Malária

Malária (angl. malaria; franc. paludisme) je akútne antroponotické prenosné protozoálne ochorenie s prenosným mechanizmom infekcie, charakterizované výraznými príznakmi intoxikácie, cyklickým priebehom so striedajúcimi sa záchvatmi horúčky a obdobiami apyrexie, zväčšenou slezinou a pečeňou, rozvojom hemolytickej anémie s progradeným priebehom a relapsmi ochorenia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiológia

Zdrojom infekčného agensa je chorý človek alebo parazitonosič, ktorého krv obsahuje gametocyty. Malária je prenosná infekcia prenášaná uštipnutím komárom. Gametocyty P. vivax, P. ovale a P. malariae sa nachádzajú v krvi v prvých dňoch ochorenia; ich počet sa zvyšuje po niekoľkých cykloch erytrocytovej schizogónie. Pri infekcii P. falciparum sa človek stáva zdrojom infekcie 10-12 dní po nástupe parazitémie a môže ním zostať 2 mesiace alebo dlhšie.

Pri malárii sú možné rôzne mechanizmy prenosu infekcie:

Mechanizmus prenosu (uštipnutie komárom)

Tento mechanizmus je hlavný, zabezpečujúci existenciu plazmódií ako biologického druhu. Zdrojom infekcie je osoba (chorá na maláriu alebo parazitonosič), v ktorej krvi sa nachádzajú zrelé gametocyty (samčie a samičie reprodukčné bunky parazita). Prenášačmi malárie sú iba samičky komárov rodu Anopheles.

V žalúdku komára, kam spolu s krvou vstupujú samčie a samičie gametocyty vo vnútri erytrocytov, dochádza k ich ďalšiemu dozrievaniu (po lýze erytrocytov), fúzii a viacnásobnému deleniu za vzniku sporozoitov, ktoré sa hromadia v slinných žľazách komára. Nepohlavné formy parazita (trofozoity, schizonty) po vstupe do žalúdka komára uhynú.

V ľudskom tele teda dochádza k asexuálnej ceste vývoja parazita (schizogónia) s tvorbou a akumuláciou gametocytov a v tele komára k sexuálnej ceste (sporogónia), k fúzii samčích a samičích gametocytov s ich ďalším vývojom a tvorbou sporozoitov.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Vertikálny prenosový mechanizmus

Vertikálny mechanizmus prenosu (z matky na plod) alebo z matky na novorodenca (počas pôrodu - parenterálny mechanizmus). Pri vertikálnom prenose sa plod zriedkavo infikuje cez placentu. Častejšie k infekcii dochádza počas pôrodu, keď sa do krvného obehu novorodenca dostane určité množstvo materskej krvi, v ktorej erytrocytoch sa nachádzajú nepohlavné formy parazita.

Parenterálny mechanizmus prenosu

Parenterálny mechanizmus infekcie vedie k rozvoju tzv. schizontnej malárie. Prejavuje sa počas transfúzií krvi alebo menej často pri porušení asepsy počas injekcií (napríklad u drogovo závislých používajúcich tú istú striekačku). V prípade infekcie počas transfúzie krvi je zdrojom infekcie darca-parazitonosič, často so sublatentnou parazitémiou (počet parazitov je menší ako päť v jednom μl krvi). Preto je v oblastiach sveta endemických pre maláriu potrebné používať okrem parazitologických metód (detekcia parazita v hrubých kvapkách a krvných náteroch) aj sérologické (imunologické) metódy laboratórnej diagnostiky malárie (RNIF, ELISA atď.) na kontrolu darcovskej krvi. Vzhľadom na to, že pri parenterálnej infekcii sa zvyčajne zavádza len niekoľko parazitov (najmä pri injekciách), inkubačná doba sa môže predĺžiť na 3 mesiace (pri masívnej infekcii môže byť inkubačná doba naopak veľmi krátka - niekoľko dní), čo je dôležité vedieť pri diagnostikovaní malárie u pacientov, ktorí podstúpili operáciu, a drogovo závislých.

Podmienky šírenia malárie

Na šírenie malárie v určitom regióne (krajine, území, oblasti) sú potrebné nasledujúce podmienky:

1. Zdroj infekcie (pacient s maláriou alebo nosič parazitov).
2. Prítomnosť účinného prenášača (komáre rodu Anopheles). Náchylnosť na parazity malárie je hlavnou vlastnosťou špecifického druhu komárov rodu Anopheles. Počet komárov rodu Anopheles medzi populáciami iných druhov nie je taký vysoký ako u komárov nemalárií a zriedkavo vážne obťažujú svojimi uhryznutiami. Avšak aj malé druhy za iných priaznivých okolností (blízkosť miest rozmnožovania komárov k ľudským obydliam) môžu zohrávať pomerne vážnu úlohu. Viac ako 70 druhov komárov rodu Anopheles (z viac ako 200 známych druhov) môže slúžiť ako účinní prenášači malárie.
3. Priaznivé klimatické podmienky: priemerná denná teplota vzduchu nad 16 °C a prítomnosť miest na rozmnožovanie komárov: vodné plochy, vodné nádrže, zavlažovacie zariadenia atď. Minimálna priemerná denná teplota vzduchu potrebná pre vývoj v tele komára Pl. vivax je 16 °C, pre Pl. falciparum - 18 °C, pri nižšej teplote k sporogónii nedochádza. Trvanie sporogónie je kratšie, čím vyššia je teplota (do určitej úrovne, pretože priemerná denná teplota 30 °C a vyššia je pre sporogóniu nepriaznivá). Pri optimálnej priemernej dennej teplote (25-26 °C) trvá sporogónia u Pl. vivax 8-9 dní, u Pl. falciparum - 10-11 dní.

Celú oblasť rozšírenia malárie na zemeguli (medzi 45° s. š. a 40° j. š. až 64° s. š. a 45° j. š. v rôznych rokoch) zaberá malária vivax. Oblasti výskytu malárie falciparum a malárie malariae sú o niečo menšie kvôli vyššej teplote potrebnej pre účinnú sporogóniu; oblasť malárie ovale sa nachádza v dvoch oblastiach, ktoré nie sú územne prepojené: tropická Afrika a štáty západnej časti Tichého oceánu (Indonézia, Vietnam, Filipíny, Nová Guinea atď.). V horských krajinách sa ohniská malárie môžu tvoriť v nadmorskej výške až do 1000 m v miernom podnebnom pásme a až do 1500 – 2500 m v subtropickom a tropickom pásme, pričom vo vysokých nadmorských výškach (1000 – 1500 m a vyššie) sa vyskytujú ohniská iba malárie vivax.

Malária sa vyznačuje výraznou sezónnosťou. V miernom a subtropickom podnebí sa sezóna malárie delí na obdobia účinnej infekcie komármi, prenosu infekcie a masových prejavov ochorenia. Začiatok obdobia účinnej infekcie komármi (v prítomnosti zdroja infekcie - pacientov, nosičov parazitov) sa zhoduje s okamihom stabilného zvýšenia priemernej dennej teploty na 16 °C. Začiatok prenosového obdobia je spojený s ukončením sporogónie v tele komára, ktorá závisí od konkrétnych priemerných denných teplôt daného roka. V Moskovskej oblasti môže prenosové obdobie malárie vivax dosiahnuť 1,5-2 mesiace alebo viac, až do prvých jesenných mrazov. Hranice obdobia masových prejavov sú menej definované. V ohniskách, kde sa prenáša iba trojdňová malária, môže masová chorobnosť začať dlho pred začiatkom prenosového obdobia. Pozorované prípady sú primárnymi prejavmi malárie vivax s dlhou inkubačnou dobou (3-10 mesiacov) v dôsledku infekcie v predchádzajúcej sezóne a zachovaním hypnozoitov v pečeni (bez primárnych prejavov s krátkou inkubačnou dobou), ako aj vzdialenými exoerytrocytárnymi relapsmi (po sérii záchvatov malárie s krátkou inkubačnou dobou v predchádzajúcej sezóne, bez adekvátnej antirelapsovej terapie).

Náchylnosť na maláriu je univerzálna. Výsledok infekcie po vstupe patogénu do krvného obehu a klinický priebeh ochorenia sú určené individuálnym imunologickým stavom, aktivitou nešpecifických vrodených faktorov rezistencie, intenzitou postinfekčnej imunity a u novorodencov hladinou špecifických protilátok triedy G prijatých od matky. Výnimkou sú domorodí obyvatelia západnej Afriky a Novej Guiney, ktorí sú väčšinou imúnni voči infekcii Pl. vivax, čo je spojené s geneticky podmienenou absenciou erytrocytových izoantigénov skupiny Duffy, ktoré pôsobia ako receptory pre merozoity Pl. vivax. V tomto regióne sa preto prípady infekcie maláriou vivax pozorujú výrazne menej často ako v iných oblastiach tropickej Afriky.

Ľudia, ktorí sú nositeľmi abnormálneho hemoglobínu (talasémia, kosáčikovitá anémia, hemoglobín E, C atď.), s abnormalitami v štruktúre cytoskeletu erytrocytov (hereditárna sferocytóza, juhovýchodná ovalocytóza, hereditárna eliptocytóza) alebo ktorí majú nedostatok enzýmu glukóza-6-fosfátdehydrogenáza erytrocytov, majú relatívnu odolnosť voči infekcii všetkými typmi plazmódií. V prípade infekcie maláriou sú chorí mierne, počet parazitov v krvi zostáva na relatívne nízkej úrovni a prípady malígnej progresie (mozgová malária - falciparum) prakticky chýbajú. Na druhej strane, ľudia s nedostatkom glukóza-6-fosfátdehydrogenázy sú vystavení riziku vzniku akútnej hemolýzy pri užívaní mnohých antimalarík (primachín, chinín atď.). Mechanizmy prirodzenej rezistencie voči rôznym typom malárie sú stále do značnej miery nejasné a naďalej sa študujú.

Novorodenci majú tiež určitú odolnosť voči infekcii všetkými formami malárie. Je to spôsobené:

1. prítomnosť pasívnej imunity v dôsledku protilátok triedy G, ktoré novorodenec dostal od hyperimúnnej matky (v oblastiach s vysokým výskytom malárie);
2. udržiavanie špecifickej imunity po narodení vďaka protilátkam triedy A, ktoré novorodenec prijíma materským mliekom;
3. prítomnosť fetálneho hemoglobínu u novorodenca, ktorý je málo užitočný na kŕmenie parazita malárie.

Po prvých troch až šiestich mesiacoch života majú novorodenci výrazne zvýšené riziko vzniku závažných, malígnych foriem malárie spôsobenej falciparum (zmena červených krviniek obsahujúcich fetálny hemoglobín na červené krvinky obsahujúce normálny hemoglobín; prechod na zmiešanú výživu - príjem kyseliny para-aminobenzoovej, nevyhnutnej pre vývoj parazita, ktorá chýba v materskom mlieku).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Imunita pri malárii

Imunita voči malárii je nesterilná, druhovo a kmeňovo špecifická, nestabilná a krátkodobá. Na udržanie ochrannej hladiny protilátok je nevyhnutná neustála stimulácia antigénom vo forme opakovaných infekcií maláriou. Imunita voči Pl. malariae a Pl. vivax sa vytvára skôr a udržiava sa dlhšie ako voči Pl. falciparum. Antimalarická imunita zahŕňa bunkové a humorálne reakcie. Imunitné procesy, ktoré stimulujú syntézu protilátok, začínajú fagocytózou maláriových parazitov makrofágmi. To sa prejavuje hyperpláziou histiofagocytárneho systému sleziny, pečene a kostnej drene.

