUF	Pozitívny výsledok testu, %
10 – 14	75
15 – 19	79
>20	94

Vzhľadom na prerušovaný a progresívny nárast príznakov ochorenia, ako aj nešpecifickosť symptómov, ktoré môžu byť spôsobené inými gynekologickými a urologickými ochoreniami, je diagnostika intersticiálnej cystitídy pomerne náročná.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Liečba intersticiálna cystitída

Zásady liečby intersticiálnej cystitídy:

• obnovenie integrity urotelu;
• zníženie neurogénnej aktivácie;
• potlačenie kaskády alergických reakcií.

Na základe mechanizmu účinku sa hlavné typy konzervatívnej liečby intersticiálnej cystitídy delia do troch kategórií:

• lieky, ktoré priamo alebo nepriamo menia nervové funkcie: narkotické alebo nenarkotické analgetiká, antidepresíva, antihistaminiká, protizápalové lieky, anticholinergiká, antispazmodiká;
• cytodeštruktívne metódy, ktoré ničia dáždnikové bunky močového mechúra a po ich regenerácii vedú k remisii: hydrobougienage močového mechúra, instilácia dimetylsulfoxidu, dusičnanu strieborného;
• cytoprotektívne metódy, ktoré chránia a obnovujú mucínovú vrstvu v močovom mechúre. Medzi tieto lieky patria polysacharidy: heparín sodný, pentosanpolysulfát sodný a prípadne kyselina hyalurónová.

Európska urologická asociácia vypracovala úrovne dôkazov a odporúčania pre liečbu intersticiálnej cystitídy (syndrómu bolestivého močového mechúra).

• Úrovne dôkazov:
  • 1a - údaje z metaanalýz alebo randomizovaných štúdií;
  • 1c - údaje z aspoň jednej randomizovanej štúdie;
  • 2a - jedna dobre navrhnutá kontrolovaná štúdia bez randomizácie;
  • 2c - jedna dobre organizovaná štúdia iného typu;
  • 3 neexperimentálny výskum (porovnávací výskum, séria pozorovaní);
  • 4 - odborné komisie, odborné posudky.
• Úroveň odporúčania:
• A - Klinické odporúčania sú založené na vysokokvalitnom výskume vrátane aspoň jednej randomizovanej štúdie:
• B - klinické odporúčania sú založené na štúdiách bez randomizácie;
• C - nedostatok relevantných klinických štúdií primeranej kvality.

Liečba intersticiálnej cystitídy: použitie antihistaminík

Histamín je látka uvoľňovaná mastocytmi a vyvolávajúca rozvoj bolesti, vazodilatácie a hyperémie. Všeobecne sa uznáva, že infiltrácia a aktivácia mastocytov je jedným z mnohých článkov v patogenéze intersticiálnej cystitídy. Táto teória slúžila ako základ pre použitie antihistaminík pri liečbe intersticiálnej cystitídy.

Hydroxyzín je tricyklický antagonista piperazín-histamínového receptora-1. TS Theoharides a kol. ako prví zaznamenali jeho účinnosť v dávke 25 – 75 mg denne u 37 zo 40 pacientov s intersticiálnou cystitídou.

Cimetidín je blokátor H2-receptorov. Klinická účinnosť cimetidínu (400 mg dvakrát denne) bola preukázaná v dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej prospektívnej štúdii u 34 pacientov s neulceróznou intersticiálnou cystitídou. V skupine pacientov, ktorí dostávali liečbu, sa dosiahol významný pokles závažnosti klinického obrazu (z 19,7 na 11,3) v porovnaní s placebom (19,4 na 18,7). Bolesť nad lonovou kosťou a noktúria sú symptómy, ktoré u väčšiny pacientov ustúpili.

Treba poznamenať, že počas biopsie pred a po liečbe antihistaminikami neboli zistené žiadne zmeny sliznice močového mechúra, takže mechanizmus účinku týchto liekov zostáva nejasný.

