Nedostatok glukózo-6-fosfátdehydrogenázy: príčiny, symptómy, diagnostika, liečba

Najbežnejším enzýmom je nedostatok glukózo-6-fosfátdehydrogenázy - identifikovaný u približne 300 miliónov ľudí; na druhom mieste nedostatok aktivity pyruvát kinázy, ktorý sa vyskytuje u niekoľkých tisíc pacientov v populácii; Zvyšné typy enzýmových defektov červených krviniek sú zriedkavé.

převládání

Deficit glukóza-6-fosfátdehydrogenázy je nerovnomerne rozložená medzi obyvateľstvom z rôznych krajín: najčastejšie nájdený medzi obyvateľmi európskych krajín na pobreží Stredozemného mora (Taliansko, Grécko), v sefardských Židov, rovnako ako v Afrike a Latinskej Amerike. Nedostatok glukóza-6-fosfátdehydrogenázy je široko zaznamenaný v bývalých malarických regiónoch Strednej Ázii a na Kaukaze, a to najmä v Azerbajdžane. Je známe, že u pacientov s falciparum, ktorý má deficit glukózo-6-fosfátdehydrogenázy, zriedka zabitý, pretože červené krvinky s deficitom enzýmu obsahovala menej malarickej plazmódia ako normálne červené krvinky. Medzi ruskou populáciou sa vyskytuje nedostatok aktivity glukózo-6-fosfátdehydrogenázy u približne 2% ľudí.

Hoci nedostatok tohto enzýmu sa nachádza všade, rozsah deficitu sa líši medzi rôznymi etnickými skupinami. Nasledujúce varianty deficiencie enzýmov v erytrocytoch boli stanovené: A ⁺, A ", B ⁺, B" a variantný kantón.

• Variant glukóza-6-fosfátdehydrogenázy B ⁺ je normálny (100% aktivita G-b-PD), najčastejšie medzi Európanmi.
• Variant glukózo-6-fosfátdehydrogenázy B "je stredomorská, aktivita erytrocytov obsahujúcich tento enzým je extrémne nízka, často menej ako 1% normy.
• Variant aktivity glukóza-6-fosfátdehydrogenázy A ⁺ - aktivita enzýmov v erytrocytoch je takmer normálny (90% aktivity variantu B ⁺ )
• Variant glukózo-6-fosfátdehydrogenázy A je africký, aktivita enzýmu v erytrocytoch je 10 až 15% normy.
• Variant kantónu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy - medzi obyvateľmi juhovýchodnej Ázie; je enzýmová aktivita v erytrocytoch významne znížená.

Zaujímavé je, že "patologický" "mobilita elektoforeticheskoy enzýmový variant A a niektoré kinetickej vlastnosti veľmi podobné normálne odchýlky glukózy-6-fosfát dehydrogenáza ⁺ a A ⁺. Rozdiely medzi nimi spočívajú v stability. Bolo zistené, že u mladých erytrocytoch aktivita enzýmu prevedení ich takmer sa líši od prevedenia B. Avšak v zrelých erytrocytov obrázok dramaticky mení. Je to vzhľadom na to, že polčas varianty erytrocyty enzýmu v asi 5 krát (13 dní) menšie ako enzýmy V Rianta (62 dní). To znamená, že nedostatok aktivity glukóza-6-fosfátdehydrogenázy varianty A ", je výsledkom oveľa rýchlejšie, než je obvyklé, denaturácia enzýmu v červených krvinkách.

Frekvencia rôznych typov nedostatočnosti glukóza-6-fosfátdehydrogenázy sa v jednotlivých krajinách líši. Preto frekvencia osôb, ktoré "reagujú" na hemolýzu na účinok provokačných faktorov, sa pohybuje od 0 do 15% av niektorých lokalitách dosahuje 30 %.

Nedostatok glukóza-6-fosfát dehydrogenázy je dedične recesívne, spojený s X chromozómom. Ženy môžu byť homozygotné (enzýmová aktivita v erytrocytoch je neprítomná) a heterozygotná (enzýmová aktivita je 50%) nositeľmi defektu. U mužov je enzýmová aktivita obvykle nižšia ako 10%, čo spôsobuje závažné klinické prejavy ochorenia.

Patogenéza glukózo-6-fosfátdehydrogenázy

Glukóza-6-fosfát dehydrogenáza je prvým enzýmom glykolýzy pentózofosfátu. Hlavnou funkciou enzýmu je obnovenie NADPH na NADPH, nevyhnutné na prechod oxidovaného glutatiónu (GSSG) na redukovanú formu. Znižený glutatión (GSH) je potrebný na viazanie reaktívnych druhov kyslíka (peroxidy). Pentosofosfátová glykolýza dodáva bunke energiu.

Nedostatočná enzýmová aktivita znižuje energetické zásoby bunky a vedie k vzniku hemolýzy, ktorej závažnosť závisí od množstva a variantu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy. V závislosti od závažnosti deficitu sa rozlišujú tri triedy variantov G-6-FD. Nedostatok glukózo-6-fosfátdehydrogenázy je spojený s chromozómom X, je recesívne zdedený. Pacienti mužov sú vždy hemizigotickí, ženy sú homozygotné.