Prevalencia malárie

Zo štyroch druhov ľudských patogénov malárie je P. vivax najbežnejší na svete. V subtrópoch a trópoch prevládajú v genofonde populácie P. vivax sporozoity. Tie spôsobujú ochorenie po krátkej inkubácii (10-21 dní). Na africkom kontinente sa P. vivax neustále vyskytuje v krajinách východnej Afriky u Arabov, Indov, Etiópčanov a Európanov. V krajinách západnej Afriky, ktoré obývajú prevažne zástupcovia negroidnej rasy, sa P. vivax nenachádza, čo sa vysvetľuje geneticky podmienenou vrodenou imunitou afrických černochov voči P. vivax [erytrocyty nemajú receptor pre merozoity P. vivax - Duffyho izoantigény (Fy ^d alebo Fy ^b )]. Areál P. ovale je malý a pozostáva z dvoch častí. Hlavná, africká časť, zaberá tropickú Afriku od Gambie na severe po Kongo na juhu kontinentu. Druhou časťou areálu sú krajiny západného Tichého oceánu a juhovýchodnej Ázie. Geografický rozsah tropickej malárie siaha od 40° severnej zemepisnej šírky do 20° južnej zemepisnej šírky. P. falciparum spôsobuje až 50 % prípadov malárie na svete. Štvordňová malária sa v súčasnosti vyskytuje v Afrike, niektorých oblastiach Strednej a Južnej Ameriky, Karibiku a juhovýchodnej Ázii.

Väčšina ľudí je náchylná na maláriu. Výnimkou je pôvodné obyvateľstvo západnej Afriky. Hyperendemické oblasti tropickej Afriky, kde prevláda P. falciparum, sa vyznačujú relatívne stabilnou imunitnou štruktúrou pôvodného obyvateľstva:

• Deti mladšie ako 6 mesiacov neochorejú kvôli pasívnej imunite, ktorú dostali od matky:
• Väčšina detí vo veku 6 – 24 mesiacov je infikovaná P. falciparum; pasívna imunita vybledla, aktívna imunita sa ešte nevyvinula; táto skupina má najvyššiu úmrtnosť na maláriu:
• U detí starších ako 2 roky sa P. falciparum zisťuje menej často, priebeh malárie je zmiernený v dôsledku získanej imunity a intenzita parazitémie sa s vekom znižuje:
• U dospelých sa P. falciparum zriedkavo zisťuje kvôli vysokému imunitnému napätiu, pri infekcii sa neprejavujú žiadne klinické prejavy.

Tropickú maláriu ľahko tolerujú aj nositelia abnormálneho hemoglobínu S (kosáčikovitá anémia) a ľudia s určitými inými geneticky podmienenými abnormalitami hemoglobínu a enzýmov červených krviniek (deficit G-6-PDH).

História výskumu malárie

Štúdium malárie (jednej z najstarších ľudských chorôb) je neoddeliteľne späté s dejinami ľudskej civilizácie. Predpokladá sa, že malária sa na Zemi začala šíriť (z africkej oblasti Stredomoria) asi pred 10 000 rokmi v dôsledku intenzívneho rozvoja poľnohospodárstva, obchodu a objavovania nových území. V staroegyptských papyrusoch, starovekej čínskej literatúre a kánonoch klasickej staroindickej medicíny (Ayurvéda) sa dodnes zachovali opisy klinického obrazu a epidémií malárie; aj vtedy sa predpokladalo možné spojenie medzi vznikom choroby a uštipnutím komármi. Neskôr (5. – 6. storočie pred n. l.) starogrécki lekári: Hippokrates, Heradotus, Empedokles podrobne opísali klinický obraz malárie. Hippokratovi sa pripisuje odlíšenie malárie od skupiny horúčkových ochorení: navrhol rozlišovať 3 formy ochorenia: „každodennú“ (denné záchvaty), „terciálnu“ (záchvaty každý druhý deň) a „kvartálnu“ (záchvaty každé 2 dni).

Začiatok éry vedeckých objavov v štúdiu malárie sa spája s rokom 1640, keď španielsky lekár a conquistador Juan del Vego prvýkrát použil na liečbu pacientov s maláriou nálev z kôry chininovníka, ktorý predtým používali Indiáni z Peru a Ekvádoru ako antipyretikum. Zásluhy za pomenovanie choroby „malária“ (taliansky: „mal aria“ – zlý vzduch) patrí Talianovi Lancisimu (1717), ktorý spájal infekciu ľudí maláriou prostredníctvom „jedovatých“ výparov z močiarov. V roku 1880 francúzsky lekár A. Laveran, pôsobiaci v Alžírsku, podrobne opísal morfológiu patogénu malárie. V roku 1897 anglický vojenský lekár Ronald Ross v Indii stanovil mechanizmus prenosu malárie.

V súčasnosti je malária jedným z najzávažnejších zdravotných problémov pre viac ako 100 krajín Afriky, Ázie a Južnej Ameriky, pričom približne polovica svetovej populácie žije v riziku nákazy maláriou. Takmer všetky krajiny Európy a Severnej Ameriky každoročne registrujú stovky importovaných prípadov malárie u ľudí prichádzajúcich z regiónov, kde je rozšírená, pričom počet prípadov tzv. letiskovej malárie rastie. Podľa WHO ochorie na maláriu každý rok 200 – 250 miliónov ľudí na svete, pričom najmenej 80 % všetkých prípadov malárie je registrovaných v afrických krajinách nachádzajúcich sa južne od Sahary. Každý rok na maláriu zomrie 1 až 2 milióny ľudí, najmä detí do 5 rokov. Sociálne a ekonomické straty len v Afrike sa odhadujú na 2 miliardy amerických dolárov ročne. Od roku 1998 sa pod záštitou WHO, Svetovej banky a UNICEF realizuje vedecký a praktický program (Roll Back Malaria Initiative) zameraný na kontrolu malárie (najmä v rozvojových krajinách). Program je naplánovaný na obdobie rokov 2010 – 2015. Vývoj účinnej vakcíny proti malárii aktívne prebieha, ale bude si to vyžadovať ďalších najmenej 10 – 15 rokov. Hľadanie, vývoj a zdokonaľovanie liekov na liečbu malárie sú jedným z prioritných programov WHO, rôznych farmaceutických spoločností a výskumných ústavov po celom svete. V posledných rokoch zaznamenalo Rusko nárast importovaných prípadov malárie v dôsledku zvýšenej migrácie a intenzívneho rozvoja medzinárodného cestovného ruchu.

Príčiny malária

Názov choroby „malária“ v skutočnosti zovšeobecňuje štyri samostatné protozoálne choroby spôsobené štyrmi typmi patogénov.

Maláriu spôsobujú parazity patriace do typu Protozoa, triedy Sporozoa, čeľade Plasmodiidae, rodu Plasmodium. U ľudí parazitujú štyri typy patogénov: P. vivax spôsobuje trojdňovú maláriu, P. malariae spôsobuje štvordňovú maláriu, P. falciparum spôsobuje tropickú maláriu a P. ovale spôsobuje trojdňovú maláriu ovale.

Patogény malárie

Budič	Forma malárie (podľa ICD-10)
Plasmodium (Laverania) falciparum	Malária spôsobená Plasmodium falciparum (falciparum malária)
Plasmodium (Plasmodium) vivax	Malária spôsobená Plasmodium vivax (malaria-vivax)
Plasmodium (Plasmodium) ovale	Malária spôsobená Plasmodium ovale (malaria-ovale)
Plasmodium (Plasmodium) malária	Malária spôsobená Plasmodium malariae (malaria-malariae)

Vo väčšine domácich publikácií (učebnice, manuály, referenčné knihy) sa zachovávajú predchádzajúce názvy foriem malárie: tropická malária (malaria-falciparum), trojdňová malária (malaria-vivax), oválna malária (malaria-ovale) a štvordňová malária (malaria-malariae).

Každá zo štyroch foriem malárie sa vyznačuje vlastnými klinickými, patogenetickými a epidemiologickými znakmi. Najdôležitejšie miesto zaujíma malária spôsobená druhom falciparum, ktorá predstavuje 80 – 90 % všetkých prípadov malárie na svete, ktorej pôvodca patrí do špeciálneho podrodu (Laverania). Iba malária spôsobená druhom falciparum môže prebiehať malígne a viesť k smrteľnému výsledku.

Počas svojho životného cyklu prechádzajú patogény malárie nasledujúcim vývojovým cyklom so zmenou hostiteľov:

• nepohlavný vývoj (schizogónia) prebieha v tele medzihostiteľa - človeka;
• Pohlavný vývoj (sporogónia) prebieha v tele konečného hostiteľa - samičky komára rodu Anopheles.

Sporozoity sa do ľudského tela dostávajú uštipnutím infikovaného malarického komára. Po vniknutí do krvi sporozoity prenikajú zo sínusových ciev pečene do hepatocytov za 15 – 45 minút a začínajú exoerytrocytový cyklus (tkanivová schizogónia). Selektivita a rýchlosť invázie sú spôsobené prítomnosťou špecifických receptorov na membránach hepatocytov. Parazity sa zväčšujú, opakovane sa delia a tvoria mnoho malých mononukleárnych útvarov – merozoitov. Minimálne trvanie exoerytrocytového cyklu je 5 – 7 dní pre P. falciparum, 6 – 8 dní pre P. vivax, 9 dní pre P. ovale a 14 – 16 dní pre P. malariae. Potom merozoity opúšťajú hepatocyty a dostávajú sa do krvi a prenikajú do erytrocytov, kde dochádza k erytrocytovej schizogónii. Trojdňová a oválna malária sa vyznačujú špeciálnym typom exoerytrocytového vývoja: všetky parazity alebo niektoré z nich sú schopné dlhodobo (7-14 mesiacov alebo viac) zostať v hepatocytoch v „spiacom“ stave (hypnozoity) a až po tomto období sa začnú transformovať na merozoity schopné infikovať erytrocyty. To určuje možnosť dlhodobej inkubácie a výskytu vzdialených relapsov až do 3 rokov.

Schizogónia erytrocytov je sprevádzaná cyklickým vývojom a viacnásobným delením parazitov, pričom malarické plazmódie prechádzajú nasledujúcimi štádiami: mladý trofozoit (má prstencový tvar); vyvíjajúci sa trofozoit; zrelý trofozoit (má veľké jadro): vyvíjajúci sa schizont; zrelý schizont. Po ukončení procesu schizogónie je erytrocyt zničený. Voľné merozoity aktívne prenikajú do nových erytrocytov, ale väčšina z nich hynie v dôsledku účinkov ochranných imunitných mechanizmov hostiteľa. Trvanie schizogónie erytrocytov je 48 hodín u P. vivax, P. ovale, P. falciparum a 72 hodín u P. malariae. Počas erytrocytového cyklu sa niektoré merozoity transformujú na pohlavné formy - samičie (makrogametocyty) alebo samčie (mikrogametocyty).

Gametocyty vstupujú do tela komára-prenášača, keď sa živí krvou pacienta s maláriou alebo parazitoprenášača. Obsahujú zrelé gametocyty. V žalúdku komára po 9-12 minútach samčí gametocyt vyvrhne osem tenkých pohyblivých bičíkov. Voľné bičíky (mikrogaméty) prenikajú do samičej bunky (makrogaméty); po zlúčení jadier sa vytvorí zygota - okrúhla oplodnená bunka. Potom sa postupne vyvíjajú ookinety, oocysty so sporozoitmi, ktorých dozrievanie prebieha v slinných žľazách komára. Pri optimálnej teplote okolitého vzduchu (25 °C) trvá sporogónia 10 dní u P. vivax, 12 dní u P. falciparum, 16 dní u P. malariae a P. ovale; pri teplote vzduchu pod 15 °C sa sporozoity nevyvíjajú.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Patogenézy

Všetky príznaky malárie sú spôsobené erytrocytovou schizogóniou - rastom a rozmnožovaním nepohlavných erytrocytových foriem parazita v krvi. Tkanivová schizogónia sa klinicky neprejavuje.