Liečba intersticiálnej cystitídy: použitie antidepresív

Amitriptylín je tricyklické antidepresívum, ktoré ovplyvňuje centrálnu a periférnu anticholinergnú aktivitu, má antihistaminické, sedatívne účinky a inhibuje spätné vychytávanie serotonínu a norepinefrínu.

V roku 1989 Nappo a kol. prvýkrát poukázali na účinnosť amitriptylínu u pacientov s bolesťou v suprapubickej oblasti a častým močením. Bezpečnosť a účinnosť lieku počas 4 mesiacov v dávke 25 – 100 mg bola preukázaná v dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej prospektívnej štúdii. Bolesť a nutkanie na močenie sa v liečenej skupine významne znížili, kapacita močového mechúra sa zvýšila, ale nevýznamne.

Devätnásť mesiacov po ukončení liečby sa udržala dobrá odpoveď na liek. Amitriptylín má výrazný analgetický účinok pri odporúčanej dávke 75 mg (25 – 100 mg). Je nižšia ako dávka používaná na liečbu depresie (150 – 300 mg). Regresia klinických symptómov sa vyvíja pomerne rýchlo – 1 – 7 dní po začatí užívania lieku. Užívanie dávky nad 100 mg je spojené s rizikom náhlej koronárnej smrti.

Glykozaminoglykánová vrstva je súčasťou zdravej uroteliálnej bunky, ktorá zabraňuje jej poškodeniu rôznymi agensmi vrátane infekčných. Jednou z hypotéz vzniku intersticiálnej cystitídy je poškodenie glykozaminoglykánovej vrstvy a difúzia škodlivých látok do steny močového mechúra.

Pentosan polysulfát sodný je syntetický mukopolysacharid vyrobený vo forme na perorálne podanie. Jeho účinok spočíva v korekcii defektov glykozaminoglykánovej vrstvy. Používa sa v dávke 150 – 200 mg dvakrát denne. V placebom kontrolovaných štúdiách sa zaznamenal pokles močenia, zníženie jeho nutkania na močenie, ale nie noktúria. Nickel a kol. pri použití rôznych dávok lieku dokázali, že ich zvýšenie nevedie k výraznejšiemu zlepšeniu kvality života pacienta. Dĺžka užívania lieku má určitý význam. Predpísanie pentosan polysulfátu sodného je vhodnejšie pri neulceróznych formách intersticiálnej cystitídy.

Vedľajšie účinky lieku v dávke 100 mg trikrát denne sa pozorujú pomerne zriedkavo (menej ako 4 % pacientok). Medzi ne patrí reverzibilná alopécia, hnačka, nevoľnosť a vyrážka. Krvácanie sa vyskytuje veľmi zriedkavo. Vzhľadom na to, že liek in vitro zvyšuje proliferáciu buniek rakoviny prsníka MCF-7, mal by sa predpisovať s opatrnosťou pacientkam s vysokým rizikom vzniku tohto nádoru a ženám v premenopauzálnom veku.

Medzi ďalšie perorálne lieky, ktoré sa kedy používali na liečbu intersticiálnej cystitídy, patria nifedipín, misoprostol, metotrexát, montelukast, prednizolón a cyklosporín. Skupiny pacientov užívajúcich tieto lieky sú však relatívne malé (od 9 do 37 pacientov) a účinnosť týchto liekov nebola štatisticky preukázaná.

Podľa L. Parsonsa (2003) môže byť liečba intersticiálnej cystitídy pomocou nasledujúcich liekov úspešná u 90 % pacientov:

• pentosan polysulfát sodný (perorálne) 300-900 mg/deň alebo heparín sodný (intravezikálne) 40 tisíc IU v 8 ml 1% lidokaínu a 3 ml izotonického roztoku chloridu sodného;
• hydroxyzín 25 mg na noc (50 – 100 mg na jar a na jeseň);
• amitriptylín 25 mg na noc (50 mg každé 4-8 týždňov) alebo fluoxetín 10-20 mg/deň.

