Krvný paratyroidný hormón

Referenčná koncentrácia (norma) paratyroidného hormónu u dospelých je 8-24 ng / l (RIA, N-terminálna PTH); neporušená molekula PTH - 10-65 ng / l.

Paratyroidný hormón - polypeptid pozostávajúci z 84 aminokyselinových zvyškov, sa tvorí a vylučuje prištítnymi telieskami vo forme vysokomolekulárnych prohormónov. Progormón po opustení buniek prechádza proteolýzou s tvorbou paratyroidného hormónu. Produkcia, sekrécia a hydrolytické štiepenie paratyroidného hormónu reguluje koncentráciu vápnika v krvi. Zníženie vedie k stimulácii syntézy a uvoľňovania hormónu a zníženie spôsobuje opačný účinok. Paratyroidný hormón zvyšuje koncentráciu vápnika a fosfátu v krvi. Paratyroidný hormón pôsobí na osteoblasty, čo spôsobuje zvýšenie demineralizácie kostného tkaniva. Pôsobí nielen samotný hormón, ale aj jeho aminokoncový peptid (1-34 aminokyselín). Vzniká hydrolýzou paratyroidného hormónu v hepatocytoch a obličkách v vyššom množstve, tým nižšia je koncentrácia vápnika v krvi. Pri osteoklastoch sa aktivujú enzýmy, ktoré ničí medzisložkový materiál a v bunkách proximálnych tubulov obličiek je inhibovaná reverzná reabsorpcia fosfátov. Zvyšuje sa črevná absorpcia vápnika.

Vápnik je jedným z nevyhnutných prvkov života cicavcov. Podieľa sa na vykonávaní mnohých dôležitých extracelulárnych a intracelulárnych funkcií.

Koncentrácia extracelulárneho a intracelulárneho vápnika prísne regulovaná smerový prenos cez bunkovú membránu a intracelulárnu membrány organel. Táto selektívna doprava vedie k veľkému rozdielu v koncentrácii extracelulárneho a intracelulárneho vápnika (viac ako 1000 krát). Takýto významný rozdiel spôsobuje, že vápnik je vhodný intracelulárny posol. Tak, kostrovom svale dočasné zvýšenie cytosolického koncentrácie vápnika vedie k jeho interakcii s kalcium-väzobných proteínov - troponín C a kalmodulin, spúšťanie svalové kontrakcie. Excitačný a kontrakcie hladkého svalstva myocardiocytes a je tiež závislá na vápnika. Ďalej, intracelulárna koncentrácia vápnika reguluje rad ďalších bunkových procesov aktiváciou proteín kinázy a fosforylácie enzýmov. Vápnik sa podieľa na činnosti, a ďalšími bunkovými poslov - cyklický adenozín monofosfát (cAMP) a inositol 1,4,5-trifosfát a tým sprostredkováva bunkovú odpoveď na celý rad hormónov, vrátane epinefrii, glukagónu, vazonressin, cholecystokinínu.

Celkovo je ľudské telo je asi 27,000 mmol (asi 1 kg), vápnik vo forme hydroxyapatitu v kosti a iba 70 mmol intracelulárnej a extracelulárnej tekutine. Extracelulárnej vápenatý stanovené tri formy: neionizovanej (alebo s ňou spojené proteíny, najmä albumín) - asi 45 až 50%, ionizovanej (dvojmocné katióny) - asi 45%, a skladá sa z kalcium-aniónových komplexov - cca 5%. Preto je celková koncentrácia vápnika významne ovplyvňuje krvný albumín (pre určenie celkovej koncentrácie vápnika je vždy odporúča nastaviť rýchlosť v závislosti na sérový albumín). Fyziologické účinky vápnika sú spôsobené ionizovaným vápnikom (Ca ++).

Koncentrácia ionizovaného vápnika v krvi je udržiavaná vo veľmi úzkom rozmedzí - 1,0 až 1,3 mmol / l tým, že reguluje prietok Ca ++ do a von z kostry, a cez epitelu obličkových kanálikov a črevách. Navyše, ako je znázornené na obrázku, stabilné koncentrácie Ca ++ v extracelulárnej tekutine môže byť udržiavaná napriek značné množstvo z potravín, mobilizáciu kosť vápnika a filtrovaný obličkami (napr. Od 10 g Ca ++ v primárnej obličkovej filtrátu vstrebáva späť do krvi 9,8 g).