Malarický záchvat je spojený s dokončením erytrocytovej schizogónie, hromadným rozpadom erytrocytov a vstupom veľkého množstva merozoitov, metabolických produktov parazitov s pyrogénnymi a toxickými vlastnosťami, do krvi, ktoré vyvolávajú rozvoj febrilnej reakcie. Vzhľadom na cyklickú povahu erytrocytovej schizogónie sa febrilné záchvaty opakujú každých 48 hodín pri trojdňovej, oválnej a tropickej malárii a každých 72 hodín pri štvordňovej malárii. Keď je človek infikovaný, do tela vstupuje heterogénna populácia malarických parazitov a schizogónia v počiatočnom období prebieha asynchrónne, v dôsledku čoho môže byť typ horúčky nepravidelný. S vývojom imunitných reakcií sa schopnosť parazitovať v erytrocytoch zachováva v jednej hlavnej generácii plazmódií, čo určuje rytmus horúčky charakteristický pre tento druh. Iba pri tropickej malárii môže existovať niekoľko (2-3) hlavných generácií plazmódií, preto je horúčka často nepravidelná.

Anémia, charakteristická pre maláriu, je dôsledkom ničenia červených krviniek parazitmi, ktoré sa v nich nachádzajú. Je známe, že P. vivax a P. ovale prenikajú hlavne do mladých červených krviniek, P. malariae - do zrelých. P. falciparum infikuje červené krvinky rôzneho stupňa zrelosti, čo prispieva k ich výraznejšiemu poškodeniu a hemolýze, preto pri tropickej malárii hrá hemolýza vedúcu úlohu pri vzniku anémie. Ďalšími faktormi hemolýzy červených krviniek sú aj autoimunitné mechanizmy, ktoré poškodzujú neinfikované červené krvinky. Hyperplázia retikuloendotelových prvkov sleziny, ktorá sa vyvíja pri malárii, inhibuje hematopoézu, čo zvyšuje anémiu a trombocytopéniu.

Zväčšenie pečene a sleziny je spočiatku spôsobené preťažením orgánov, ale čoskoro v nich dochádza k lymfoidnej a retikuloendoteliálnej hyperplázii. V dôsledku hemolýzy erytrocytov, ako aj poškodenia hepatocytov, sa vyvíja žltačka. Zníženie absorpcie sacharidov a inhibícia glukoneogenézy v pečeni spôsobuje hypoglykémiu. Aktivácia anaeróbnej glykolýzy vedie k hromadeniu laktátu v krvi, mozgovomiechovom moku a vzniku laktátovej acidózy, ktorá je jednou z príčin ťažkej tropickej malárie.

Pri tropickej malárii sa menia vlastnosti erytrocytov, čo má za následok narušenie mikrocirkulácie (cytoadhézia, sekvestrácia, rozetácia). Cytoadhézia je adhézia infikovaných erytrocytov na endotelové bunky, príčina sekvestrácie v kapilárach a postkapilárnych venulách. Hlavnú úlohu v cytoadhézii zohrávajú špecifické ligandové proteíny (ich expresiu na povrchu erytrocytov indukuje parazit) a receptory umiestnené na vonkajšom povrchu endotelových buniek. Oklúzia ciev spôsobuje ischémiu postihnutých orgánov. Na membránach erytrocytov sa objavujú výrastky (vyvýšeniny), ktoré sa dotýkajú pseudopodovitých výrastkov vytvorených na endotelových bunkách. Niektoré odrody P. falciparum spôsobujú priľnutie zdravých erytrocytov k infikovaným, čo vedie k tvorbe „roziet“. Červené krvinky stuhnú, čo zhoršuje reologické vlastnosti krvi a zhoršuje poruchu mikrocirkulácie. Dôležitým škodlivým faktorom je hypoxia spôsobená nedostatočnou funkciou transportu kyslíka infikovaných červených krviniek. Mozgové tkanivo je najmenej odolné voči hypoxii, čo prispieva k rozvoju mozgovej malárie. Vyskytujú sa poruchy v systéme zrážania krvi: pri ťažkej tropickej malárii sa pozorujú príznaky DIC syndrómu, trombocytopénia a hypofibrinogenémia. Určitú úlohu v patogenéze tropickej malárie zohráva generalizovaná nešpecifická zápalová reakcia. Poškodenie ciev je spôsobené najmä pôsobením zápalových mediátorov. Najaktívnejšie sú produkty lipidovej peroxidácie a proteázy vylučované granulocytmi. V patogenéze ťažkej malárie sa značná pozornosť venuje cytokínom, najmä TNF a IL (IL-2 a IL-6). Najcharakteristickejšie zmeny pri ťažkej tropickej malárii sa vyskytujú v mozgu, kde sa pozoruje edém, opuch mozgovej hmoty, perivaskulárne a perigangliové rasty neuroglií (Durkove granulómy). Kapiláry sú blokované napadnutými erytrocytmi a parazitmi; pozoruje sa rozsiahla hemostáza. Vyvíja sa perivaskulárny edém s krvácaním a fokálnou nekrózou. Na základe patologického obrazu možno usúdiť, že v prípadoch malarickej kómy sa vyvíja špecifická meningoencefalitída.

Infekcia maláriou môže narušiť imunitnú odpoveď hostiteľa, čo spúšťa kaskádu imunopatologických reakcií. Fixácia imunoglobulínov a komplementu na glomerulárnych bazálnych membránach spôsobuje akútnu nefropatiu. Nefrotický syndróm, ktorý sa vyvíja u pacientov so štvordňovou maláriou, sa klasifikuje ako imunokomplexová glomerulopatia.

Životný cyklus všetkých patogénov malárie

Životný cyklus všetkých patogénov malárie zahŕňa dvoch hostiteľov: človeka (schizogónia - nepohlavný vývojový cyklus) a komáre rodu Anopheles (sporogónia - pohlavný vývojový cyklus).

V schizogónnom cykle všetkých druhov maláriových parazitov sa tradične rozlišujú tri štádiá: exoerytrocytová schizogónia (EESh), erytrocytová schizogónia (ESH) a gametocytogónia. Okrem toho sa v životných cykloch Pl. vivax a Pl. ovale rozlišuje samostatné štádium - hibernácia - kvôli možnému zavedeniu morfologicky heterogénnej skupiny sporozoitov (tachysporozoitov a bradysporozoitov alebo iba bradysporozoitov) do ľudského tela počas uštipnutia komárom. V týchto prípadoch sa bradysporozoity (hypnozoity) dlhodobo uchovávajú v hepatocytoch v neaktívnom stave až do nástupu EES.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Exoerytrocytová schizogónia

Sporozoity zavedené do ľudského tela slinami komárov veľmi rýchlo (do 15-30 minút) vstupujú do pečene krvným obehom, kde aktívne prenikajú do hepatocytov bez ich poškodenia. Sporozoity Pl. falciparum, Pl. malariae a tachysporozoity Pl. vivax a Pl. ovale okamžite začínajú EES s tvorbou veľkého počtu exoerytrocytových merozoitov (až 40 000 z jedného sporozoitu pri malárii falciparum). Hepatocyty sú zničené a merozoity opäť vstupujú do krvného obehu s následným rýchlym (do 15-30 minút) prenikaním do erytrocytov. Trvanie EES pri malárii falciparum je zvyčajne 6 dní, pri malárii vivax - 8 dní, pri malárii ovafe - 9 dní, pri malárii malariae - 15 dní.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Dormantné štádium

Pri malárii vivax a malárii ovale sa bradysporozoity, ktoré prenikli do hepatocytov, transformujú na neaktívne formy - hypnozoity, ktoré môžu zostať bez delenia niekoľko mesiacov alebo dokonca rokov až do následnej reaktivácie (delenie a tvorba merozoitov). Hypnozoity sú teda spojené s dlhou inkubáciou (až 3-10 mesiacov alebo viac) a rozvojom vzdialených exoerytrocytárnych relapsov, ktoré sú charakteristické len pre tieto formy malárie.

Schizogónia erytrocytov

Po zavedení merozoitov do erytrocytov prechádzajú parazity malárie opakovane (cyklicky) postupne štádiami: trofozoit (kŕmiaca sa, mononukleárna bunka), schizont (deliaca sa viacjadrová bunka) a morula (vytvorené parazity umiestnené vo vnútri erytrocytu). Následne, po deštrukcii erytrocytov, merozoity vstupujú do krvnej plazmy. Najväčší počet dcérskych merozoitov sa tvorí pri tropickej malárii - až 40 v jednom erytrocyte. Štádium ES trvá presne definovaný čas: 48 hodín pri malárii falciparum, malárii vivax, malárii ovale a 72 hodín pri maláriách.

Charakteristiky erytrocytového schizogónneho cyklu a hlavné patogenetické mechanizmy vývoja závažných a komplikovaných foriem malárie spôsobenej falciparum:

• akumulácia (sekvestrácia) napadnutých erytrocytov obsahujúcich dospelé trofozoity (z amébového trofozoitového štádia), schizonty v cievach vnútorných orgánov, predovšetkým mozgu, ako aj obličiek, pečene, čriev, kostnej drene, placenty atď.;
• tvorba tzv. roziet, pozostávajúcich z napadnutých a neinfikovaných erytrocytov;
• rozvoj porúch mikrocirkulácie, tkanivová hypoxia, metabolická acidóza (významná akumulácia kyseliny mliečnej);
• aktivácia MFS (primárne imunitnej odpovede Th-1) so zvýšenou syntézou tumor nekrotizujúceho faktora-a, γ-interferónu, interleukínu-1 a ďalších cytokínov, ktoré poškodzujú cievny endotel a spôsobujú adhéziu erytrocytov na endotel ciev.

V posledných rokoch sa zvažuje osobitná úloha zvýšenej syntézy oxidu dusnatého (NO) endotelovými bunkami mozgových ciev pri vývoji mozgovej formy malárie spôsobenej falciparum.

Dôležitým patofyziologickým mechanizmom pri vývoji závažných foriem malárie spôsobenej falciparum v porovnaní s inými formami malárie je hypoglykémia, ktorá zhoršuje poruchy mikrocirkulácie a metabolické poruchy (metabolickú acidózu) u pacientov, najmä u detí a tehotných žien. Pri vývoji hypoglykémie pri malárii spôsobenej falciparum sa rozlišujú tri hlavné faktory: znížená glukogenéza v pečeni, využitie glukózy parazitmi a stimulácia sekrécie inzulínu. Zároveň môže byť hypoglykémia dôsledkom hyperinzulinémie, ktorá sa vyvíja po podaní chinínu na zastavenie záchvatov malárie spôsobenej falciparum.

V dôsledku dlhodobej perzistencie parazita (bez adekvátnej liečby) v malárii-malárii sa môže vyvinúť nefrotický syndróm ako výsledok imunitného mechanizmu (ukladanie imunitných komplexov obsahujúcich antigény parazita na bazálnej membráne renálnych glomerulov).

Treba poznamenať, že hlavné klinické prejavy všetkých foriem malárie (intoxikácia, zväčšenie pečene a sleziny, anémia) sú spojené so štádiom erytrocytovej schizogónie (opakované nepohlavné rozmnožovanie parazitov v erytrocytoch) a čím vyšší je obsah parazitov v 1 μl krvi pacienta, stanovený mikroskopiou hrubého krvného filmu, tým závažnejší priebeh malárie zvyčajne prebieha. Preto je pri laboratórnej diagnostike malárie dôležité nielen stanoviť typ malarického plazmodia, ale aj určiť úroveň parazitémie. Podľa maximálnej úrovne parazitémie sa formy malárie rozdeľujú v zostupnom poradí: malária falciparum (do 100 tisíc v μl alebo viac), malária vivax (do 20 tisíc v μl, menej často viac), malária ovale a malária malariae (do 10 – 15 tisíc v μl). Pri malárii falciparum, ktorá sa vyskytuje s vysokou úrovňou parazitémie (100 tisíc na μl a vyššou), sa výrazne zvyšuje riziko vzniku závažných, smrteľných komplikácií, čo určuje taktiku intenzívnej (parenterálnej) antimalarickej liečby.