Najdôležitejšou funkciou pentóza cyklu je poskytnúť dostatočné tvorby znížená nikotínamid adenín dinukleotid fosfát (NADP) pre premenu oxidované forme na redukovanou glutamín. Tento proces je nevyhnutný pre deaktiváciu fyziologických oxidanty zlúčenín, ako je peroxid vodíka, ktoré sa usadzujú v erytrocytov. Znížením hladiny redukovaného glutatiónu a glukóza-6-fosfátu, potrebné k jeho udržanie vo svojej redukovanej forme, pod vplyvom peroxidu vodíka, oxidačné denaturácia hemoglobínu a membránových proteínov. Denaturovaný a vyzrážaný hemoglobínu v erytrocytov je vo forme inklúzií - Ehrlich-Heinz telies. Erytrocyty sa inklúzií rýchlo odstránené z krvného obehu a to buď intravaskulárnej hemolýzou alebo teľacie Heinz s časťou membrány a hemoglobínu pohlcených bunkami retikuloendoteliálneho systému, a získava tvar erytrocytov "uhryznutý" (degmatsit).

Symptómy glukózo-6-fosfátdehydrogenázy

Choroba sa môže zistiť u dieťaťa v akomkoľvek veku. Zistili sa päť klinických foriem prejavov deficiencie glukózo-6-fosfát dehydrogenázy v erytrocytoch.

1. Hemolytická choroba novorodencov, ktorá nie je spojená so sérologickým konfliktom (skupina alebo Rh inkompatibilita).

Súvisia s variantmi glukózo-6-fosfátdehydrogenázy B (Stredomorie) a kantónu.

Najčastejšie u novorodencov sú Taliani, Gréci, Židia, Číňania, Tadžikovia, Uzbekovia. Možné spúšťacie faktory choroby sú príjem vitamínu K matkou a dieťaťom; použitie pri liečbe antiseptik alebo farbív z pupočných rán; používanie obrúskov ošetrených mothballs.

U novorodencov s deficitom glukóza-6-fosfátdehydrogenázy v RBC pozorované hyperbilirubinémia s príznakmi hemolytickej anémie, ale dôkaz sérologické konfliktu medzi matkou a dieťaťom, je zvyčajne chýba. Závažnosť gyerbilirubinémie sa môže líšiť, prípadne môže nastať aj rozvoj bilirubínovej encefalopatie.

2. Chronická nonsferocytárna hemolytická anémia

Vyskytuje sa hlavne medzi obyvateľmi severnej Európy.

Pozorované u starších detí dospelých s PI; zvýšenie hemolýzy sa zaznamenáva pod vplyvom interkurentných infekcií a po užití liekov. Klinicky existuje konštantná mierna bledosť pokožky, mierny ikterizmus, mierna splenomegália.

3. Akútna intravaskulárna hemolýza.

Vyskytuje sa u zdanlivo zdravých detí po užití liekov, menej často v dôsledku očkovania, vírusovej infekcie, diabetickej acidózy.

V súčasnosti bolo identifikovaných 59 potenciálnych hemolytických látok pri nedostatku glukózo-6-fosfátdehydrogenázy. Skupina liekov, ktoré nevyhnutne spôsobujú hemolýzu, zahŕňa: antimalariká, sulfonamidové prípravky, nitrofurány.

Akútna intravaskulárna hemolýza sa spravidla rozvíja 48-96 hodín po užití lieku s oxidačnými vlastnosťami.

Liečivé prípravky, ktoré spôsobujú hemolýzu u osôb s nedostatočnou aktivitou glukózo-6-fosfátdehydrogenázy v erytrocytoch

Lieky, ktoré spôsobujú klinicky exprimovanú hemolýzu	Prípravky, ktoré majú v niektorých prípadoch hemolytický účinok, ale nevyvolávajú klinicky výraznú hemolýzu pri "normálnych" podmienkach (napríklad pri absencii infekcie)
Analgetiká a antipyretiká
acetanilidu	Fenacetín, kyselina acetylsalicylová (veľké dávky), antipyrín, aminopyrín, kyselina paramaminosalicylová
Lieky proti malárii
Pentachin, pamahin, primahine, hinocid	Hinakrín (atabrín), chinín, chloroquín (delagil), pyrimetamín (daraprim), plazmochín
Sulfanilamidové prípravky
Sulfát, sulfapyridín, sulfacetamidu, salazo-sulfapyridín, sulfametoxypyridazínom (sulfapiridazin) sulfatsil sodného, sulfametoxazol (Bactrim)	Sulfadiazín (sulfazín), sulfatiazol, sulfamerazín, sulfazoxazol
materskej drogy
Furasilín, furazolidón, furadonín, furagín, furazolin, nitrofurantoín
Sulifony
Diaminodifenylsulfón, tiazol (Promizol)	Sulifokson
antibiotiká
	Levomycetin (chloramfenikol), sodná soľ novobiocínu, amfotericín B
Tuberkulostatické lieky
	paraamonosalitsilat sodný (PAS-sodný) Hydrazidy kyseliny isonikotinové, jeho deriváty a analógy (izoniazid, rimifon, ftivazid, tubazid)
Iné lieky
Naftoly (naftalén), fenylhydrazín, toluidínová modř, trinitrotoluén, neosalvarsan, kyselina nadoxová (neviramón)	Kyselina askorbová, metylénová modrá, dimerkaprol, vitamín K, kolchicín, dusitany
Rastlinné výrobky
	Fazuľa (Vicia fava), hybrid verbena, hrášok, kapusta, čučoriedka, čučoriedky