Homeostáza vápnika je veľmi zložitý vyvážený a viaczložkový mechanizmus, základné funkcie, ktoré sú receptory vápnika na bunkovej membrány, ktoré rozpoznávajú minimálnej hladiny výkyvy vápnika a spúšťať bunkovej kontrolných mechanizmov (napr. Zníženie vápnika vedie k zvýšenej sekrécii parathormónu a zníženej sekréciu kalcitonínu), a efektorové orgánmi a tkanivo (kosti, obličky, črevá), reagovať na hormóny kaltsiytropnye zodpovedajúcou zmenou v doprave Ca ++.

Metabolizmus vápnika je úzko súvisí s metabolizmom fosforu (najmä fosfátom - P04) a ich koncentrácie v krvi sú nepriamo spojené. Tento vzťah je obzvlášť dôležitý pre anorganické zlúčeniny fosforečnanu vápenatého, ktoré predstavujú bezprostredné nebezpečenstvo pre telo v dôsledku ich nerozpustnosti v krvi. To znamená, že produkt z celkovej koncentrácie vápnika a celkového fosfátu v krvi je podporovaná vo veľmi prísne rozsah nepresahuje množstvo 4 (merané v mmol / l), pretože hodnota tohto indexu nad 5 začína aktívne vyzrážanie fosforečnanu vápenatého, soľou, čo spôsobuje poškodenie ciev (a rýchly rozvoj aterosklerózy), kalcifikácia mäkkých tkanív a blokáda malých artérií.

Hlavnými hormonálnymi mediátormi homeostázy vápnika sú paratyroidný hormón, vitamín D a kalcitonín.

Paratyroidný hormón, produkovaný sekrečnými bunkami prištítnych teliesok, hrá ústrednú úlohu v homeostáze vápnika. Jeho koordinované pôsobenie na kosti, obličky a črevá vedie k zvýšeniu prenosu vápnika do extracelulárnej tekutiny ak zvýšeniu koncentrácie vápnika v krvi.

Paratyroidný hormón je 84-aminokyselinový proteín s hmotnosťou 9500 Da, kódovaný génom nachádzajúcim sa na krátkom ramene 11. Chromozómu. Vzniká ako pre-proparatyroidný hormón s 115 aminokyselinami, ktorý spadá do endoplazmatického retikula, stráca miesto 25 aminokyselín. Medziproduktový pro-gramaton sa prepraví do Golgiho aparátu, kde sa od neho štiepi hexapeptidový N-koncový fragment a vytvorí sa konečná molekula hormónu. Paratyroidný hormón má extrémne krátky polčas rozpadu v cirkulujúcej krvi (2-3 min), v dôsledku čoho sa štiepi na C-koncové a N-koncové fragmenty. Iba fragment N-konca (1-34 aminokyselinových zvyškov) si zachováva fyziologickú aktivitu. Priamym regulátorom syntézy a sekrécie paratyroidného hormónu je koncentrácia Ca ++ v krvi. Paratyroidný hormón sa viaže na špecifické receptory cieľových buniek: renálne a kostné bunky, fibroblasty. Chondrocyty, myocytové cievy, tukové bunky a placentárne trofoblasty.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Účinok paratyroidného hormónu na obličky

Distálnej Nefrón usporiadané ako PTH receptorov a receptorov pre vápnik, čo umožňuje extracelulárnej Ca ++, aby nielen priama (prostredníctvom receptorov pre vápnik), ale aj nepriamo (prostredníctvom modulácie hladiny PTH v krvi) účinok na renálny homeostázy zložka vápnika. Intracelulárne mediátorom pôsobenia parathormónu aktov c-AMP, čo vylučovanie je biochemický marker aktivity prištítnych teliesok. Medzi účinky paratyroidného hormónu patria:

1. zvýšenie vstrebávania Ca ++ v distálnom tubule (v rovnakom čase v prebytku prideľovaní PTH Ca ++ vylučovanie v moči sa zvyšuje v dôsledku nárastu vápnika v dôsledku hyperkalciémie filtráciou);
2. zvýšenie fosfátovej exkrécie (pôsobí na proximálne a distálne tubuly, hormón parathormónu inhibuje prenos fosfátov závislých od Na);
3. zvýšené vylučovanie bikarbonátu vzhľadom na inhibíciu reabsorpcie v proximálnom tubule, čo vedie k močového alkalizácii (a v prípade nadmernej sekrécie PTH - zvláštnu formu tubulárna acidóza v dôsledku intenzívnej odstúpenia od rúrkového zásaditého anión);
4. zvýšenie klírensu voľnej vody a tým aj objemu moču;
5. zvýšenie aktivity vitamínu D-la-hydroxylázy, syntetizovať aktívnu formu vitamínu D3, ktorý katalyzuje mechanizmus absorpcie vápnika v črevách, a tým ovplyvňujú metabolizmus vápnika digestivnuyu zložku.

V súlade s tým, že je uvedené vyššie v primárnej hyperparatyreózy kvôli nadmernému pôsobeniu PTH jeho obličkovej účinky sa prejavujú ako hyperkalciúriu, hypofosfatémiou, hyperchloremickou acidózy, polyúria, polydipsia, a zvýšené vylučovanie obličiek cAMP frakcie.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Účinok paratyroidného hormónu na kosť

Parathormón okazyaet ako anabolické a katabolické účinky na kostného tkaniva, ktoré môžu byť oddelené ako skorá fáza akčného (Ca ++ uvoľnenie z kostí pre rýchle obnovenie rovnováhy s extracelulárnej tekutiny) a neskoré fázy, počas ktorej je enzým stimulovanej syntézy kosti (ako je napríklad lyzozomálne enzýmy), podporujúce kostnú resorpciu a remodeláciu. Primárne aplikácie bod PTH kosti sú osteoblasty, osteoklasty, pretože sa zdá, majú PTH receptory. Pôsobením parathormónu osteoblastov produkujú celý rad mediátorov, medzi ktorými je zvláštne miesto, ktoré patrí prozápalový cytokín interleukín-6 a osteoklasty diferenciačný faktor, má silný stimulačný účinok na diferenciáciu a proliferáciu osteoklastov. Osteoblasty tiež môžu inhibovať funkciu osteoklastov produkciou osteoprotegerínu. Rezorpcia kostí osteoklastmi je teda sprostredkovaná nepriamo prostredníctvom osteoblastov. To zvyšuje uvoľňovanie alkalickej fosfatázy, a vylučovanie hydroxyprolínu - zničenie markeru kostnej matrice.

Unikátny dvojaký pôsobenie parathormónu na kosť bola objavená v 30. Rokoch XX storočia, kedy bolo možné stanoviť nielen resorpčnú, ale tiež svoj anabolický efekt na kostné tkanivo. Avšak, iba 50 rokov neskôr, na základe experimentálnych štúdií s rekombinantným parathormónu vyšlo najavo, že dlhodobé konštantný vplyv nadmernej parathormónu má osteorezorbtivnoe akciu a pulzný prerušovaný prietok to do krvi stimuluje kostnej remodelácie [87]. K dnešnému dňu, syntetický PTH (of teriparatid) droga má iba terapeutický účinok proti osteoporóze (a nie len pozastaviť jej progresia) počtu schválených pre použitie v USA FDA.

[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Účinok paratyroidného hormónu na črevá

Pratový hormón nemá priamy účinok na gastrointestinálnu absorpciu vápnika. Tieto účinky sú sprostredkované reguláciou syntézy aktívneho (1,25 (OH) 2D3) vitamínu D v obličkách.

Ďalšie účinky paratyroidného hormónu

V experimentoch in vitro boli objavené ďalšie účinky paratyroidného hormónu, ktorých fyziologická úloha ešte nie je úplne pochopená. Preto bola objasnená možnosť zmeny krvného toku v črevných cievach, zvýšenie lipolýzy v adipocytoch, zvýšenie glukoneogenézy v pečeni a obličkách.