Výskyt febrilných paroxyzmov pri malárii je spôsobený hemolýzou erytrocytov, uvoľňovaním merozoitov do plazmy, deštrukciou niektorých z nich (druhá časť merozoitov je opäť zavedená do erytrocytov), aktiváciou MFS a zvýšenou syntézou interleukínu-1, -6, tumor nekrotizujúceho faktora a a ďalších endogénnych pyrogénov (zápalových cytokínov), ktoré ovplyvňujú termoregulačné centrum hypotalamu.

V prítomnosti jednej generácie plazmódií v krvi sa od prvých dní ochorenia pravidelne striedajú paroxyzmy. Pri malárii falciparum a malárii vivax (v hyperendemických oblastiach s intenzívnym prenosom malárie) sa u neimúnnych jedincov často vyskytuje počiatočná (štartovacia) horúčka spojená s vývojom niekoľkých generácií patogénov v erytrocytoch pacientov naraz s rôznymi časmi ukončenia vývojového cyklu, čo vedie k vrstveniu záchvatov, vyhladeniu obdobia apyrexie a skresleniu typického paroxyzmu.

S rozvojom ochorenia sa zvyšujú špecifické a nešpecifické obranné faktory (do konca 1. – 2. týždňa), niektoré generácie umierajú a jedna (dve) vedúce generácie parazitov zostávajú s vývojom typických paroxyzmov každý druhý deň (alebo každý deň).

Zväčšenie pečene a sleziny pri všetkých formách malárie je spojené s ich výrazným prekrvením, edémom a hyperpláziou metastatického kĺbu.

Malária spravidla vždy vedie k hemolytickej hypochromickej anémii, v patogenéze ktorej je dôležitých niekoľko faktorov:

• intravaskulárna hemolýza infikovaných erytrocytov;
• fagocytóza infikovaných aj neinfikovaných erytrocytov retikuloendotelovými bunkami sleziny;
• sekvestrácia (akumulácia) erytrocytov obsahujúcich zrelé parazity v kostnej dreni, potlačenie hematopoézy;
• imunitný mechanizmus (deštrukcia nepostihnutých erytrocytov v dôsledku adsorpcie imunitných komplexov obsahujúcich frakciu C-3 komplementu na membráne erytrocytov).

Štádium gametocytogónie je akousi vetvou zo štádia ES. Niektoré z merozoitov (geneticky podmienený proces) sa po zavedení do erytrocytu namiesto opakovania nepohlavného vývojového cyklu menia na pohlavné formy - gametocyty (samčie a samičie).

Charakteristiky gametocytogonálneho štádia pri malárii spôsobenej falciparum:

• gametocyty sa objavujú v periférnej krvi najskôr po 10-12 dňoch ochorenia;
• Gametocyty, ktoré sa hromadia počas priebehu ochorenia, môžu cirkulovať v krvnom obehu dlhý čas (až 4-6 týždňov alebo viac).

Pri iných formách malárie (vivax, ovale, malariae) sa gametocyty môžu detegovať v periférnej krvi od prvých dní ochorenia a rýchlo (v priebehu niekoľkých hodín až dní) odumierajú.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Príznaky malária

Berúc do úvahy druhové charakteristiky parazitov malárie a zodpovedajúce príznaky malárie, rozlišujú sa štyri formy ochorenia: trojdňová malária (vivax-malaria, malaria tertiana), štvordňová malária (malaria quartana), tropická malária (falciparum-malaria, malaria tropica), trojdňová oválna malária (ovalae-malaria).

Priebeh primárnej malárie zahŕňa počiatočné obdobie ochorenia, obdobie vrcholu ochorenia a zotavenia. Bez liečby alebo pri nedostatočnej etiotropnej terapii malária prechádza do obdobia relapsu. Existujú exoerytrocytárne a erytrocytárne relapsy, podľa času vývoja - skoré a neskoré. Erytrocytárne relapsy sa pozorujú pri infekcii všetkými typmi plazmódií. Skoré sa vyskytujú do 2 mesiacov po primárnych atakoch; relapsy, ktoré sa vyvinú neskôr, sa považujú za neskoré. Bez liečby alebo pri nesprávnej liečbe trojdňovej a oválnej malárie nastáva „pokoj“ trvajúci 6-11 mesiacov s vymiznutím parazitov z krvi a klinickou pohodou. Potom prichádzajú neskoré relapsy (spôsobené aktiváciou hypnozoitov v pečeni), opäť nahradené latentným obdobím bez liečby, po ktorom sa ochorenie opäť prejaví.

P. falciparum žijú v ľudskom tele (bez liečby) až 1,5 roka, P. vivax a P. ovale - až 3 roky, P. malariae - mnoho rokov, niekedy aj celý život.

Formuláre

Podľa odporúčaní WHO sa malária delí na nekomplikovanú, ťažkú a komplikovanú. Malígne formy malárie a komplikácie sú charakteristické najmä pre infekciu P. falciparum. Ochorenie spôsobené P. vivax, P. ovale a P. malariae má spravidla benígny priebeh.

Trojdňová malária

Inkubačná doba trojdňovej malárie je od 10-21 dní do 6-14 mesiacov. Prodromálne príznaky malárie pred primárnym maláriovým záchvatom sa pozorujú zriedkavo, ale často predchádzajú relapsom a prejavujú sa pocitom celkovej malátnosti, slabosti, únavy, bolesti v bedrovej oblasti, končatinách, miernym zvýšením telesnej teploty, stratou chuti do jedla, bolesťami hlavy. Trvanie prodromálneho obdobia je v priemere 1-5 dní.

Teplotná krivka je spočiatku nepravidelná (počiatočná horúčka), čo je spojené s asynchrónnym uvoľňovaním niekoľkých generácií P. vivax do krvi. Následne začínajú typické malarické záchvaty prerušovanou trojdňovou horúčkou, ktorá naznačuje tvorbu hlavnej generácie parazitov v krvi. Pri malariálnom horúčkovitom záchvate sú klinicky jasne vyjadrené tri fázy, ktoré bezprostredne nasledujú po sebe: štádium zimnice, horúčky a potu. Malarický záchvat začína zimnicou, jej intenzita sa môže meniť - od mierneho triašku až po omračujúcu zimnicu. V tomto čase si pacient ľahne do postele, neúspešne sa snaží zahriať, ale zimnica sa stupňuje. Koža sa stáva suchou, drsnou alebo „husacou“ na dotyk, studenou, končatiny a viditeľné sliznice sú cyanotické. Pozorujú sa nasledujúce príznaky malárie: silná bolesť hlavy, niekedy vracanie, bolesť kĺbov a bedrovej oblasti. Štádium zimnice trvá od niekoľkých minút do 1-2 hodín a je nahradené štádiom horúčky. Pacient si vyzlečie oblečenie a spodnú bielizeň, ale to mu neprináša úľavu. Telesná teplota dosiahne 40-41 °C, pokožka sa stáva suchou a horúcou, tvár sčervenie. Zintenzívni sa bolesť hlavy, bolesť v bedrovej oblasti a kĺboch, možné je delírium a zmätenosť. Horúčkové štádium trvá jednu až niekoľko hodín a je nahradené obdobím potenia. Teplota kriticky klesá, potenie je často silné, takže pacient si musí opakovane meniť spodnú bielizeň. Oslabený záchvatom čoskoro zaspí. Trvanie záchvatu je 6-10 hodín. Za typický sa považuje nástup záchvatov ochorenia v ranných a popoludňajších hodinách. Po záchvate začína obdobie apyrexie, ktoré trvá približne 40 hodín. Po 2-3 teplotných záchvatoch sú pečeň a slezina zreteľne zväčšené. Zmeny v krvi: anémia, ktorá sa postupne rozvíja od druhého týždňa ochorenia, leukopénia, neutropénia s posunom pásomitých buniek doľava, relatívna lymfocytóza, aneozinofília a zvýšená sedimentácia erytrocytov.

Pri prirodzenom priebehu ochorenia bez etiotropnej liečby sa po 12-14 atakoch (4-6 týždňoch) intenzita horúčky znižuje, ataky postupne ustupujú, veľkosť pečene a sleziny sa zmenšuje. Avšak po 2 týždňoch až 2 mesiacoch dochádza k skorým relapsom, ktoré sa vyznačujú synchrónnou teplotnou krivkou, zväčšením pečene a sleziny a anémiou. Následne s rastom imunity parazity z krvi miznú a začína latentné obdobie. Ak sa v tomto čase nevykonáva liečba histoschizotropnými liekmi, potom po 6-8 mesiacoch (a niekedy aj po 1-3 rokoch) dochádza k aktivácii „spiacich“ tkanivových foriem parazitov a vyvíjajú sa vzdialené relapsy. Vyznačujú sa akútnym nástupom, miernejším priebehom, skorým zväčšením sleziny, krátkym počtom atakov (až 7-8), menšou intenzitou a trvaním parazitémie a prítomnosťou gametocytov v krvi.

Ovale malária

V mnohých klinických a patogenetických znakoch je malária ovale podobná trojdňovej malárii vivax. Inkubačná doba malárie ovale je 11-16 dní. Pri malárii ovale má patogén tendenciu k primárnej latencii. Inkubačná doba môže trvať od 2 mesiacov do 2 rokov alebo viac. Medzi príznaky malárie patrí intermitentná trojdňová horúčka, menej často denná. Horúčkové záchvaty sa často vyskytujú vo večerných hodinách, a nie v prvej polovici dňa, ako je typické pre iné formy malárie. Malária ovale sa vyznačuje prevažne miernym priebehom s malým počtom záchvatov, ktoré sa vyskytujú bez výraznej zimnice a s nižšou teplotou na vrchole záchvatov. Je charakteristické, že záchvaty počas primárneho záchvatu veľmi často spontánne ustúpia. To sa vysvetľuje rýchlou tvorbou stabilnej imunity. Ak sa nevykonáva liečba histoschizotropnými liekmi, sú možné 1-3 relapsy s intervalom medzi relapsmi od 17 dní do 7 mesiacov.

[ 35 ], [ 36 ]

Quartan

Zvyčajne prebieha benígne. Inkubačná doba je 3 až 6 týždňov. Prodromálne príznaky malárie sa pozorujú zriedkavo. Nástup ochorenia je akútny. Od prvého ataku sa vytvára intermitentná horúčka s periodicitou atakov každé 2 dni. Paroxyzmus zvyčajne začína napoludnie, jeho priemerné trvanie je približne 13 hodín. Obdobie zimnice je dlhé a výrazné. Obdobie horúčky trvá až 6 hodín, je sprevádzané bolesťami hlavy, myalgiou, artralgiou, niekedy nevoľnosťou, vracaním. Niekedy sú pacienti nepokojní a delírujú. V interiktálnom období je stav pacientov uspokojivý. Anémia, hepatosplenomegália sa vyvíjajú pomaly - najskôr 2 týždne po nástupe ochorenia. Bez liečby sa pozoruje 8-14 atakov, ale proces erytrocytovej schizogónie na nízkej úrovni trvá mnoho rokov. Najčastejšie sa infekcia vyskytuje vo forme parazitonosičstva bez aktivácie erytrocytovej schizogónie, čo robí z takýchto jedincov potenciálne nebezpečných darcov. V endemických ložiskách spôsobuje štvordňová malária nefrotický syndróm s nepriaznivou prognózou u detí.

