Syndróm polycystických vaječníkov

Syndróm polycystických ovárií - multifaktoriálne heterogénne patologické stavy charakterizované poruchy menštruácie, chronické anovulácia, hyperandrogenismu, cystickej zmeny vaječníkov a neplodnosti. Syndróm polycystických ovárií sa vyznačuje miernou obezitou, nepravidelnou mesačnou alebo amenoreou a príznakmi prebytku androgénov (hirsutizmus, akné). Zvyčajne vaječníky obsahujú veľa cyst. Diagnóza je založená na tehotenských testoch, hormonálnych hladinách a vyšetrení na vylúčenie virilizujúcich nádorov. Liečba je symptomatická.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],

Epidemiológia

Frekvencia syndrómu polycystických ovárií u žien v reprodukčnom veku je 8-15%, medzi príčinami neplodnosti 20-22%, u žien s endokrinnou neplodnosťou - 50-60%.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

Príčiny syndróm polycystických vaječníkov

Syndróm polycystických ovárií je bežná endokrinná patológia reprodukčného systému, ktorá sa vyskytuje u 5-10% pacientov; vyznačujúci sa prítomnosťou anovulácie a prebytku androgénov nejasnej etiológie. Ovarie môžu mať normálnu alebo zväčšenú veľkosť, s hladkou, zahustenou kapsulou. Ovariária spravidla obsahujú veľa malých folikulárnych kefiek s hrúbkou 26 mm; niekedy sú veľké cysty obsahujúce atretické bunky. Zaznamenáva sa zvýšenie hladín estrogénu, čo vedie k zvýšenému riziku hyperplázie endometria a v konečnom dôsledku k rakovine endometria. Často dochádza k zvýšeniu hladín androgénu, čo zvyšuje riziko metabolického syndrómu a hirsutizmu.

[13]

Patogenézy

Ženy s polycystickým ovariálnym syndrómom (PCOS) majú abnormality v metabolizme androgénov a estrogénov, rozbitú syntézu androgénov. Choroba je sprevádzaná vysokými koncentráciami v sére androgénnych hormónov, ako je testosterón, androstendión, dehydroepiandrosterón sulfát a (DHEA-S). Možno však niekedy určiť normálne hladiny androgénov.

PCOS je tiež spojená s inzulínovou rezistenciou, hyperinzulinémiou a obezitou. Hyperinzulinémia môže tiež viesť k potlačeniu syntézy SHBG, čo môže naopak zvýšiť príznaky androgénnosti.

Okrem toho, inzulínová rezistencia so syndrómom polycystických vaječníkov je spojený s adiponektínu - hormón vylučovaný adipocyty, ktoré regulujú metabolizmus lipidov a hladiny glukózy v krvi.

Zvýšené hladiny androgénov je sprevádzané zvýšením stimulačného účinku luteinizačného hormónu (LH), vylučovaný predným laloku hypofýzy, čo vedie k zvýšeným vaječníkov theca buniek. Tieto bunky naopak zvyšujú syntézu androgénov (testosterón, androstendión). Vzhľadom k zníženej úrovni folikuly stimulujúci hormón (FSH), vo vzťahu k LH, môže vaječníkov granulosa bunky nie je aromatizovaná androgénov na estrogény, čo vedie k zníženiu hladiny estrogénov a následné anovulácia. 

Niektoré dôkazy naznačujú, že pacienti majú funkčnú poruchu cytochrómu P450c17, 17-hydroxylázu, ktorá inhibuje biosyntézu androgénov.

Syndróm polycystických ovárií - geneticky heterogénne syndróm. Štúdia majú rodinní príslušníci s PCOS preukázať autozomálne dominantné dedičnosti. V poslednej dobe sa genetická súvislosť bola potvrdená medzi PCOS a obezity. Variant FTO gén (rs9939609, čo predurčuje k všeobecnej obezity) je významne spojený s citlivosťou na vývoj SPKYa.Byli polymorfizmu identifikovaných lokus 2p16 (2p16.3, 2p21 a 9q33.3), ktoré sú spojené so syndrómom polycystických ovárií, rovnako ako gén, ktorý kóduje receptor luteinizačného hormónu (LH) a choriogonadotropín (hCG).

