Perorálne lieky na zníženie hladiny cukru

Perorálne hypoglykemické lieky sa delia do dvoch skupín na základe ich chemického zloženia a mechanizmu účinku na telo: sulfónamidy a biguanidy.

Perorálne hypoglykemické sulfanilamidy (SP) sú deriváty sulfonylmočoviny, ktoré sa od seba líšia typom ďalších zlúčenín zavedených do hlavnej štruktúry. Charakteristiky derivátov sulfonylmočoviny používaných v lekárskej praxi sú uvedené v tabuľke.

Mechanizmus hypoglykemického účinku sulfónamidov je spojený so stimuláciou endogénnej sekrécie inzulínu, potlačením produkcie glukagónu a znížením vstupu glukózy z pečene do krvného obehu, ako aj so zvýšením citlivosti tkanív závislých od inzulínu na endogénny inzulín v dôsledku stimulácie väzby receptorov naň alebo zvýšenia jeho postreceptorového mechanizmu účinku. Existujú dôkazy o tom, že pri súčasnom použití viacerých sulfónamidov je účinok na jeden alebo druhý z uvedených patogenetických faktorov účinnejší. To vysvetľuje použitie kombinácie rôznych sulfónamidov v klinickej praxi. Väčšina sulfónamidov sa metabolizuje v pečeni (okrem chlórpropamidu) a vylučuje sa obličkami. Predĺženie hypoglykemického účinku, ktorý je vlastný niektorým sulfónamidom, je spôsobené buď dodatočným hypoglykemickým účinkom ich metabolitov (acetohexamid), alebo väzbou na plazmatické bielkoviny (chlórpropamid). Prípravky, ktoré účinkujú 6-8 hodín, sa v tele rýchlo metabolizujú. Zásadne novými sulfanilamidovými prípravkami sú gliklazid a glurenorm. Gliklazid má okrem svojho účinku na zníženie hladiny cukru v krvi aj angioprotektívny účinok, ktorý je podmienený znížením akumulácie fibrínu v aorte, znížením agregácie krvných doštičiek a erytrocytov, ako aj presorickým účinkom katecholamínov na periférne cievy, čo prispieva k zlepšeniu mikrocirkulácie. Prípravok sa metabolizuje v pečeni a vylučuje sa obličkami. Glurenorm sa líši od všetkých sulfanilamidových prípravkov tým, že 95 % sa vylučuje črevami a iba 5 % obličkami.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Charakteristika sulfanilamidových liekov

Meno		Obsah liečiva v 1 tablete, g	Maximálna denná dávka, g	Trvanie účinku, h	Krajina pôvodu
Medzinárodné	Komerčné
Lieky prvej generácie
Tolbutamid	Butamid, orabet	0,5	3.0	6-12	Lotyšsko, Nemecko
Karbutamid	Bukarban, oranil	0,5	3.0	6-12	Maďarsko, Nemecko
Chlórpropamid	Chlórpropamid, apochlórpropamid	0,1 – 0,25; 0,25	0,5	24	Poľsko, Kanada
Lieky druhej a tretej generácie
Glibenklamid	Antibet, dianti, apogliburid, genglyb, gilemal, glybamid, glibenklamid Teva Glibenklamid	0,0025 – 0,005; 0,025 – 0,005; 0,005 0,005	0,02	8-12	India, Kanada, Maďarsko, Izrael, Rusko, Estónsko, Rakúsko, Nemecko, Chorvátsko
Glipizid	Glukobén Daonil, Maninil Euglukón Antidiabetiká Glybenez Glipizid Minidiabetes	0,005 0,00175 – 0,0035; 0,005; 0,00175 -0,0035; 0,005 0,005 0,005 – 0,01 0,005 – 0,01 0,005	0,02	6-8	Slovinsko, Belgicko, Taliansko, Česká republika, USA, Francúzsko
Gliklazid	Glucotrol XL Diabeton Medoklazid Predian, Glioral Gliklazid, Diabrezid	0,005 – 0,01 0,08	0,32	8-12	Francúzsko, Cyprus, Juhoslávia, Belgicko, USA
Glycvidón	Glurenorm	0,03	0,12	8-12	Nemecko
Glimipirid	Amaryl	Od 0,001 do 0,006	0,008	16 – 24	Nemecko
Repaglinid	Novonorm	0,0005; 0,001; 0,002	0,016	1 – 1,5	Dánsko