Tropická malária

Najzávažnejšia forma maláriovej infekcie. Inkubačná doba je 8 – 16 dní. Na jej konci sa u niektorých neimúnnych jedincov objavia prodromálne príznaky malárie trvajúce niekoľko hodín až 1 – 2 dni: nevoľnosť, slabosť, únava, bolesti tela, bolesti svalov a kĺbov, bolesti hlavy. U väčšiny pacientov začína tropická malária akútne, bez prodromálneho obdobia, so zvýšením telesnej teploty na 38 – 39 °C. Ak cykly erytrocytovej schizogónie v niekoľkých generáciách P. falciparum v infikovanom organizme nekončia súčasne, často sa to klinicky prejavuje absenciou cyklickej periodicity febrilných záchvatov. Záchvaty, ktoré sa vyskytujú so striedavou zmenou fáz, začínajú zimnicou trvajúcou od 30 minút do 1 hodiny. Počas tohto obdobia je koža pri vyšetrení bledá, na dotyk studená, často s drsnosťou, ako je „husacia koža“. Zimnicu sprevádza zvýšenie telesnej teploty na 38 – 39 °C. S ústupom zimnice začína druhá fáza paroxyzmu - horúčka. Pacienti pociťujú mierny pocit tepla, niekedy až pocit skutočného tepla. Koža je na dotyk horúca, tvár je hyperemická. Táto fáza trvá približne 12 hodín, nahrádza ju mierne potenie. Telesná teplota klesá na normálne a subnormálne hodnoty a po 1-2 hodinách opäť stúpa. V niektorých prípadoch je nástup tropickej malárie sprevádzaný nevoľnosťou, vracaním, hnačkou. Niekedy sa zaznamenávajú katarálne príznaky malárie z horných dýchacích ciest: kašeľ, nádcha, bolesť hrdla. V neskoršom štádiu sa pozorujú herpetické vyrážky na perách a krídlach nosa. V akútnom štádiu pacienti zaznamenávajú hyperémiu spojiviek, v závažných prípadoch ochorenia ju môžu sprevádzať petechiálne alebo väčšie subkonjunktiválne krvácania.

Počas vrcholu tropickej malárie sú zimnice menej výrazné ako v prvých dňoch ochorenia, ich trvanie je 15-30 minút. Horúčka pretrváva niekoľko dní, obdobia apyrexie sa zaznamenávajú zriedkavo. Pri miernom priebehu ochorenia dosahuje telesná teplota na vrchole 38,5 °C, trvanie horúčky je 3-4 dni; pri stredne závažnom stupni závažnosti - 39,5 °C a 6-7 dní. Závažný priebeh ochorenia sa vyznačuje zvýšením telesnej teploty na 40 °C a viac a jej trvanie je osem alebo viac dní. Trvanie jednotlivých paroxyzmov (a v skutočnosti vrstvenie viacerých) pri tropickej malárii dosahuje 30-40 hodín. Prevláda nepravidelný typ teplotnej krivky, menej často sa pozoruje remitujúci, príležitostne - intermitentný a konštantný typ.

Zväčšenie pečene sa zvyčajne zistí na 3. deň ochorenia, zväčšenie sleziny - tiež od 3. dňa, ale zvyčajne sa zaznamenáva iba perkusiou; jasná palpácia je možná až na 5. - 6. deň. Počas ultrazvukového vyšetrenia brušných orgánov sa zväčšenie pečene a sleziny zistí už na 2. - 3. deň po objavení sa klinických prejavov tropickej malárie. Poruchy metabolizmu pigmentov sa pozorujú iba u pacientov s ťažkou a menej často so stredne ťažkou tropickou maláriou. Viac ako trojnásobné zvýšenie aktivity sérových aminotransferáz sa považuje za indikátor nepriaznivej prognózy. Metabolické poruchy pri tropickej malárii zahŕňajú zmeny v hemostatickom systéme a hypoglykémiu. Kardiovaskulárne poruchy majú funkčný charakter a prejavujú sa tachykardiou, tlmenými srdcovými ozvenami a hypotenziou. Občas sa na srdcovom hrote počuje prechodný systolický šelest. Pri ťažkých formách ochorenia sa pozorujú zmeny na EKG vo forme deformácie terminálnej časti komorového komplexu: sploštenie a inverzná konfigurácia vlny T, zníženie segmentu ST. Súčasne sa znižuje napätie vĺn R v štandardných zvodoch. U pacientov s cerebrálnou formou sú zmeny vlny P typu P-pulmonale.

Pri tropickej malárii sa často pozorujú poruchy CNS spojené s vysokou horúčkou a intoxikáciou: bolesť hlavy, vracanie, meningizmus, kŕče, ospalosť, niekedy syndróm podobný delíriu, ale vedomie pacienta je zachované.

Charakteristickými príznakmi stredne ťažkej a ťažkej malárie sú hemolytická anémia a leukopénia, eozinofília a neutropénia, v leukocytovom vzorci sa pozoruje relatívna lymfocytóza. Pri ťažkých formách ochorenia je možná neutrofilná leukocytóza; ESR je konštantne a výrazne zvýšená. Trombocytopénia je typickým znakom všetkých typov malárie. Rovnako ako pri iných infekčných ochoreniach, pacienti pociťujú prechodnú proteinúriu.

Recidivujúca tropická malária je spôsobená buď nedostatočnou etiotropnou liečbou, alebo rezistenciou P. falciparum na použité chemoterapeutiká. Prirodzený priebeh tropickej malárie s priaznivým výsledkom netrvá dlhšie ako 2 týždne. Pri absencii etiotropnej terapie dochádza k relapsom po 7-10 dňoch.

Tehotenstvo je všeobecne uznávaným rizikovým faktorom tropickej malárie. Je to spôsobené vyšším výskytom tehotenstiev, tendenciou k závažným klinickým formám, rizikom pre zdravie a život dieťaťa a obmedzeným terapeutickým arzenálom. Tropická malária u detí mladších ako päť rokov by sa mala považovať za potenciálne smrteľné ochorenie. U detí mladších vekových skupín (do 3 – 4 rokov), najmä u dojčiat, má malária jedinečný klinický obraz: chýba jej najvýraznejší klinický príznak – malarický paroxyzmus. Zároveň sa pozorujú také príznaky malárie, ako sú kŕče, vracanie, hnačka, bolesti brucha, s rýchlo postupujúcim zhoršovaním stavu dieťaťa. Výskyt kŕčov a iných mozgových príznakov nemusí nevyhnutne znamenať rozvoj mozgovej malárie – to je často jeden z príznakov neurotoxikózy. Parazitémia u malých detí je zvyčajne vysoká: P. falciparum môže postihnúť až 20 % červených krviniek. Ochorenie sa môže rýchlo zmalignovať a skončiť smrťou dieťaťa.

Komplikácie a následky

Registrovaná vo všetkých štádiách tropickej malárie. Prognosticky nepriaznivé príznaky malárie, ktoré naznačujú možnosť vzniku malígnej formy malárie. - denná horúčka, nedostatok apyrexie medzi záchvatmi, silná bolesť hlavy, generalizované kŕče opakujúce sa viac ako dvakrát za 24 hodín, decerebrálna rigidita, hemodynamický šok (systolický krvný tlak pod 70 mm Hg u dospelého a menej ako 50 mm Hg u dieťaťa). Dôkazom toho je aj vysoká parazitémia (viac ako 100 tisíc P. falciparum v 1 μl krvi), detekcia rôznych vekových štádií parazita v periférnej krvi, prítomnosť gametocytov, zvýšená leukocytóza (viac ako 12,0x109 ^/ l). Hypoglykémia menej ako 2,2 mmol/l, dekompenzovaná metabolická acidóza, viac ako trojnásobné zvýšenie aktivity sérových aminotransferáz, ako aj zníženie hladiny glukózy v mozgovomiechovom moku a hladina laktátu viac ako 6 μmol/l sú tiež prognosticky nepriaznivé.

Závažné lézie CNS pri tropickej malárii sú zjednotené pod názvom „mozgová malária“, jej hlavným príznakom je rozvoj kómy. Malariálna kóma môže byť komplikáciou primárnej, opakovanej a rekurentnej malárie, ale častejšie sa pozoruje pri primárnej malárii, najmä u detí, tehotných žien a mladých a stredných ľudí.

Mozgová forma je najčastejšou komplikáciou závažnej formy malárie spôsobenej falciparum. V moderných podmienkach sa mozgová forma vyvíja v 10 % všetkých prípadov malárie spôsobenej falciparum na svete a 60 – 80 % všetkých úmrtí v dôsledku ochorenia je spojených s touto komplikáciou. Mozgová forma sa môže vyvinúť od prvých dní, ale častejšie sa zaznamenáva v 2. týždni ochorenia kvôli absencii špecifickej alebo nedostatočnej terapie. K úmrtiu môže dôjsť do 1 – 2 dní. V klinickom obraze mozgovej malárie sa rozlišujú tri obdobia: omráčenie, stupor a skutočná kóma.

Štádium omámenia sa vyznačuje duševnou a fyzickou letargiou pacienta, rýchlym vyčerpaním. Orientuje sa v čase a priestore, ale neochotne nadväzuje kontakt, odpovedá na otázky jednoslabičnými slovami, rýchlo sa unaví. Šľachové reflexy sú zachované.

Štádium soporu sa prejavuje hlbokou prostráciou pacienta so zriedkavými zábleskami vedomia. Možné sú ataxia, amnézia, kŕče, niekedy epileptiformného charakteru. Rohovkové reflexy sú zachované, zreničky sú normálne. Šľachové reflexy sú zvýšené, vyskytujú sa patologické reflexy.

V kóme je pacient v bezvedomí a nereaguje na vonkajšie podnety. Pozoruje sa porucha konvergencie, divergentný strabizmus, plávajúce pohyby očných buliev s otvorenými viečkami (akoby sa pacient pozeral do stropu), horizontálny a vertikálny nystagmus, paralýza šiesteho páru hlavových nervov; chýbajú šľachové a brušné reflexy, vegetatívne funkcie sú výrazne narušené. Vyjadrujú sa meningeálne príznaky malárie a patologické reflexy Babinského, Rossolimovho atď. Zaznamenáva sa inkontinencia moču a stolice. Lumbálna punkcia odhaľuje zvýšený intrakraniálny tlak bez výrazných porúch bielkovinového a bunkového zloženia mozgovomiechového moku. V hrubej kvapke a krvnom nátere pacientov s komatóznou maláriou sa zisťuje vysoký stupeň parazitémie s rôznymi vekovými štádiami P. falciparum. Súčasne sú známe prípady fatálnych končín mozgovej malárie s veľmi nízkou úrovňou parazitémie. Mozgová malária u detí je často sprevádzaná anémiou. Anémia zhoršuje neurologický a somatický stav dieťaťa. Pri účinnej liečbe sa vedomie zvyčajne vracia náhle.

Pri mozgovej malárii sa psychózy môžu vyvinúť ako dôsledok dystrofických zmien v mozgovom parenchýme. V akútnom období sa psychózy prejavujú vo forme delíria, amencie, epileptických záchvatov, manických stavov. Postmalarické psychózy sa vyznačujú depresiou, duševnou slabosťou, hystériou, syndrómami podobnými schizofrénii a u detí dočasným oneskorením duševného vývoja. Niekedy sa pozorujú aj vzdialené následky mozgovej malárie: hemiplégia, ataxia, fokálne príznaky hlavových nervov, extrapyramídové poruchy, mono- a polyneuritída.