[14], [15], [16], [17], [18]

Príznaky syndróm polycystických vaječníkov

Symptómy syndrómu polycystických vaječníkov sa objavujú počas puberty, ich prejavy časom klesajú. Prítomnosť pravidelnej menštruácie po určitú dobu po menarche vylučuje diagnózu syndrómu polycystických ovárií. Počas vyšetrenia sa zvyčajne vyskytuje bohatý hlien krčka (to odráža vysoké hladiny estrogénu). Diagnóza syndrómu polycystických vaječníkov môže byť podozrivá, ak má žena aspoň dva typické symptómy (stredne ťažká obezita, hirsutizmus, nepravidelná menštruácia alebo amenorea).

Najbežnejšia kombinácia nasledujúcich klinických príznakov:

• porušenie menštruačného cyklu (oligomenorrhea, dysfunkčné maternicové krvácanie, sekundárna amenorea);
• anovulyatsiya;
• neplodnosť;
• girsutizm;
• porušovanie metabolizmu tukov (obezita a metabolický syndróm);
• diabetes;
• syndróm obštrukčnej spánkovej apnoe.

Formuláre

Zvyčajne možno rozlíšiť nasledujúce formy syndrómu polycystických vaječníkov:

• centrálna geneza;
• nadobličkový pôvod;
• ovariálnej geneze.

[19], [20], [21], [22]

Diagnostika syndróm polycystických vaječníkov

Diagnóza je založená na vylúčení tehotenstva (tehotenský test), ako aj na štúdiu estradiolu, FSH, TSH a prolaktínu v sére. Diagnóza je potvrdená ultrasonografiou, ktorá odhaľuje viac ako 10 folikulov vo vaječníku; Folikuly sa zvyčajne vyskytujú na okraji a pripomínajú reťazec perál. Ak existuje prítomnosť folikulov vo vaječníkoch a hirsutizme, je potrebné určiť hladiny testosterónu a DHEAS. Patologické hladiny sa hodnotia ako pri amenoree.

[23], [24], [25], [26], [27], [28]

Anamnéza a fyzické vyšetrenie

Pri vykonávaní dôkladnej zbierky anamnézy sa odhalili dedičné faktory vývoja syndrómu polycystických vaječníkov. Pri vyšetrení sa vypočítava index telesnej hmotnosti a pomer obvodu pása k obvodu bedrového kĺbu (v norme ≤ 0,8) na diagnózu nadmernej telesnej hmotnosti a obezity.

Syndróm polycystických ovárií je charakterizovaný polymorfizmom klinických a laboratórnych príznakov.

[29], [30]

Špeciálne metódy diagnostiky syndrómu polycystických vaječníkov

Uistite sa, vykonávať výskum na hormonálnu 3-5 dní menstrualnopodobnoe reakcie v krvi určenia hladiny LH, FSH, prolaktín, testosterón, nadobličiek androgénov - DHEAS, 17-oksiprogesterona. Pre syndróm polycystických ovárií je charakterizovaný vysokým indexom LH / FSH -> 2,5-3 (z dôvodu vyššej úrovne LH) a hyperandrogenism.

V snahe objasniť zdroj hyperandrogenismu stimulácie testu ACTH sa vykonáva na diferenciálnu diagnostiku s hyperandrogenismu spôsobené mutáciou génu kódujúceho enzým 21-hydroxylázy v nadobličkách (diagnóza vymazané a latentné formy adrenogenitálny syndróm). Technika: 9 vzoriek hod potravinársky krvi z lakťovej žily, potom intramuskulárne injekciou 1 mg depa liečivá sinakten po 9 h - opakované odoberanie vzoriek krvi. V oboch častiach, koncentrácia krvného kortizolu a 17 oksiprogesterona Ďalšie osobitný vzorec vypočíta koeficient hodnota, ktorá by nemala presiahnuť 0,069. V týchto prípadoch je vzorka negatívna a vnútorné (alebo muž) nie je natívne génové mutácie 21-hydroxylázy.

Vzorka s difenínom sa používa na detekciu centrálnych foriem polycystických vaječníkov a možnosť liečby liekmi neurotransmiteru. Technika vzorky: počiatočná koncentrácia LH a testosterónu sa stanoví v krvi, potom sa difenín užíva 1 tabletu 3krát denne počas 3 dní, potom sa koncentrácia týchto rovnakých hormónov opakovane stanovuje v krvi. Vzorka sa považuje za pozitívnu, ak hladina LH a testosterónu klesá.