Nový liek repaglinid (Novonorm) sa vyznačuje rýchlou absorpciou a krátkym obdobím hypoglykemického účinku (1-1,5 hodiny), čo umožňuje jeho použitie pred každým jedlom na odstránenie postalimentárnej hyperglykémie. Treba poznamenať, že malé dávky lieku majú výrazný terapeutický účinok pri počiatočných miernych formách diabetu mellitus. Pacienti s dlhodobým diabetom strednej závažnosti vyžadujú výrazné zvýšenie dennej dávky alebo kombináciu s inými sulfanilamidovými liekmi.

Ako už bolo uvedené, sulfanilamidové prípravky sa používajú pri liečbe pacientov s diabetom 2. typu, ale iba v prípadoch, keď diétna terapia nie je dostatočne účinná. Predpisovanie sulfanilamidových prípravkov pacientom z tohto kontingentu zvyčajne spôsobuje zníženie glykémie a zvýšenie tolerancie sacharidov. Liečba by sa mala začať minimálnymi dávkami a zvyšovať ich pod kontrolou glykemického profilu. Ak je zvolený sulfanilamidový prípravok nedostatočne účinný, môže sa nahradiť iným alebo sa môže predpísať komplex sulfanilamidových prípravkov, ktorý obsahuje 2 alebo 3 liečivá. Vzhľadom na angioprotektívny účinok gliklazidu (diamikrón, predian, diabetón) je vhodné zaradiť ho ako jednu zo zložiek do súboru sulfanilamidových prípravkov. Dlhodobo pôsobiaci sulfanilamid, najmä chlórpropamid, sa má predpisovať s opatrnosťou pri nefropatii v štádiu I a u starších a senilných pacientov kvôli nemožnosti jeho akumulácie a následnému vzniku hypoglykemických stavov. Pri diabetickej nefropatii sa glurenorm používa ako monoterapia alebo v kombinácii s inzulínom bez ohľadu na jej štádium.