Častou komplikáciou všetkých foriem malárie je hypochrómna anémia. Závažná anémia sa diagnostikuje, keď hematokrit klesne pod 20 % a hladina hemoglobínu je nižšia ako 50 g/l. Stupeň anémie závisí od typu parazita, ako aj od intenzity a trvania infekcie. Závažnosť malárie u domorodých obyvateľov tropických krajín je často zhoršená nedostatkom železa a kyseliny listovej v strave. Po prvých záchvatoch malárie sa môže vyvinúť anémia, ktorá je pri tropickej malárii výraznejšia ako pri iných formách.

Infekčný toxický šok (ITS) s rozvojom DIC syndrómu je komplikáciou charakteristickou pre maláriu-falsirarum, ktorá sa vyskytuje pri vysokej parazitémii. Charakteristickým znakom je rozvoj akútnej adrenálnej insuficiencie. Priebeh infekčného toxického šoku v horúcom podnebí je sprevádzaný hypovolémiou.

Vývoj akútneho zlyhania obličiek sa zvyčajne pozoruje pri malígnom, komplikovanom priebehu malárie spôsobenej falciparum. Charakteristickým znakom je rozvoj oligúrie a anúrie so zvýšením kreatinínu a močoviny v krvi; analýza moču odhaľuje výraznú proteinúriu, cylindrúriu, pyúriu a mikrohematúriu.

Nefrotický syndróm je charakteristická komplikácia malárie, ktorá sa vyznačuje pomalým, postupným progresívnym priebehom, sprevádzaným edémom, arteriálnou hypertenziou, proteinúriou a rozvojom zlyhania obličiek.

Hemoglobinurická horúčka je dôsledkom masívnej intravaskulárnej hemolýzy, a to ako pri intenzívnej invázii, tak aj v dôsledku užívania niektorých antimalarík (chinín, primachín, sulfónamidy) u jedincov s nedostatkom enzýmu glukózo-6-fosfátdehydrogenáza. V ťažkej forme sa vyvíja intenzívna žltačka, závažný hemoragický syndróm, anémia a anúria, sprevádzané zimnicou, horúčkou (40 °C), bolesťami v bedrovej oblasti, opakovaným vracaním žlče, myalgiou, artralgiou. Moč nadobúda tmavohnedú farbu, čo je spôsobené prítomnosťou oxyhemoglobínu. Počet erytrocytov sa v ťažkých prípadoch zníži na 1x1012 ^/ l a hladina hemoglobínu klesá na 20-30 g/l. Pri malárnej hemoglobinúrii je v krvi veľmi málo parazitov alebo sa vôbec nezistia. Pri rýchlom vysadení antimalarika, ktoré spôsobilo hemolýzu červených krviniek, sa stav pacienta zlepšuje bez vážnych následkov. V ťažkých prípadoch môže byť prognóza v dôsledku rozvoja akútneho zlyhania obličiek nepriaznivá. V posledných rokoch sa uvažuje o autoimunitnej povahe vývoja akútnej hemolýzy spojenej s dlhodobým a častým užívaním antimalarík - chinínu a primachínu. Zaznamenáva sa vysoká horúčka (s miernou parazitémiou), moč sa sčernie, v krvnom teste sa zisťuje anémia, leukocytóza, zrýchlená sedimentácia erytrocytov, zlyhanie obličiek rýchlo postupuje, čo vedie k fatálnemu výsledku pri absencii adekvátnej liečby.

Malarický algid sa vyznačuje klinickými prejavmi typickými pre infekčný toxický šok: hemodynamické a mikrocirkulačné poruchy, poruchy hemostázy, zlyhanie viacerých orgánov a hypotermia. Na rozdiel od mozgovej malárie je vedomie zachované, hoci neskôr sa môže vyvinúť kóma. Algid sa môže vyvinúť na pozadí pľúcneho edému, metabolickej acidózy a ťažkej dehydratácie. Zaznamenáva sa vysoká úroveň parazitémie. Prognóza do značnej miery závisí od včasnej a správnej liečby.

Akútny pľúcny edém u pacientov s tropickou maláriou často vedie k smrti. Mechanizmus tejto závažnej komplikácie nebol úplne preskúmaný. Pľúcny edém môže byť vyvolaný nadmernou rehydratáciou, ale môže sa vyvinúť aj na pozadí normálneho tlaku v pľúcnom obehu. V súčasnosti väčšina výskumníkov považuje akútne respiračné zlyhanie pri tropickej malárii za prejav syndrómu respiračnej tiesne dospelých.

Zriedkavou, ale závažnou komplikáciou akejkoľvek klinickej formy malárie s hyperreaktívnou splenomegáliou alebo bez nej je ruptúra sleziny. Ruptúra môže byť spôsobená torziou slezinného pedikulu s akútnou krvnou stázou a vznikom subkapsulárneho hematómu.

Pri tropickej malárii sú možné lézie rohovky oka, iritída, iridocyklitída, opacifikácia sklovca, optická neuritída, chorioretinitída a krvácanie do sietnice; existujú správy o paralýze očných svalov spôsobenej léziami III., IV. a VI. páru hlavových nervov a paralýze akomodácie.

Recidívy malárie

Úroveň parazitémie počas relapsu je zvyčajne nižšia ako počas primárnych príznakov malárie. Vzhľadom na zvýšený pyrogénny prah počas infekcie sa klinické prejavy počas relapsu zvyčajne vyskytujú s vyššou parazitémiou. Relapsy spravidla prebiehajú benígne, s mierne výrazným toxickým syndrómom a pravidelným striedaním malarických paroxyzmov od začiatku relapsu; počet paroxyzmov je výrazne menší ako počas primárnych prejavov ochorenia. Podľa času nástupu sa rozlišujú skoré (vývoj klinických prejavov počas prvých 2 mesiacov po primárnych prejavoch malárie) a neskoré (po 2 mesiacoch) relapsy. Podľa pôvodu sa relapsy delia na erytrocytárne (všetky formy malárie) a exoerytrocytárne (iba pri malaria-vivax a ovale).

[ 37 ], [ 38 ]

Diagnostika malária

Diagnóza malárie je založená na epidemiologických údajoch (pobyt v ohnisku malárie, absencia alebo nedostatočná chemoprofylaxia), na klinickom obraze ochorenia (charakteristické záchvaty) a je potvrdená laboratórnymi testami.

Diagnóza malárie by mala brať do úvahy:

• akútny nástup ochorenia, výrazné príznaky intoxikácie, cyklický priebeh so striedajúcimi sa záchvatmi horúčky a obdobiami apyrexie, zväčšenie pečene a sleziny, rozvoj progresívnej hemolytickej anémie;
• údaje z epidemiologickej anamnézy (pobyt v oblasti s vysokým rizikom malárie, transfúzie krvi, drogovej závislosti);

Trvanie malárie s prihliadnutím na vývoj relapsov s jednou infekciou a bez adekvátnej etiotropnej terapie

Forma malárie	Trvanie infekcie
	Normálne	Maximálne
Malária falciparum	Do 1 roka	Až 3 roky
Malária-malariae	Až 2-3 roky	Možné na celý život
Malária vivax a ovale	Do 1,5-2 rokov	Do 4-5 rokov

• výsledky laboratórnych testov:
  • výsledky hemogramu: znížené hladiny hemoglobínu, leukopénia, lymfomonocytóza, zvýšená ESR;
  • výsledky mikroskopie hustej kvapky krvi (pozorovanie aspoň 100 zorných polí v prípadoch nízkej parazitémie): detekcia plazmódií a stanovenie úrovne parazitémie v 1 µl krvi (100 zorných polí - 0,2 µl krvi).

Toto je potrebné:

1. Na výber stupňa intenzity špecifickej antimalarickej liečby (pri vysokej úrovni parazitémie u pacientov s tropickou maláriou je výhodnejšie parenterálne podávanie liekov).
2. Na monitorovanie účinnosti špecifickej terapie.

Úroveň parazitémie možno posúdiť aj spočítaním percenta postihnutých erytrocytov na 100 leukocytov v hrubej kvapke krvi (v tomto prípade je na posúdenie počtu parazitov v 1 μl potrebné poznať celkový počet leukocytov a erytrocytov v 1 μl u pacienta);

• mikroskopické údaje z krvného náteru na určenie typu plazmódia. Hrubá kvapka a krvný náter sa farbia Romanovského-Giemsovou metódou.

V dôsledku akumulácie napadnutých erytrocytov obsahujúcich dospelé trofozoity a schizonty v cievach vnútorných orgánov sa pri skúmaní preparátu hustej kvapky pri miernej falciparum malárii v erytrocytoch určujú iba mladé (juvenilné) trofozoity v štádiu prstenca. Výskyt napadnutých erytrocytov obsahujúcich dospelé štádiá vývoja parazita (dospelé alebo amébové trofozoity, schizonty) v periférnej krvi je nepriaznivým laboratórnym znakom, ktorý naznačuje závažný (komplikovaný) priebeh falciparum malárie.

Stupne parazitémie pri malárii

Stupne parazitémie	Konvenčné označenie	Počet parazitov v zorných poliach	Počet parazitov v 1 µl krvi
IV.	+	1 – 20 v 100 poliach	5-50
III.	+ +	10 – 100 v 100 poliach	50 – 500
Druhý	+ + +	1 – 10 v 1 poli	500 – 5 000
Ja	+ + + +	Viac ako 10 v 1 poli	Viac ako 5000

U jedincov, ktorí mali prvý kontakt (neimúnni) s touto infekciou, malých detí, sa prvé ataky môžu vyskytnúť s veľmi nízkou parazitémiou, niekedy nezistiteľnou mikroskopicky; to si vyžaduje opakovaný krvný test (hrubá kvapka) po 6-12 hodinách, najneskôr však do 24 hodín.

Laboratórna diagnostika malárie zahŕňa mikroskopické vyšetrenie vzoriek krvi (metóda hrubej kvapky a tenkého náteru) zafarbených podľa Romanovského-Giemsu.

Vyšetreniu na maláriu podliehajú títo pacienti: febrilní pacienti s nešpecifikovanou diagnózou počas 3 dní počas epidemickej sezóny a 5 dní počas zvyšku roka; pacienti s pretrvávajúcim periodickým zvýšením telesnej teploty napriek liečbe v súlade so stanovenou diagnózou; príjemcovia krvi so zvýšením telesnej teploty v posledných 3 mesiacoch po transfúzii; osoby žijúce v aktívnom ohnisku s akýmkoľvek zvýšením telesnej teploty. Treba vziať do úvahy, že počas prvých záchvatov malárie je počet parazitov v periférnej krvi malý, preto je potrebné čo najdôkladnejšie vyšetrenie. Malária s nízkou parazitémiou sa vyskytuje aj u osôb, ktoré pred ochorením užívali antimalariká na profylaktické účely (supresívna liečba) alebo lieky (tetracyklín, sulfónamidy), ktoré majú supresívny účinok na plazmódie malárie. Odber krvi na vyšetrenie sa odporúča vykonávať počas horúčky aj pri apyrexii. Na detekciu parazitov sa vyšetruje hrubá kvapka, pretože objem krvi v nej je 30 – 40-krát väčší ako v tenkom nátere. V prípade vysokej parazitémie sa patogén malárie zistí aj pri vyšetrení tenkého náteru. Morfologické znaky a tinktoriálne vlastnosti (farbiteľnosť) rôznych vekových štádií nepohlavných foriem v erytrocytoch sú jasne rozlíšiteľné v tenkom nátere. Je potrebné určiť typ parazita: toto je obzvlášť dôležité pre P. falciparum. Pri nekomplikovanej tropickej malárii sa P. falciparum pozoruje v periférnej krvi iba v štádiu mladých prstencových trofozoitov. V prípade primárnej infekcie sa v periférnej krvi detegujú zrelšie štádiá parazita, keď má ochorenie závažný malígny priebeh. Parazitémia sa zvyšuje rýchlejšie ako pri infekcii inými typmi patogénov. Gametocyty P. falciparum dozrievajú pomaly, ale žijú dlho (až 6 týždňov), zatiaľ čo gametocyty iných druhov umierajú niekoľko hodín po ich dozretí. Gametocyty detegované pri tropickej malárii pomáhajú určiť obdobie ochorenia: v skorom období (s nekomplikovaným priebehom) sa detegujú iba prstencové trofozoity, počas vrcholového obdobia - prstence a gametocyty (pri primárnej infekcii bez liečby to naznačuje, že malária trvá najmenej 10-12 dní); V období zotavenia sa nachádzajú iba gametocyty. Počas liečby sa hladina parazitémie v periférnej krvi stanovuje dynamicky. Deň po začatí etiotropnej liečby by sa mala znížiť o 25 % alebo viac a na 3. deň by nemala prekročiť 25 % pôvodnej hodnoty. Prítomnosť parazitov v krvnom preparáte na 4. deň po začatí liečby, za predpokladu splnenia všetkých podmienok pre úspešnú liečbu, je znakom rezistencie patogénu na použitý liek.

