Parat hormón v krvi

Referenčná koncentrácia (norma) parathormónu v krvnom sére dospelých je 8 – 24 ng/l (RIA, N-terminálny PTH); intaktná molekula PTH je 10 – 65 ng/l.

Paratyreoidálny hormón je polypeptid pozostávajúci z 84 aminokyselinových zvyškov, ktorý tvoria a vylučujú prištítne telieska ako vysokomolekulárny prohormón. Po opustení buniek podlieha prohormón proteolýze za vzniku paratyreoidálneho hormónu. Produkcia, sekrécia a hydrolytické štiepenie paratyreoidálneho hormónu je regulované koncentráciou vápnika v krvi. Jeho zníženie vedie k stimulácii syntézy a uvoľňovania hormónu a zníženie spôsobuje opačný účinok. Paratyreoidálny hormón zvyšuje koncentráciu vápnika a fosfátov v krvi. Paratyreoidálny hormón pôsobí na osteoblasty, čo spôsobuje zvýšenú demineralizáciu kostného tkaniva. Aktívny nie je len samotný hormón, ale aj jeho aminoterminálny peptid (1-34 aminokyselín). Vzniká počas hydrolýzy paratyreoidálneho hormónu v hepatocytoch a obličkách, čím väčšie je množstvo, tým nižšia je koncentrácia vápnika v krvi. V osteoklastoch sa aktivujú enzýmy, ktoré ničia medziprodukt kosti, a v bunkách proximálnych tubulov obličiek je inhibovaná spätná reabsorpcia fosfátov. V čreve sa zvyšuje absorpcia vápnika.

Vápnik je jedným zo základných prvkov v živote cicavcov. Podieľa sa na mnohých dôležitých extracelulárnych a intracelulárnych funkciách.

Koncentrácia extracelulárneho a intracelulárneho vápnika je prísne regulovaná cieleným transportom cez bunkovú membránu a membránu intracelulárnych organel. Takýto selektívny transport vedie k obrovskému rozdielu v koncentráciách extracelulárneho a intracelulárneho vápnika (viac ako 1000-násobok). Takýto významný rozdiel robí z vápnika vhodného intracelulárneho posla. V kostrovom svalstve teda dočasné zvýšenie cytozolickej koncentrácie vápnika vedie k jeho interakcii s proteínmi viažucimi vápnik - troponínom C a kalmodulínom, čím sa iniciuje svalová kontrakcia. Proces excitácie a kontrakcie v myokardiocytoch a hladkých svaloch je tiež závislý od vápnika. Okrem toho intracelulárna koncentrácia vápnika reguluje množstvo ďalších bunkových procesov aktiváciou proteínkináz a fosforyláciou enzýmov. Vápnik sa podieľa na pôsobení ďalších bunkových poslov - cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP) a inozitol-1,4,5-trifosfátu, a tým sprostredkováva bunkovú odpoveď na mnohé hormóny vrátane adrenalínu, glukagónu, vazopresínu a cholecystokinínu.

Celkovo ľudské telo obsahuje približne 27 000 mmol (približne 1 kg) vápnika vo forme hydroxyapatitu v kostiach a iba 70 mmol v intracelulárnej a extracelulárnej tekutine. Extracelulárny vápnik je zastúpený tromi formami: neionizovaný (alebo viazaný na bielkoviny, najmä albumín) - približne 45 – 50 %, ionizovaný (dvojmocné katióny) - približne 45 % a v komplexoch vápnika s aniónmi - približne 5 %. Preto je celková koncentrácia vápnika významne ovplyvnená obsahom albumínu v krvi (pri stanovení koncentrácie celkového vápnika sa vždy odporúča upraviť tento ukazovateľ v závislosti od obsahu albumínu v sére). Fyziologické účinky vápnika sú spôsobené ionizovaným vápnikom (Ca++).