Dlhodobá liečba sulfanilamidovými liekmi (viac ako 5 rokov) spôsobuje u 25 – 40 % pacientov zníženú citlivosť na ne (rezistenciu), čo je spôsobené zníženou väzbou sulfanilamidového lieku na receptory tkanív citlivých na inzulín, narušením postreceptorového mechanizmu alebo zníženou aktivitou B-buniek pankreasu. Deštruktívny proces v B-bunkách, sprevádzaný znížením sekrécie endogénneho inzulínu, má najčastejšie autoimunitný pôvod a je zistený u 10 – 20 % pacientov. Štúdie obsahu C-peptidu v krvi 30 dospelých pacientov, ktorí boli po niekoľkých rokoch liečby sulfanilamidovým liekom prevedení na inzulín, odhalili významný pokles hladiny C-peptidu u 10 % pacientov. V iných prípadoch jeho obsah zodpovedal norme alebo ju prekročil, čo umožnilo pacientom opäť predpísať perorálne hypoglykemické lieky. V mnohých prípadoch sa rezistencia na sulfanilamidový liek eliminuje po 1 – 2 mesiacoch liečby inzulínom a citlivosť na sulfanilamidový liek sa úplne obnoví. Avšak v niektorých prípadoch, najmä po hepatitíde, na pozadí ťažkej hyperlipidémie, napriek vysokej hladine C-peptidu, nie je možné kompenzovať priebeh diabetu mellitus bez použitia inzulínových liekov. Dávkovanie sulfanilamidového lieku by nemalo prekročiť 3-4 tablety denne v 2 dávkach (pre chlórpropamid - nie viac ako 2 tablety), pretože zvýšenie ich dávky bez zlepšenia hypoglykemického účinku iba zvyšuje riziko vedľajších účinkov liekov. V prvom rade sa nežiaduci účinok sulfanilamidového lieku prejavuje vo výskyte hypoglykemických stavov pri predávkovaní liekom alebo na pozadí predčasného príjmu potravy v kombinácii s fyzickou aktivitou alebo konzumáciou alkoholu; pri kombinovanom užívaní sulfanilamidového lieku s určitými liekmi, ktoré zvyšujú ich hypoglykemický účinok (kyselina salicylová, fenylbutazol, PAS, etionamid, sulfafenol). Užívanie sulfónamidových liekov môže mať tiež za následok alergické alebo toxické reakcie (svrbenie kože, urtikária, Quinckeho edém, leukopénia, granulocytopénia, trombocytopénia, hypochrómna anémia), menej často - dyspeptické javy (nevoľnosť, bolesť v epigastrickej oblasti, vracanie). Niekedy sa vyskytuje porucha funkcie pečene vo forme žltačky spôsobenej cholestázou. Na pozadí užívania chlórpropamidu je pravdepodobná zadržiavanie tekutín v dôsledku zosilnenia účinku antidiuretického hormónu. Absolútne kontraindikácie pre užívanie sulfónamidových liekov sú ketoacidóza, tehotenstvo, pôrod, laktácia, diabetická nefropatia (okrem glurenormu), ochorenia krvi sprevádzané leukopéniou a trombocytopéniou, operácie brucha, akútne ochorenie pečene.

Veľké dávky sulfónamidových liekov a ich opakované užívanie počas dňa prispievajú k sekundárnej rezistencii na ne.

Eliminácia postalementárnej hyperglykémie. Napriek dostupnosti širokej škály sulfanilamidových liekov používaných pri liečbe diabetes mellitus sa u väčšiny pacientov vyskytuje postalementárna hyperglykémia, ktorá sa vyskytuje 1-2 hodiny po jedle, čo bráni dobrej kompenzácii diabetes mellitus.

Na odstránenie postalimentárnej hyperglykémie sa používa niekoľko metód:

1. užívanie lieku Novonorm;
2. užívanie iných sulfónamidových liekov 1 hodinu pred jedlom, aby sa vytvorila dostatočne vysoká koncentrácia lieku, ktorá sa časovo zhoduje so zvýšením hladiny cukru v krvi;
3. užívanie akarbózy (Glucobay) alebo guaremu pred jedlom, ktoré blokujú vstrebávanie glukózy v čreve;
4. používanie potravín bohatých na vlákninu (vrátane otrúb).

Biguanidy sú deriváty guanidínu:

1. dimetylbiguanidy (glukofág, metformín, glyformín, diformín);
2. butylbiguanidy (adebit, silubín, buformín).

Trvanie účinku týchto látok je 6-8 hodín a retardovaných foriem - 10-12 hodín. Charakteristiky rôznych biguanidových prípravkov sú uvedené v tabuľke.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Charakteristika biguanidov

Meno		Obsah liečiva v 1 tablete, mg	Maximálna denná dávka, mg	Trvanie účinku, h	Krajina pôvodu
Medzinárodné	Komerčné
Metformín Buformín	Glyformín Glykón, metformín Glucophage, metformín BMS, Siofor-500, Siofor-850 Adebit Silubin retard	250 500 500 – 850 50 100	3000 300	6-8 10-12 6-8 10-12	Rusko Francúzsko, Nemecko, Kanada, Poľsko, USA Maďarsko Nemecko