V posledných rokoch sa v endemických ložiskách na rýchle získanie predbežnej odpovede používajú rýchle testy (imunochromatografické metódy) založené na detekcii špecifického proteínu HRP-2a a enzýmu pLDH P. falciparum. Testy jedného zo známych rýchlych testov KAT-PF (KAT MEDICAL, Južná Afrika) preukázali vysokú účinnosť a špecificitu voči P. falciparum. Porovnanie výsledkov rýchleho testu, mikroskopie a PCR ukázalo, že jeho diagnostická účinnosť dosahuje 95 – 98 %. Použitie rýchlych testov umožňuje zistiť výsledok už za 10 minút. Laboratórny personál zvládne reakciu za 1 – 2 hodiny. Rýchle metódy umožňujú ľuďom žijúcim alebo cestujúcim v endemických oblastiach vykonávať samodiagnostiku; je možné ich vykonávať v teréne. V Rusku je rýchla diagnostika malárie v súčasnosti obmedzená na jednotlivé klinické štúdie.

V moderných podmienkach, najmä v masových štúdiách, má PCR metóda založená na detekcii DNA maláriového parazita mimoriadny význam. Metóda sa môže použiť na stanovenie nosičstva pri nízkej parazitémii a zmiešanej infekcii rôznymi typmi plazmódií, ako aj na rozlíšenie relapsu malárie falciparum rezistentnej na liečivá od reinfekcie P. falciparum. V súčasnosti sa používa hlavne v epidemiologických štúdiách.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Odlišná diagnóza

Diferenciálne diagnostické hľadanie malárie sa vykonáva v závislosti od závažnosti klinických prejavov ochorenia a jeho trvania. V prvom rade sa malária odlišuje od ochorení, ktoré sa vyskytujú s dlhotrvajúcou horúčkou, zväčšením pečene, sleziny a možným rozvojom anémie: týfus a paratýfus, brucelóza, leptospiróza, sepsa, lymfogranulomatóza. V prvých 5 dňoch od začiatku ochorenia je častou chybnou diagnózou malárie v neendemických oblastiach chrípka (alebo iné akútne respiračné vírusové infekcie).

V tropických krajinách Južnej Ameriky, Afriky, juhovýchodnej Ázie a Indie sa vykonáva diferenciálna diagnostika malárie s hemoragickými vírusovými horúčkami (žltá zimnica, horúčka dengue atď.).

Pri mozgovej forme malárie-falciparum sa diferenciálna diagnostika malárie vykonáva s encefalopatiou (kómou) vyvíjajúcou sa s dekompenzovaným diabetes mellitus, zlyhaním pečene a obličiek, ako aj s edémom a opuchom mozgu s meningitídou alebo meningoencefalitídou bakteriálnej alebo vírusovej etiológie.

Liečba malária

Liečba malárie zahŕňa zastavenie akútnych záchvatov ochorenia, prevenciu relapsov a nosičstva gamét a obnovenie narušených telesných funkcií.

Antimalariká sa delia do nasledujúcich skupín v závislosti od ich účinku na konkrétne štádium vývoja parazita: hematoschizotropné látky, účinné proti asexuálnym erytrocytovým štádiám plazmódií; histoschizotropné látky, účinné proti asexuálnym tkanivovým štádiám plazmódií; gamotropné lieky, ktoré spôsobujú smrť gametocytov v krvi pacienta alebo narúšajú dozrievanie gamemontov a tvorbu sporozoitov v tele komára.

Etiotropná liečba

Etiotropná liečba malárie u pacientov s maláriou by sa mala predpísať ihneď po stanovení klinickej a epidemiologickej diagnózy a odbere krvi na parazitologické vyšetrenie.

V súčasnosti používané lieky patria do šiestich skupín chemických zlúčenín: 4-aminochinolíny (chlorochín - delagyl, chlorochínfosfát, nivachín), chinolínmetanoly (chinín - chiníndihydrochlorid, chinínsulfát, chinimax, meflochín), fenantrénmetanoly (halfan, halofantrín), deriváty artemisinínu (artesunát, arteméter, arteéter), antimetabolity (proguanil), 8-aminochinolíny (primachín, tafenochín). Okrem toho sa používajú kombinované antimalariká: savarín (chlorochín + proguanil), malarón (atovachón + proguanil), koartem alebo riamet (artemeter + lumefantrín).

Ak sa u pacienta zistia P. vivax, P. ovale alebo P. malariae, používajú sa lieky zo skupiny 4-aminochinolínov, najčastejšie chlorochín (delagyl). Liečba malárie je nasledovná: prvé dva dni sa liek užíva v dennej dávke 10 mg/kg základu (štyri tablety delagylu naraz), na 3. deň - 5 mg/kg (dve tablety delagylu) jednorazovo. Existujú ojedinelé hlásenia o rezistencii kmeňov P. vivax na chlorochín v Barme, Indonézii, Papue-Novej Guinei a Vanuatu. V takýchto prípadoch sa má liečba vykonávať meflochínom alebo chinínom podľa liečebného režimu pre nekomplikovanú maláriu. Záchvaty ustávajú po 24-48 hodinách a parazity miznú z krvi 48-72 hodín po začatí užívania chlorochínu.

Na radikálnu liečbu (prevenciu vzdialených relapsov) malárie spôsobenej P. vivax alebo P. ovale sa po ukončení chlorochínovej kúry používa tkanivový schizontocíd, primachín. Užíva sa 14 dní v dávke 0,25 mg/kg (základ) denne. Kmene P. vivax rezistentné na primachín (tzv. kmene typu Chesson) sa nachádzajú na tichomorských ostrovoch a v krajinách juhovýchodnej Ázie. V týchto prípadoch je jedným z odporúčaných režimov užívanie primachínu v dávke 0,25 mg/kg denne počas 21 dní.

Ak sa P. falciparum zistí v krvi neimúnnych jedincov v miernych prípadoch, liekmi voľby sú podľa odporúčaní WHO deriváty meflochínu a artemisinínu (artemeter, artesunát, arteéter); možno použiť aj halofantrín. Pri absencii meflochínu a halofantrínu a/alebo pri kontraindikáciách pre užívanie týchto liekov sa chinín predpisuje v kombinácii s antibiotikami (tetracyklín, doxycyklín). Tetracyklín sa užíva v dávke 0,5 g dvakrát denne počas 7 – 10 dní; možno ho nahradiť doxycyklínom v dennej dávke 0,1 g, trvanie podávania je 7 – 10 dní. V oblastiach, kde je P. falciparum rezistentný na meflochín a chinín, sa na liečbu nekomplikovanej tropickej malárie odporúča kombinácia prípravkov meflochínu a artemisinínu (artesenát, artemeter). Kombinácia fansidaru a artesunátu je účinná pri liečbe nekomplikovanej tropickej malárie. Prípravky artemisinínu sa široko používajú na liečbu tropickej malárie rezistentnej voči viacerým liekom v juhovýchodnej Ázii, v mnohých krajinách Južnej Ameriky a Afriky. Pôsobia veľmi rýchlo na krvné štádiá aj na gametocyty. Tieto lieky sa však z tela rýchlo vylučujú, čo je dôvod, prečo dochádza k relapsom malárie. Je vhodnejšie predpisovať ich v kombinácii s meflochínom v nasledujúcich dávkach:

• artesunát: 4 mg/kg dvakrát denne počas 3 dní; meflochín: 15 mg/kg jedenkrát v 2. deň alebo 25 mg/kg v dvoch dávkach v 2. a 3. deň;
• arteméter: 3,2 mg/kg jedenkrát denne počas 3 dní; meflochín: 15 mg/kg jedenkrát v 2. deň alebo 25 mg/kg v dvoch dávkach v 2. a 3. deň.

Liečebné režimy pre nekomplikovanú maláriu

	Aplikačné schémy
Príprava	Prvá dávka, mg/kg	Následné dávky, mg/kg (interval, h)	Trvanie kurzu, dni
Chlorochín	10 (pozemok)	10 – 1 – 2 dni 5 – 3 dni	3
Fansidar (sulfadoxín + pyrimetamín)	2,50 – 1,25	-	1
Chinín, Kinimax, Kinoform	10 (pozemok)	7,5 (8)	7-10
Meflochín	15 (pozemok)	-	1
Halofantrín	8 (soľ)	8 (6)	1
Artesunát	4	2 (12)	7
Arteméter	3.2	1,6 (24)	7,0
Chinín-tetracyklín	10,0 – 1,5	10,0 (8) + 5,0 (6)	10,0+7,0
Coartem (artemeter + lumefantrín)	1,3+8 0	1,3 – 8,0 (8)	3.0

Ak nie je typ patogénu stanovený, odporúča sa liečba podľa liečebných režimov pre tropickú maláriu. Ak pacient vracia skôr ako 30 minút po užití predpísaného antimalarika, má sa užiť rovnaká dávka. Ak sa vracia 30 – 60 minút po užití tabliet, predpíše sa dodatočne polovica dávky tohto lieku.

Pacienti s ťažkou tropickou maláriou by mali byť hospitalizovaní na jednotke intenzívnej starostlivosti alebo na oddelení resuscitácie. Chinín zostáva liekom voľby na liečbu ťažkej tropickej malárie. Pri liečbe komplikovaných foriem (mozgová malária, algíd) sa prvá dávka (7 mg/kg) chinínovej bázy podáva intravenózne počas 30 minút. Potom sa ďalších 10 mg/kg podáva intravenózne kvapkovo počas 4 hodín. Pacient tak dostane 17 mg/kg chinínovej bázy počas prvých 4,5 hodiny po začatí liečby. Podľa inej schémy sa počiatočná dávka 20 mg/kg chinínovej bázy podáva počas 4 hodín. Obe schémy pacienti uspokojivo tolerujú - bez kardiovaskulárnych alebo iných porúch. Udržiavacia dávka 10 mg/kg chinínovej bázy sa podáva v 8-hodinových intervaloch, trvanie podávania je 1,5-2 hodiny. Chinín sa odporúča kombinovať s tetracyklínom (250 mg štyrikrát denne počas 7 dní) alebo doxycyklínom (0,1 g denne počas 7 – 10 dní). Na liečbu detí sa odporúča podať úvodnú dávku (15 mg/kg) chinínovej bázy intravenózne kvapkovo v 5 % roztoku glukózy počas 4 hodín. Udržiavacia dávka (10 mg/kg) sa podáva 2 hodiny v 12-hodinových intervaloch. Rovnaká dávka sa používa aj na intramuskulárne podanie, ale chinín sa odporúča päťkrát zriediť v destilovanej vode a rozdeliť na dve injekcie do rôznych hýždní.