Vitamín D3, už spomenutý vyššie, je druhým silným humorálnym činidlom v systéme regulácie homeostázy vápnika. Výkonný jednosmerný akcie, čo spôsobuje zvýšenie absorpcie vápnika v čreve a zvýšenie koncentrácie Ca ++ v krvi, ospravedlňuje názov tohto druhého faktora - hormón biosyntéza D. Vitamín D je zložitý viacstupňový proces. V ľudskej krvi môže byť súčasne asi 30 metabolity, deriváty alebo prekurzory najaktívnejší 1,25 (OH) 2-dihydroxylován forma hormónu. Prvým krokom je syntéza hydroxylácia na atóme uhlíka v polohe 25 styrénového termoplastického kruhu vitamínu D, ktorý je buď privádzaný s potravinami (ergokalciferol), alebo vyrobené na kožu pod vplyvom ultrafialového žiarenia (cholekalciferol). Druhý krok sa opakuje hydroxyláciu v polohe 1a molekulu špecifickú enzýmov obličkových proximálnych tubulov - vitamín D-la-hydroxylázy. Medzi mnohými derivátov vitamínu D a izoforiem, iba tri majú výraznú metabolickú aktivitu - 24,25 (OH) 2D3, l, 24,25 (OH) 3D3 a l, 25 (OH) 2D3, ale iba druhá pôsobí jednosmerne a 100-krát silnejšie ako iné varianty vitamínu. Pôsobí na špecifické receptory enterocytov jadier, vitamín Dg stimuluje syntézu transportný proteín nesúci vápnika a fosfátu transport cez bunkovú membránu do krvi. Negatívne koncentrácia spätnej väzby 1,25 (OH) 2 vitamín Dg a Ia-hydroxylázy činnosť poskytuje autoregulácie Nepriznanie prebytok aktívny vitamín D4.

Existuje tiež mierny osteorhetický účinok vitamínu D, ktorý sa prejavuje výhradne v prítomnosti paratyroidného hormónu. Vitamín Dg má tiež retardujúci reverzibilný účinok na syntézu paratyroidného hormónu prištítnych teliesok, ktorý závisí od dávky.

Kalcitonín je treťou hlavnou zložkou hormonálnej regulácie metabolizmu vápnika, ale jeho účinok je oveľa slabší ako predchádzajúce dva činidlá. Kalcitonín je proteín s 32 aminokyselinami, ktorý je vylučovaný parafolikulárnymi C-bunkami štítnej žľazy ako odpoveď na zvýšenie koncentrácie extracelulárneho Ca ++. Jeho hypokalkemický účinok sa dosiahne inhibíciou aktivity osteoklastov a zvýšením vylučovania vápnika v moči. Zatiaľ sa fyziologická úloha kalcitonínu u ľudí úplne nestanovila, pretože účinok, ktorý má na metabolizmus vápnika, je nevýznamný a prekrýva sa inými mechanizmami. Úplná absencia kalcitonínu po celkovej tyreoidektómii nie je sprevádzaná fyziologickými abnormalitami a nevyžaduje substitučnú liečbu. Významný nadbytok tohto hormónu, napríklad u pacientov s medulárnou rakovinou štítnej žľazy, nevedie k významnému porušovaniu homeostázy vápnika.

Regulácia sekrécie normálneho paratyroidného hormónu

Hlavným regulátorom rýchlosti sekrécie paratyroidného hormónu je extracelulárny vápnik. Dokonca aj mierne zníženie koncentrácie Ca ++ v krvi spôsobuje okamžité zvýšenie sekrécie paratyroidného hormónu. Tento proces závisí od závažnosti a trvania hypokalcémie. Primárny krátkodobý pokles koncentrácie Ca ++ má za následok uvoľnenie paratyroidného hormónu nahromadeného v sekrečných granulách počas prvých niekoľkých sekúnd. Po 15 až 30 minútach trvania hypokalcémie sa tiež zvyšuje pravá syntéza paratyroidného hormónu. Ak stimul pokračuje v pôsobení, potom sa počas prvých 3 až 12 hodín (u potkanov) pozoruje mierne zvýšenie koncentrácie matricovej RNA paratyroidného hormónu. Dlhodobá hypokalcémia stimuluje hypertrofiu a proliferáciu prištítnych buniek, ktoré sa môžu zistiť počas niekoľkých dní alebo týždňov.