Koncentrácia ionizovaného vápnika v krvi sa udržiava vo veľmi úzkom rozmedzí - 1,0-1,3 mmol/l reguláciou toku Ca++ do a zo kostry, ako aj cez epitel obličkových kanálikov a čreva. Navyše, ako je vidieť na diagrame, takáto stabilná koncentrácia Ca++ v extracelulárnej tekutine sa môže udržiavať aj napriek významnému množstvu vápnika prichádzajúceho s potravou, mobilizovaného z kostí a filtrovaného obličkami (napríklad z 10 g Ca++ v primárnom obličkovom filtráte sa 9,8 g reabsorbuje späť do krvi).

Vápniková homeostáza je veľmi zložitý, vyvážený a viaczložkový mechanizmus, ktorého hlavnými článkami sú vápnikové receptory na bunkových membránach, ktoré rozpoznávajú minimálne výkyvy hladín vápnika a spúšťajú bunkové kontrolné mechanizmy (napríklad zníženie vápnika vedie k zvýšeniu sekrécie parathormónu a zníženiu sekrécie kalcitonínu ), a efektorové orgány a tkanivá (kosti, obličky, črevá), ktoré reagujú na kalciotropné hormóny zodpovedajúcou zmenou transportu Ca++.

Metabolizmus vápnika je úzko prepojený s metabolizmom fosforu (najmä fosfátu - PO4) a ich koncentrácie v krvi sú nepriamo úmerné. Tento vzťah je obzvlášť dôležitý pre anorganické zlúčeniny fosforečnanu vápenatého, ktoré predstavujú priame nebezpečenstvo pre organizmus kvôli ich nerozpustnosti v krvi. Súčin koncentrácií celkového vápnika a celkového fosfátu v krvi sa teda udržiava vo veľmi prísnom rozmedzí, ktoré v norme nepresahuje 4 (merané v mmol/l), pretože keď je tento ukazovateľ nad 5, začína sa aktívne zrážanie solí fosforečnanu vápenatého, čo spôsobuje poškodenie ciev (a rýchly rozvoj aterosklerózy ), kalcifikáciu mäkkých tkanív a upchatie malých tepien.

Hlavnými hormonálnymi mediátormi homeostázy vápnika sú parathormón, vitamín D a kalcitonín.

Parathormón, produkovaný sekrečnými bunkami prištítnych teliesok, hrá ústrednú úlohu v homeostáze vápnika. Jeho koordinované pôsobenie na kosti, obličky a črevá vedie k zvýšenému transportu vápnika do extracelulárnej tekutiny a zvýšeným koncentráciám vápnika v krvi.

Paratyreoidálny hormón je proteín s 84 aminokyselinami a hmotnosťou 9500 Da, kódovaný génom nachádzajúcim sa na krátkom ramene chromozómu 11. Vzniká ako pre-pro-parathormón so 115 aminokyselinami, ktorý po vstupe do endoplazmatického retikula stráca oblasť s 25 aminokyselinami. Medziľahlý pro-parathormón je transportovaný do Golgiho aparátu, kde sa odštiepi N-terminálny fragment hexapeptidu a vznikne finálna molekula hormónu. Paratyreoidálny hormón má extrémne krátky polčas rozpadu v cirkulujúcej krvi (2-3 minúty), v dôsledku čoho sa štiepi na C-terminálne a N-terminálne fragmenty. Fyziologickú aktivitu si zachováva iba N-terminálny fragment (1-34 aminokyselinových zvyškov). Priamym regulátorom syntézy a sekrécie paratyreoidálneho hormónu je koncentrácia Ca++ v krvi. Paratyreoidálny hormón sa viaže na špecifické receptory na cieľových bunkách: obličkové a kostné bunky, fibroblasty, chondrocyty, cievne myocyty, tukové bunky a placentárne trofoblasty.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Účinok parathormónu na obličky

Distálny nefrón obsahuje receptory parathormónu aj receptory vápnika, čo umožňuje extracelulárnemu Ca++ nielen priamy (prostredníctvom receptorov vápnika), ale aj nepriamy (prostredníctvom modulácie hladín parathormónu v krvi) účinok na renálnu zložku vápnikovej homeostázy. Intracelulárnym mediátorom účinku parathormónu je cAMP, ktorého vylučovanie močom je biochemickým markerom aktivity prištítnych teliesok. Renálne účinky parathormónu zahŕňajú:

1. zvýšená reabsorpcia Ca++ v distálnych tubuloch (súčasne pri nadmernej sekrécii parathormónu sa zvyšuje vylučovanie Ca++ močom v dôsledku zvýšenej filtrácie vápnika v dôsledku hyperkalcémie);
2. zvýšené vylučovanie fosfátov (pôsobením na proximálne a distálne tubuly parathormón inhibuje transport fosfátov závislý od Na);
3. zvýšené vylučovanie bikarbonátu v dôsledku inhibície jeho reabsorpcie v proximálnych tubuloch, čo vedie k alkalizácii moču (a pri nadmernej sekrécii parathormónu - k určitej forme tubulárnej acidózy v dôsledku intenzívneho odstraňovania alkalického aniónu z tubulov);
4. zvýšenie klírensu voľnej vody a tým aj objemu moču;
5. zvýšenie aktivity vitamínu D-la-hydroxylázy, ktorá syntetizuje aktívnu formu vitamínu D3, ktorá katalyzuje mechanizmus absorpcie vápnika v čreve, čím ovplyvňuje tráviacu zložku metabolizmu vápnika.

Podľa vyššie uvedeného sa pri primárnej hyperparatyreóze, v dôsledku nadmerného pôsobenia parathormónu, jeho renálne účinky prejavia vo forme hyperkalciúrie, hypofosfatémie, hyperchloremickej acidózy, polyúrie, polydipsie a zvýšeného vylučovania nefrogénnej frakcie cAMP.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Účinok parathormónu na kosti

Parathormón má anabolické aj katabolické účinky na kostné tkanivo, ktoré možno rozlíšiť ako skorú fázu účinku (mobilizácia Ca++ z kosti pre rýchle obnovenie rovnováhy s extracelulárnou tekutinou) a neskorú fázu, počas ktorej je stimulovaná syntéza kostných enzýmov (ako sú lyzozomálne enzýmy), čo podporuje resorpciu a remodeláciu kostí. Primárnym miestom aplikácie parathormónu v kostiach sú osteoblasty, pretože osteoklasty zrejme nemajú receptory pre parathormón. Pod vplyvom parathormónu produkujú osteoblasty rôzne mediátory, medzi ktorými má osobitné miesto prozápalový cytokín interleukín-6 a diferenciačný faktor osteoklastov, ktoré majú silný stimulačný účinok na diferenciáciu a proliferáciu osteoklastov. Osteoblasty môžu tiež inhibovať funkciu osteoklastov produkciou osteoprotegerínu. Resorpcia kostí osteoklastami je teda stimulovaná nepriamo prostredníctvom osteoblastov. To zvyšuje uvoľňovanie alkalickej fosfatázy a vylučovanie hydroxyprolínu močom, markera deštrukcie kostnej matrice.

Unikátny dvojitý účinok parathormónu na kostné tkanivo bol objavený už v 30. rokoch 20. storočia, keď bolo možné preukázať nielen jeho resorpčný, ale aj anabolický účinok na kostné tkanivo. Avšak až o 50 rokov neskôr, na základe experimentálnych štúdií s rekombinantným parathormónom, sa zistilo, že dlhodobý konštantný účinok nadbytku parathormónu má osteoresorpčný účinok a jeho pulzný prerušovaný vstup do krvi stimuluje remodeláciu kostného tkaniva [87]. Doteraz má terapeutický účinok na osteoporózu (a nielenže zastavuje jej progresiu) z tých, ktoré boli schválené na použitie americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) iba syntetický prípravok parathormónu (teriparatid).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Účinok parathormónu na črevá

PTH nemá priamy vplyv na absorpciu vápnika v gastrointestinálnom trakte. Tieto účinky sú sprostredkované reguláciou syntézy aktívneho (l,25(OH)2D3) vitamínu D v obličkách.

Ďalšie účinky parathormónu

Experimenty in vitro odhalili aj ďalšie účinky parathormónu, ktorého fyziologická úloha ešte nie je úplne objasnená. Bola teda preukázaná možnosť zmeny prietoku krvi v črevných cievach, zvýšenia lipolýzy v adipocytoch a zvýšenia glukoneogenézy v pečeni a obličkách.