Artemether sa používa ako alternatívny liek na liečbu komplikovanej tropickej malárie v dennej dávke 3,2 mg/kg v prvý deň liečby. V nasledujúcich šiestich dňoch sa podáva v dávke 1,6 mg/kg intramuskulárne v kombinácii s jednou dávkou meflochínu.

Pacientom s ťažkými a komplikovanými formami malárie sa predpisuje intenzívna patogenetická terapia. Pri rehydratácii je potrebné dávať pozor na pľúcny a mozgový edém, ale hypovolémia nie je o nič menej nebezpečná. Ak je rehydratácia neúspešná, u takýchto pacientov sa môže vyskytnúť nedostatočnosť tkanivovej perfúzie, acidóza, hypotenzia, šok a zlyhanie obličiek. Rozvíjajúca sa anémia zvyčajne neohrozuje život, ale ak sa hematokrit zníži na 15 – 20 %, je potrebné podať transfúziu červených krviniek alebo celej krvi. Pri DIC syndróme sa používa transfúzia čerstvej celej krvi alebo koncentrátov koagulačných faktorov a krvných doštičiek. V prípade hypoglykémie sa má podať intravenózne 40 % roztok glukózy.

Základom liečby mozgového edému je detoxikácia, dehydratácia, kontrola mozgovej hypoxie a respiračných porúch (oxygenoterapia, umelá ventilácia). Antikonvulzíva sa podávajú podľa indikácie. Skúsenosti s liečbou mozgovej malárie preukázali neúčinnosť a dokonca nebezpečenstvo používania osmotických diuretík: nízkomolekulárne dextrany; adrenalín; prostacyklín; pentoxifylín; cyklosporín; hyperimúnne séra. Hyperbarická oxygenácia sa tiež neodporúča.

V prípade akútneho zlyhania obličiek alebo akútneho renálno-hepatálneho zlyhania sa má denná dávka chinínu znížiť na 10 mg/kg kvôli možnej akumulácii lieku a roztoky sa majú podávať rýchlosťou 20 kvapiek za minútu. V počiatočnom období akútneho zlyhania obličiek sa vykonáva nútená diuréza a ak nie je účinok a azotémia sa zvyšuje, používa sa hemodialýza alebo peritoneálna dialýza, ktorá zvyčajne prináša dobré výsledky. V prípade hemoglobinurickej horúčky sa liek, ktorý spôsobil hemolýzu, vysadí. V prípade potreby sa nahradí inými antimalarickými liekmi a súčasne sa predpisujú glukokortikosteroidy (prednizolón 1-2 mg/kg) a detoxikačná liečba.

V prípade ruptúry sleziny, ktorá sa zvyčajne vyvíja v prípadoch rýchleho a významného zväčšenia orgánu, je indikovaný núdzový chirurgický zákrok.

Na liečbu relapsov tropickej malárie sa vyberá predtým nepoužitý liek alebo sa používa predchádzajúci, ale v kombinácii s inými antimalarickými liekmi. Nosičstvo gamét sa eliminuje primachínom počas 1-3 dní v bežných terapeutických dávkach.

Účinnosť liečby malárie sa monitoruje vyšetrením hustej kvapky krvi s počtom parazitémií v 1 μl. Tieto štúdie sa vykonávajú denne od 1. do 7. dňa po začatí etiotropnej liečby. Ak parazity počas tejto doby zmiznú, ďalšie štúdie krvných preparátov sa vykonávajú 14., 21. a 28. deň po začatí liečby.

[ 42 ], [ 43 ]

Hodnotenie účinnosti

Účinnosť etiotropnej liečby malárie u pacientov s maláriou sa hodnotí podľa troch parametrov: skoré zlyhanie (EF), neskoré zlyhanie (LF) a účinná liečba.

Po užití antimalarika môže pacient vracať (najmä u detí). Je dôležité mať na pamäti, že ak sa vracanie objaví menej ako 30 minút po užití lieku, mala by sa užiť rovnaká dávka znova a po 30-60 minútach - polovica dávky použitého lieku.

Hodnotenie účinnosti liečby malárie (WHO, 1996)

Včasné zlyhanie (EF)	Zhoršenie alebo pretrvávanie klinických príznakov malárie v prítomnosti parazitémie počas prvých 3 dní od začiatku špecifickej liečby
Neskoré zlyhanie (LF)	Opätovný výskyt charakteristických klinických príznakov malárie (vrátane vzniku závažného stavu) v prítomnosti parazitémie od 4. do 14. dňa od začiatku špecifickej liečby
Účinnosť liečby	Absencia parazitémie po 14 dňoch od začiatku špecifickej liečby pri absencii kritérií RN a PN

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Radikálna liečba malárie

Radikálna liečba malárie sa vykonáva súčasne so zastavujúcou liečbou alebo bezprostredne po nej.

1. Na prevenciu exoerytrocytárnych relapsov malárie vivax a malárie ovale, aby sa ovplyvnili hyptozoity, sa primachín predpisuje v dávke 45 mg (27 mg bázy) denne (3 tablety) - 14-dňová kúra alebo 6 tabliet - 1-krát týždenne - 6-8 týždňov (v prípade deficitu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy). Liek tafenochín - analóg primachínu, ale s vyššou klinickou účinnosťou a nižšou frekvenciou vedľajších účinkov, prechádza klinickými skúškami.
2. Na prevenciu prenosu malárie spôsobenej falciparum (ovplyvnením gametocytov) sa primachin používa v dávke 45 mg (27 mg bázy) denne (3 tablety) - 3 dni. Liečba sa vykonáva v oblastiach endemických pre tropickú maláriu. Pri použití lieku Fansidar na liečbu pacientov, ktorí prekonali maláriu spôsobenú falciparum, sa primachin nepredpisuje kvôli účinnému účinku pyrimetamínu, ktorý je súčasťou lieku Fansidar, na gametocyty Pl. falciparum.

Liečba závažnej a/alebo komplikovanej malárie spôsobenej falciparum sa vykonáva na jednotkách intenzívnej starostlivosti. Ak perorálne podávanie liekov nie je možné, vykonáva sa parenterálna liečba jedným z nasledujúcich liekov:

• chinín dihydrochlorid - 10-20 mg/kg (do 2,0 g denne) intravenózne v 500 ml 5% roztoku glukózy, pomaly, 2-3-krát denne, kým sa pacient nezotaví zo závažného stavu, potom jeden z perorálnych liekov podľa liečebného režimu pre nekomplikovanú maláriu spôsobenú falciparum;
• V moderných podmienkach sa v niektorých krajinách používajú nové rastlinné prípravky na liečbu závažných foriem malárie spôsobenej falciparum (tieto prípravky nie sú v Rusku certifikované): Artemether (Artenam) - 160 mg intramuskulárne prvý deň, potom 80 mg počas 6 dní; Artesunát - 50 mg intramuskulárne (intravenózne) 2-krát denne počas 7 dní; Artemisinín - 1200 mg intramuskulárne počas 7 dní.

Patogénna liečba malárie závisí od závažnosti malárie a vývoja komplikácií. Predpisuje sa detoxikačná terapia, korekcia metabolickej acidózy, hypoglykémie, diuretiká, antihistaminiká, glukokortikosteroidy (podľa indikácie), vitamíny, kardiovaskulárne a iné lieky. V prípade anúrie sa môže vykonať peritoneálna dialýza. Pri liečbe hemoglobinurickej horúčky sa v prvom rade vysadia lieky, ktoré spôsobili hemolýzu, a vykoná sa transfúzia červených krviniek.

Rekonvalescenti sú prepúšťaní po absolvovaní kompletnej kúry etiotropnej parazitologickej liečby (ukončenie terapie) v prípade 2-3 negatívnych výsledkov krvných testov (hrubá kvapka). Pacienti, ktorí prekonali maláriu vivax a maláriu ovale, môžu podstúpiť následnú kúru liečby primachínom ambulantne. Pacienti, ktorí prekonali maláriu, sú sledovaní 1-1,5 mesiaca s opakovanými parazitologickými testami hrubej kvapky krvi každých 7-10 dní. Pacienti, ktorí prekonali maláriu vivax, maláriu ovale a maláriu malariae, sú sledovaní dva roky s povinnými parazitologickými testami hrubej kvapky pri akomkoľvek zvýšení teploty.

Prevencia

WHO bojuje proti malárii na celom svete v rámci Programu na zvrátenie malárie, ktorý bol prijatý v roku 1998. V súčasnosti WHO stanovila pre európsky región nový cieľ - eliminovať trojdňovú maláriu (P. vivax) do roku 2010 a tropickú maláriu do roku 2015. Najdôležitejším článkom v komplexe opatrení je včasné odhalenie a liečba zdrojov infekcie.

Preventívne opatrenia v období ohniska sú zamerané na včasné odhalenie a liečbu malárie, ako aj nosičov parazitov (zdrojov infekcie), ako aj na boj proti nosičom malárie. V súčasnosti neexistujú účinné vakcíny na aktívnu imunizáciu proti malárii.

Individuálna profylaxia malárie počas pobytu v endemickom ohnisku je zameraná na prevenciu infekcie a predchádzanie záchvatu malárie. Prevencia infekcie spočíva v prijímaní opatrení na ochranu pred uštipnutím komármi (používanie repelentov, sieťok na oknách a dverách, závesov na posteľ, oblečenia zakrývajúceho ruky a nohy pri pobyte vonku večer a v noci). V súlade s odporúčaniami WHO spočíva prevencia záchvatu malárie v užívaní antimalarík, ktoré sa odporúčajú len neimúnnym osobám cestujúcim do ohnísk s vysokým rizikom infekcie maláriou a nedostatkom dostupnej lekárskej starostlivosti (odľahlosť zdravotníckych zariadení, nemožnosť rýchleho krvného testu na maláriu).

Potreba užívania, trvanie a frekvencia užívania liekov sa určuje až po konzultácii so špecialistom na infekčné choroby. Je dôležité identifikovať kontraindikácie pre užívanie chemoterapeutických liekov, prítomnosť závažných sprievodných ochorení. Tehotné ženy bez imunity a malé deti by nemali navštevovať oblasti s endemickým výskytom malárie.

Vzhľadom na vysokú rezistenciu Pl. falciparum na chlorochín je v súčasnosti štandardom prevencie malárie spôsobenej falciparum podľa odporúčaní WHO meflochín (250 mg jedenkrát týždenne, 2 týždne pred odchodom do endemickej oblasti a 4 týždne po návrate). Použitie iných liekov (doxycyklín, chlorochín v kombinácii s proguanilom, atovachín v kombinácii s proguanilom, primachín a ďalšie) určuje špecialista na infekčné choroby s prihliadnutím na epidemiologickú situáciu v oblasti pobytu a ďalšie vyššie uvedené faktory.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Predpoveď

Vo väčšine prípadov je úmrtnosť spôsobená tropickou maláriou, presnejšie jej mozgovou formou, ktorá sa vyskytuje v 10 % prípadov závažnej formy malárie falciparum. Smrteľné následky z iných typov malárie sú veľmi zriedkavé. Tropická malária však s včasnou diagnózou a správnou liečbou malárie končí úplným uzdravením.

U pacientov, ktorí prekonali tropickú maláriu, sa odporúča zaviesť dispenzárne pozorovanie počas 1 – 1,5 mesiaca a vykonávať parazitologické krvné testy v intervaloch 1 – 2 týždňov. Dispenzárne pozorovanie pacientov, ktorí prekonali maláriu spôsobenú P. vivax, P. ovale, P. malariae, by sa malo vykonávať počas dvoch rokov. Akékoľvek zvýšenie telesnej teploty vyžaduje laboratórne krvné testy na rýchlu identifikáciu malarických plazmódií.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ], [ 58 ]