• Definovať zväčšený obrazovky vaječníkov (10 cm ultrazvuk genitálne ³ alebo viac), množinu folikulárna priemeru a 9 mm, zhutňovanie vaječníkov stróma, kapsule zahusťovanie.

• Okrem toho, ak existuje podozrenie na rezistenciu na inzulín, vykoná sa test tolerancie glukózy na stanovenie hladiny inzulínu a glukózy pred a po záťaži.
• Ak sa odporúča podozrenie na nadúvanie nadobličiek syndrómu polycystických ovárií, odporúčajú sa genetické poradenstvo a genotypizácia HLA.
• Hysterosalpingografia.
• Laparoskopia.
• Hodnotenie plodnosti spermií manžela.

V novembri 2015, Americká spoločnosť klinických endokrinológov (Aase), American College of Endocrinology (ACE) a spoločnosť pre štúdium androgén prebytku, a syndróm polycystických ovárií (AES) vydala nové odporúčanie pre diagnózu PCOS. Tieto odporúčania sú:

1. Diagnostické kritériá PCOS by mali zahŕňať jedno z nasledujúcich troch kritérií: chronickú anovuláciu, klinickú hyperandrogenizmus a polycystickú polycystickú ováriu.
2. Okrem klinických nálezov by sa mala určiť hladina 17-hydroxyprogesterónu a antimylo- vého hormónu v sére na diagnostiku PCOS.
3. Analýza hladiny voľného testosterónu je citlivejšia na stanovenie prebytku androgénov ako hladina celkového testosterónu.

Odlišná diagnóza

Diferenciálna diagnóza zahŕňa ďalšie ochorenia, ktoré sú takisto pozorované menštruačné poruchy, neplodnosť a hyperandrogenismu: adrenogenitálny syndróm, nadobličiek a vaječníkov nádory, Cushingov syndróm.

[31], [32], [33]

Liečba syndróm polycystických vaječníkov

Ženy, ktoré pozorovali ovulačné menštruačné cykly (alebo History nepravidelná menštruácia a žiadne známky produkcie progesterónu) v neprítomnosti hirzutizmu a neochota otehotnieť, podáva prerušovane progestin (napr. Medroxyprogesterón 5-10 mg perorálne raz denne po dobu 10 14 dní každý mesiac po dobu 12 mesiacov), alebo orálnej antikoncepcie, aby sa znížilo riziko hyperplázie a rakoviny endometria a znížiť hladinu cirkulujúceho androgény.

Ženy, ktoré majú syndróm polycystických vaječníkov ovulačné cykly, s prítomnosťou hirzutizmu alebo plánovanie tehotenstva, liečba je zameraná na zníženie nadmerné ochlpenie a regulácii hladiny testosterónu a DHEAS séra. Ženy, ktoré chcú otehotnieť, sa liečia za neplodnosť.

Liečba neplodnosti pri syndróme polycystických vaječníkov sa uskutočňuje v dvoch fázach:

• 1. Etapa - prípravné;
• Druhou etapou je stimulácia ovulácie.

Liečba v prípravnej fáze závisí od klinickej a patogénnej formy syndrómu polycystických ovárií.

• V syndrómom polycystických ovárií a obezity ukazuje priradenie liekov, ktoré znižujú inzulínovú rezistenciu: metformín droga podávaná orálne 500 mg trikrát denne po dobu 3-6 mesiacov.
• Keď vaječníkov forma syndrómu polycystických ovárií a vysokej hladiny LH za použitia liekov, ktoré znižujú citlivosť hypotalamus-hypofýza systému k úplnému potlačeniu funkcie vaječníkov (hladiny estradiolu v sére <70 pmol / l):
  • Buserelinový sprej, 150 mcg v každej nosovej dierke 3 krát denne od 21. Alebo druhého dňa menštruačného cyklu, trvá 1-3 mesiace alebo
  • Buserelin depot v / m 3,75 mg raz za 28 dní od 21. Alebo druhého dňa menštruačného cyklu, trvá 1-3 mesiace alebo
  • leuprorelín n / c 3,75 mg raz za 28 dní od 21. Alebo druhého dňa menštruačného cyklu, trvá 1-3 mesiace alebo
  • tryptorelín n / k 3,75 mg jedenkrát za 28 dní alebo 0,1 mg jedenkrát denne od 21. Alebo druhého dňa menštruačného cyklu, priebeh 1-3 mesiacov.