Vápnik pôsobí na prištítne telieska (a iné efektorové orgány) prostredníctvom špecifických receptorov vápnika. Po prvýkrát navrhol existenciu podobných štruktúr Brownovej v roku 1991 a neskôr bol receptor izolovaný, klonovaný, jeho funkcie a distribúcia boli študované. Toto je prvý z receptorov nájdený v osobe, ktorá rozpozná priamo ión, a nie organickú molekulu.

Receptor ľudského Ca ++ je kódovaný génom na chromozóme 3ql3-21 a skladá sa z 1078 aminokyselín. Molekula receptorového proteínu pozostáva z veľkého N-koncového extracelulárneho segmentu, centrálneho (membránového) jadra a krátkeho C-koncového intracytoplazmatického chvosta.

Objav receptora umožnil vysvetliť pôvod rodinnej hypokalciurickej hyperkalcémie (bolo nájdených viac ako 30 rôznych mutácií receptorového génu v nosičoch tejto choroby). V poslednej dobe boli tiež zavedené mutácie receptorov Ca ++ - receptorov vedúce k familiárnemu hypoparatyreizmu.

Ca ++ - receptor je široko exprimovaný v organizme, a to nielen na orgánov zapojených do metabolizmu vápnika (prištítnych teliesok, obličiek, štítnej žľazy, C-buniek, kostnej), ale aj v iných orgánoch (hypofýzy, placenta, keratinocyty, prsné žľazy, bunky vylučujúce gastrín).

Nedávno bol objavený ďalší membránový vápnikový receptor umiestnený na paratyroidných bunkách, placentu, proximálnych renálnych tubuloch, ktorých úloha stále vyžaduje ďalšie štúdium vápnikového receptora.

Medzi inými modulátormi sekrécie paratyroidného hormónu je potrebné uviesť horčík. Ionizovaný horčík má vplyv na sekréciu parathormónu, podobne ako vápnik, ale oveľa menej výrazný. Vysoká hladina Mg ++ v krvi (môže sa vyskytnúť pri zlyhaní obličiek) vedie k útlmu vylučovania paratyroidného hormónu. Súčasne spôsobuje hypomagneziémia nezvýši sekréciu parathormónu, ako by sa dalo očakávať zníženie jeho paradoxné, že, zrejme kvôli intracelulárnej inhibícia syntézy PTH s nedostatkom iónov horčíka.

Vitamín D, ako už bolo uvedené, tiež priamo ovplyvňuje syntézu parathormónu prostredníctvom genetických transkripčných mechanizmov. Okrem toho 1,25- (OH) D potláča sekréciu paratyroidného hormónu s nízkym obsahom vápnika v sére a zvyšuje intracelulárnu degradáciu jeho molekuly.

Iné ľudské hormóny majú určitý modulujúci účinok na syntézu a sekréciu paratyroidného hormónu. Takže katecholamíny, ktoré pôsobia hlavne prostredníctvom 6-adrenergných receptorov, zvyšujú vylučovanie paratyroidného hormónu. Toto je obzvlášť výrazné pri hypokalciéme. Antagonisty 6-adrenoreceptorov obvykle znížiť koncentráciu PTH v krvi, ale s hyperparatyreózy, tento účinok je minimálna vzhľadom na citlivosť zmeny paratireotsitov.

Glukokortikoidy, estrogény a progesterón stimulujú vylučovanie paratyroidného hormónu. Navyše estrogény môžu modulovať senzitivitu prištítnych buniek na Ca ++, ovplyvňujú stimuláciu transkripcie génu paratyroidného hormónu a jeho syntézu.

Vylučovanie paratyroidného hormónu je tiež regulované rytmom jeho uvoľňovania do krvi. Takže okrem stabilnej tonickej sekrécie bol vytvorený impulzný výboj, ktorý zaberá celkovo 25% z celkového objemu. Pri akútnej hypokalciémii alebo hyperkalcémii prvý reaguje na pulznú zložku sekrécie a potom po prvých 30 minútach reaguje aj tonická sekrécia.