Vitamín D3, ktorý už bol spomenutý vyššie, je druhým silným humorálnym činidlom v systéme regulácie kalciovej homeostázy. Jeho silný jednosmerný účinok, ktorý spôsobuje zvýšené vstrebávanie vápnika v čreve a zvýšenie koncentrácie Ca++ v krvi, odôvodňuje ďalší názov tohto faktora - hormón D. Biosyntéza vitamínu D je zložitý viacstupňový proces. V ľudskej krvi môže byť súčasne prítomných približne 30 metabolitov, derivátov alebo prekurzorov najaktívnejšej 1,25(OH)2-dihydroxylovanej formy hormónu. Prvým stupňom syntézy je hydroxylácia v polohe 25 atómu uhlíka styrénového kruhu vitamínu D, ktorý buď prichádza s jedlom (ergokalciferol), alebo sa tvorí v koži pod vplyvom ultrafialového žiarenia (cholekalciferol). V druhom stupni dochádza k opakovanej hydroxylácii molekuly v polohe 1a špecifickým enzýmom proximálnych renálnych tubulov - vitamínom D-la-hydroxylázou. Spomedzi mnohých derivátov a izoforiem vitamínu D majú iba tri výraznú metabolickú aktivitu – 24,25(OH)2D3, l,24,25(OH)3D3 a l,25(OH)2D3, ale iba posledný pôsobí jednosmerne a je 100-krát silnejší ako iné varianty vitamínov. Pôsobením na špecifické receptory jadra enterocytov stimuluje vitamín Dg syntézu transportného proteínu, ktorý prenáša vápnik a fosfát cez bunkové membrány do krvi. Negatívna spätná väzba medzi koncentráciou 1,25(OH)2 vitamínu Dg a aktivitou lа-hydroxylázy zaisťuje autoreguláciu a zabraňuje nadbytku aktívneho vitamínu D4.

Existuje tiež mierny osteoresorpčný účinok vitamínu D, ktorý sa prejavuje výlučne v prítomnosti parathormónu. Vitamín Dg má tiež inhibičný, od dávky závislý, reverzibilný účinok na syntézu parathormónu prištítnymi telieskami.

Kalcitonín je treťou z hlavných zložiek hormonálnej regulácie metabolizmu vápnika, ale jeho účinok je oveľa slabší ako u predchádzajúcich dvoch látok. Kalcitonín je proteín pozostávajúci z 32 aminokyselín, ktorý je vylučovaný parafolikulárnymi C-bunkami štítnej žľazy v reakcii na zvýšenie koncentrácie extracelulárneho Ca++. Jeho hypokalcemický účinok sa realizuje inhibíciou aktivity osteoklastov a zvýšením vylučovania vápnika močom. Fyziologická úloha kalcitonínu u ľudí ešte nebola úplne objasnená, pretože jeho vplyv na metabolizmus vápnika je nevýznamný a prekrývajú ho iné mechanizmy. Úplná absencia kalcitonínu po totálnej tyreoidektómii nie je sprevádzaná fyziologickými abnormalitami a nevyžaduje si substitučnú liečbu. Významný nadbytok tohto hormónu, napríklad u pacientov s medulárnym karcinómom štítnej žľazy, nevedie k významným poruchám homeostázy vápnika.

Regulácia sekrécie parathormónu je normálna

Hlavným regulátorom rýchlosti sekrécie parathormónu je extracelulárny vápnik. Aj malé zníženie koncentrácie Ca++ v krvi spôsobuje okamžité zvýšenie sekrécie parathormónu. Tento proces závisí od závažnosti a trvania hypokalcémie. Počiatočný krátkodobý pokles koncentrácie Ca++ vedie k uvoľneniu parathormónu nahromadeného v sekrečných granulách počas prvých niekoľkých sekúnd. Po 15 – 30 minútach hypokalcémie sa zvyšuje aj skutočná syntéza parathormónu. Ak stimul naďalej pôsobí, potom sa počas prvých 3 – 12 hodín (u potkanov) pozoruje mierne zvýšenie koncentrácie RNA matrice génu parathormónu. Dlhodobá hypokalcémia stimuluje hypertrofiu a proliferáciu buniek prištítnych teliesok, čo sa zistí po niekoľkých dňoch až týždňoch.