Závažnosť hemolýzy sa mení v závislosti od stupňa deficiencie enzýmu a od dávky užívanej drogy.

Klinicky počas akútnej hemolytickej krízy je všeobecný stav dieťaťa ťažký, existuje silná bolesť hlavy, horúčka. Kožné kryty a skléra bledo-ikterické. Pečeň je často zväčšená a bolestivá; slezina nie je zväčšená. Existuje opakované zvracanie s prídavkom žlče, intenzívne zafarbené stoličky. Typickým príznakom akútnej intravaskulárnej hemolýzy je vzhľad moču vo farbe čierneho piva alebo silného roztoku manganistanu draselného. Pri veľmi intenzívnej hemolýze sa môže vyvinúť akútne renálne zlyhanie a syndróm DIC, čo môže viesť k smrti. Po vysadení liekov, ktoré spôsobujú krízu, sa hemolýza postupne zastaví.

4. Favism.

Je spojená s konzumáciou fazule koní (Vicia fava) alebo inhaláciou peľom niektorých fazulí. Favizmus sa môže vyskytnúť pri prvom kontakte s fazuľkami alebo pozorovaný u jedincov, ktorí predtým používali tieto fazuľa, ale nemali prejavy ochorenia. Chlapci prevažujú medzi pacientmi. Favizmus sa často týka detí vo veku od 1 do 5 rokov, u malých detí je tento proces zvlášť náročný. Príznaky recidívy ochorenia sú možné v každom veku. Časový interval medzi používaním konských bôbov a vývojom hemolytickej krízy je niekoľko hodín až niekoľko dní. Vývoj krízy môže predchádzať prodromálne príznaky: slabosť, triaška, bolesť hlavy, ospalosť, bolesť chrbta, bolesť brucha, nevoľnosť, vracanie. Akútna hemolytická kríza je charakterizovaná bledosťou, žltačkou, hemoglobinúriou, ktorá pretrváva niekoľko dní.

5. Asymptomatická forma.

Laboratórne údaje

Na hemograme pacientov s nedostatkom glukózo-6-fosfátdehydrogenázy sa zistila normochromatická hyperregeneračná anémia rôznej závažnosti. Retikulocytóza môže byť významná, v niektorých prípadoch dosahuje 600-800%, objavujú sa normálne bunky. Existuje anizopyokylocytóza, bazofilná punkcia erytrocytov, polychromasia a niekedy aj fragmenty erytrocytov (schizocyty). Na začiatku hemolytickej krízy, ako aj v období vyrovnania hemolýzou po špeciálne farbení krvného náteru, červených krviniek možno nájsť v lýtku Heinz-Ehrlich. Počas krízy sa navyše pozoruje leukocytóza s posunom leukocytového vzorca doľava.

Biochemicky pozorované zvýšenie koncentrácie bilirubínu v dôsledku nepriameho, prudkého zvýšenia hladiny voľnej hemoglobínovej plazmy, hypoglutoglobinémie.

Dreňovej hyperplázie bodkovaného ukázalo ostrý erytroidných, erytroidné počet buniek sa môže dosiahnuť 50-75% celkových myelokaryocytes, erythrophagocytosis detekovaný jav.

Na overenie nedostatočnosti glukózo-6-fosfátdehydrogenázy v erytrocytoch sa používajú metódy na priame stanovenie enzýmovej aktivity v erytrocytoch. Štúdia sa uskutočňuje v období kompenzácie hemolýzy.

Na potvrdenie dedičnej povahy ochorenia musí byť aktivita glukózo-6-fosfátdehydrogenázy tiež určená v príbuzných pacientoch.

Diferenciálna diagnostika

Vykonáva sa vírusová hepatitída, iné enzýmopatie, autoimunitná hemolytická anémia.

Liečba glukózo-6-fosfátdehydrogenáz

Je potrebné vylúčiť použitie liekov, ktoré vyvolávajú hemolýzu. Odporúča sa kyselina listová.

Keď sa koncentrácia hemoglobínu zníži na menej ako 60 g / l, vykoná sa substitučná liečba s erytrocytovou hmotou (požiadavky na kvalitu a výpočet hmotnosti erytrocytov sú uvedené nižšie).

Splenektómia sa používa iba pri vývoji sekundárneho hypersplenizmu, pretože operácia nevedie k ukončeniu hemolýzy.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]