Liečba intersticiálnej cystitídy: heparín sodný

Vzhľadom na to, že poškodenie glykozaminoglykánovej vrstvy je jedným z faktorov pri vzniku intersticiálnej cystitídy, heparín sodný sa používa ako analóg mukopolysacharidovej vrstvy. Okrem toho má protizápalový účinok, inhibuje angiogenézu a proliferáciu fibroblastov a hladkého svalstva. Parsons a kol. uvádzajú účinnosť podávania 10 000 IU heparínu sodného 3-krát týždenne počas 3 mesiacov u 56 % pacientov; remisia pretrvávala 6 – 12 mesiacov (u 50 % pacientov).

Použitie heparínu sodného po intravezikálnom podaní dimetylsulfoxidu sa považuje za účinnú liečebnú metódu.

Dobré výsledky sa dosiahli intravezikálnym podaním heparínu sodného s hydrokortizónom v kombinácii s oxybutynínom a tolterodínom. Účinnosť metódy bola 73 %.

Liečba intersticiálnej cystitídy: kyselina hyalurónová

Kyselina hyalurónová je súčasťou glykozaminoglykánovej vrstvy, ktorá sa nachádza vo vysokých koncentráciách v subepiteliálnej vrstve steny močového mechúra a je určená na ochranu jej steny pred dráždivými zložkami moču. Okrem toho kyselina hyalurónová viaže voľné radikály a pôsobí ako imunomodulátor.

Morales a kol. skúmali účinnosť intravezikálneho podávania kyseliny hyalurónovej (40 mg jedenkrát týždenne počas 4 týždňov). Zlepšenie bolo definované ako zníženie závažnosti symptómov o viac ako 50 %. Účinnosť užívania sa zvýšila z 56 % po 4 týždňoch podávania na 71 % po 12 týždňoch užívania. Účinok pretrvával 20 týždňov. Neboli zistené žiadne známky toxicity lieku.

Liečba intersticiálnej cystitídy: dimetylsulfoxid

Účinok lieku je založený na zvýšení priepustnosti membrány, protizápalovom a analgetickom účinku. Okrem toho podporuje rozpúšťanie kolagénu, relaxáciu svalovej steny a uvoľňovanie histamínu mastocytmi.

Boli vykonané tri štúdie, ktoré preukázali zníženie závažnosti symptómov u 50 – 70 % pacientov užívajúcich dimetylsulfoxid v 50 % koncentrácii. Perez Marrero a kol. v placebom kontrolovanej štúdii s 33 pacientmi potvrdili účinnosť (v 93 % prípadov) intravezikálneho podávania dimetylsulfoxidu v porovnaní s placebom (35 %). Údaje boli potvrdené UDI, dotazníkmi a denníkmi močenia. Po štyroch cykloch liečby však bola miera recidívy ochorenia 59 %.

Liečba intersticiálnej cystitídy: použitie BCG terapie

Patogenetické odôvodnenie použitia BCG vakcíny na imunoterapiu rakoviny močového mechúra zahŕňa imunitnú dysreguláciu s možným rozvojom nerovnováhy medzi T2 a T2 pomocníkmi. Intravezikálne podanie vakcíny je metódou imunoterapie povrchového karcinómu močového mechúra.

Údaje o účinnosti BCG terapie sú veľmi protichodné - od 21 do 60 %. Štúdia ICCTG naznačuje, že nie je vhodné liečiť intersticiálnu cystitídu použitím BCG vakcíny pri imunoterapii rakoviny močového mechúra so stredne ťažkými a ťažkými klinickými príznakmi.

Porovnávacia štúdia použitia dimetylsulfoxidu a BCG vakcín na imunoterapiu rakoviny močového mechúra ukázala, že sa nezistili žiadne výhody BCG terapie.

Jeho účinok je založený na ischemickej nekróze senzorických nervových zakončení v stene močového mechúra, zvýšení koncentrácie rastového faktora viazaného na heparín a zmene mikrovaskularizácie, ale v súčasnosti je úroveň dôkazov pre túto liečebnú metódu 3C.

Neodporúča sa vykonávať sakrálnu neuromoduláciu mimo špecializovaných oddelení (úroveň dôkazu - 3B).