Ich hypoglykemický účinok je spôsobený zvýšeným využitím glukózy svalovým tkanivom zvýšením anaeróbnej glykolýzy v prítomnosti endogénneho alebo exogénneho inzulínu. Na rozdiel od sulfónamidov biguanidy nestimulujú sekréciu inzulínu, ale majú schopnosť inhibovať jeho účinok na receptorovej a postreceptorovej úrovni. Okrem toho je ich mechanizmus účinku spojený s inhibíciou glukoneogenézy a uvoľňovania glukózy z pečene a čiastočne so znížením absorpcie glukózy v čreve. Zvýšená anaeróbna glykolýza spôsobuje nadmernú akumuláciu kyseliny mliečnej, ktorá je konečným produktom glykolýzy, v krvi a tkanivách. Zníženie aktivity pyruvátdehydrogenázy znižuje rýchlosť premeny kyseliny mliečnej na kyselinu pyrohroznovú a jej metabolizmus v Krebsovom cykle. To vedie k akumulácii kyseliny mliečnej a posunu pH na kyslú stranu, čo následne spôsobuje alebo zhoršuje tkanivovú hypoxiu. Skupina liekov butylbiguanidov má nižšiu schopnosť spôsobiť laktátovú acidózu. Metformín a jeho analógy prakticky nespôsobujú akumuláciu kyseliny mliečnej. Biguanidy majú okrem hypoglykemického účinku aj anorektický (podporujúci úbytok hmotnosti až do 4 kg za rok), hypolipidemický a fibrinolytický účinok. Liečba začína malými dávkami, ktoré sa v prípade potreby zvyšujú v závislosti od glykemických a glukozúrických ukazovateľov. Biguanidy sa často kombinujú s rôznymi sulfónamidovými liekmi, ak sú tie nedostatočné. Indikáciou pre použitie biguanidov je diabetes mellitus II. typu v kombinácii s obezitou. Vzhľadom na možnosť laktátovej acidózy by sa mali používať s opatrnosťou u pacientov so sprievodnými zmenami pečene, myokardu, pľúc a iných orgánov, pretože tieto ochorenia sú spojené so zvýšením koncentrácie kyseliny mliečnej v krvi aj bez použitia biguanidov. Vo všetkých prípadoch je vhodné pred predpísaním biguanidov pacientom s diabetes mellitus v prítomnosti patológie vnútorných orgánov použiť pomer laktát/pyruvát a začať liečbu iba vtedy, ak nie sú prekročené normy tohto ukazovateľa (12:1). Klinické štúdie metformínu a jeho domáceho analógu, glyformínu, vykonané na Katedre endokrinológie Ruskej lekárskej akadémie postgraduálneho vzdelávania (RMAPO) ukázali, že u pacientov s diabetes mellitus nedochádza k akumulácii kyseliny mliečnej v krvi a zvýšeniu pomeru laktát/pyruvát. Pri používaní liekov skupiny adebit, ako aj pri liečbe iba sulfónamidmi (u pacientov so sprievodnými ochoreniami vnútorných orgánov), niektorí preukázali tendenciu k zvýšeniu pomeru laktát/pyruvát, ktorá bola eliminovaná pridaním dipromónia, metabolického lieku, ktorý podporuje aktiváciu pyruvátdehydrogenázy, v dávkach 0,08-0,12 g/deň. Medzi absolútne kontraindikácie pre použitie biguanidov patrí ketoacidóza, tehotenstvo, laktácia, akútne zápalové ochorenia, chirurgické zákroky, nefropatia štádia II-III,chronické ochorenia sprevádzané tkanivovou hypoxiou. Vedľajší účinok biguanidov sa prejavuje laktátovou acidózou, alergickými kožnými reakciami, dyspeptickými javmi (nevoľnosť, nepríjemné pocity v bruchu a silná hnačka), exacerbáciou diabetickej polyneuropatie (v dôsledku zníženej absorpcie vitamínu B12 v tenkom čreve). Hypoglykemické reakcie sa vyskytujú zriedkavo.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]