Vápnik pôsobí na prištítne telieska (a ďalšie efektorové orgány) prostredníctvom špecifických vápnikových receptorov. Existenciu takýchto štruktúr prvýkrát navrhol Brown v roku 1991 a receptor bol neskôr izolovaný, klonovaný a jeho funkcia a distribúcia boli študované. Je to prvý receptor objavený u ľudí, ktorý rozpoznáva ión priamo, a nie organickú molekulu.

Ľudský Ca++ receptor je kódovaný génom na chromozóme 3ql3-21 a pozostáva z 1078 aminokyselín. Molekula receptorového proteínu pozostáva z veľkého N-terminálneho extracelulárneho segmentu, centrálneho (membránového) jadra a krátkeho C-terminálneho intracytoplazmatického chvosta.

Objav receptora umožnil vysvetliť pôvod familiárnej hypokalciurickej hyperkalcémie (u nositeľov tohto ochorenia sa už našlo viac ako 30 rôznych mutácií génu receptora). Nedávno boli identifikované aj mutácie, ktoré aktivujú receptor Ca++, čo vedie k familiárnej hypoparatyreóze.

Receptor Ca++ je v tele široko exprimovaný, nielen v orgánoch zapojených do metabolizmu vápnika (prištítne telieska, obličky, C-bunky štítnej žľazy, kostné bunky), ale aj v iných orgánoch (hypofýza, placenta, keratinocyty, mliečne žľazy, bunky vylučujúce gastrín).

Nedávno bol objavený ďalší membránový vápnikový receptor, ktorý sa nachádza na bunkách prištítnych teliesok, placente a proximálnych renálnych tubuloch, pričom úloha vápnikového receptora si stále vyžaduje ďalšie štúdium.

Z ďalších modulátorov sekrécie parathormónu treba spomenúť horčík. Ionizovaný horčík má na sekréciu parathormónu podobný vplyv ako vápnik, ale oveľa menej výrazný. Vysoké hladiny Mg++ v krvi (môžu sa vyskytnúť pri zlyhaní obličiek) vedú k inhibícii sekrécie parathormónu. Zároveň hypomagneziémia nespôsobuje zvýšenie sekrécie parathormónu, ako by sa dalo očakávať, ale paradoxné zníženie, ktoré je zjavne spojené s intracelulárnou inhibíciou syntézy parathormónu v dôsledku nedostatku horčíkových iónov.

Vitamín D, ako už bolo spomenuté, priamo ovplyvňuje syntézu parathormónu prostredníctvom genetických transkripčných mechanizmov. Okrem toho 1,25-(OH)2D potláča sekréciu parathormónu pri nízkej hladine vápnika v sére a zvyšuje intracelulárnu degradáciu jeho molekuly.

Iné ľudské hormóny majú určitý modulačný účinok na syntézu a sekréciu parathormónu. Katecholamíny, pôsobiace hlavne prostredníctvom 6-adrenergných receptorov, teda zvyšujú sekréciu parathormónu. Toto je obzvlášť výrazné pri hypokalciémii. Antagonisty 6-adrenergných receptorov normálne znižujú koncentráciu parathormónu v krvi, ale pri hyperparatyreoidizme je tento účinok minimálny v dôsledku zmien v citlivosti buniek prištítnych teliesok.

Glukokortikoidy, estrogény a progesterón stimulujú sekréciu parathormónu. Okrem toho môžu estrogény modulovať citlivosť paratyreocytov na Ca++ a mať stimulačný účinok na transkripciu génu parathormónu a jeho syntézu.

Sekrécia parathormónu je tiež regulovaná rytmom jeho uvoľňovania do krvi. Okrem stabilnej tonickej sekrécie sa teda zistilo aj pulzujúce uvoľňovanie, ktoré predstavuje celkovo 25 % celkového objemu. Pri akútnej hypokalciémii alebo hyperkalciémii reaguje ako prvá pulzujúca zložka sekrétu a potom, po prvých 30 minútach, reaguje aj tonická sekrécia.