Nemá žiadne základné hodnoty, z ktorých (21. Alebo 2.) deň menštruačného cyklu menovať agonistami GnRH, však, sa vymenovaním 21 dní je výhodné, ako je v tomto prípade sú vytvorené nie vaječníkov cysty. Ak sa podáva od 2. Dňa cyklu, aktivačná fáza predchádzajúca supresívnej fáze v mechanizme účinku agonistu GnRH sa zhoduje s folikulárnou fázou cyklu a môže spôsobiť vznik vaječníkových cýst.

Alternatívne prípravky:

• etinylestradiol / dienogest intraperitoneálne 30 μg / 2 mg jedenkrát denne od 5. Do 25. Dňa menštruačného cyklu, v priebehu 3-6 mesiacov alebo
• etinylestradiol / cyproterón acetát vo vnútri 35 μg / 2 mg jedenkrát denne od 5. Do 25. Dňa menštruačného cyklu, priebeh 3-6 mesiacov.
• S adrenálnou formou syndrómu polycystických vaječníkov je indikované určenie glukokortikoidov:
  • Dexametazón vo vnútri 0,25-1 mg raz denne, v priebehu 3-6 mesiacov, alebo
  • metylprednizolón vo vnútri 2-8 mg jedenkrát denne, v priebehu 3-6 mesiacov, alebo
  • prednizolón 2,5-10 mg jedenkrát denne, priebeh 3-6 mesiacov.
• Pri centrálnej forme syndrómu polycystických vaječníkov sa používajú antikonvulzíva:
  • difenín 1 tableta 1-2 krát denne;
  • karbamazepín perorálne 100 mg dvakrát denne, priebeh 3-6 mesiacov.

V druhej fáze sa ovulácia stimuluje.

Výber prípravkov a režimov ich podávania sa stanovuje s prihliadnutím na klinické a laboratórne údaje. Počas indukcie ovulácie sa vykonáva dôkladný ultrazvuk a hormonálne monitorovanie stimulovaného cyklu.

Je neprijateľné uskutočňovať indukciu ovulácie akoukoľvek liečbou bez ultrazvuku. Nie je vhodné začať indukciu ovulácie s cystickými formáciami vo vaječníkoch> 15 mm v priemere a hrúbkou endometria> 5 mm.

Indukcia ovulácie klomifén sa krátko zobrazí anamnéze ochorenie u mladých žien s dostatočnou hladiny estrogénu (estradiolu <150 pmol / l) a nízke hladiny LH (> 15 IU / l).

Klomifén sa podáva perorálne 100 mg raz denne od 5. Do 9. Dňa menštruačného cyklu v rovnakom čase dňa.

Kontrolný ultrazvuk sa uskutočňuje v 10. Deň cyklu, hodnotí sa priemer dominantného folikulu a hrúbka endometria. Skúšky sa vykonávajú každý druhý deň, v danom období, denne. Nezáleží na dni cyklu, ale na veľkosti vedúceho folikulu: ak je jeho priemer väčší ako 16 mm, potom je potrebné každý deň vykonať ultrazvuk, až kým nedosiahne veľkosť 20 mm.

Alternatívne liečebné režimy (s výrazným antiestrogénnym účinkom):

Schéma 1:

• klomifén vo vnútri 100 mg jedenkrát denne od 5. Do 9. Dňa menštruačného cyklu v rovnakom čase dňa +
• etinylestradiol (EE) perorálne 50 μg dvakrát denne od 10. Do 15. Dňa menštruačného cyklu alebo
• Estradiol vo vnútri 2 mg dvakrát denne od 10. Do 15. Dňa menštruačného cyklu.

Schéma 2:

• klomifén vo vnútri 100 mg jedenkrát denne od 3. Do 7. Dňa menštruačného cyklu v rovnakom čase dňa +
• menotropínov v / m 75-150 IU raz denne v rovnakom čase od 7. Do 8. Dňa menštruačného cyklu alebo
• folitropín alfa IM 75-150 IU raz denne v rovnakom čase od 7. Do 8. Dňa menštruačného cyklu.

Indukcia ovulácie klomifénom citrátom nie je indikovaná v nasledujúcich situáciách:

• keď sa vyskytla hypoestrogénia (hladina estradiolu v sére <150 pmol / l);
• po predbežnej príprave agonistami GnRH (hypoestrogénia sa vyvíja v dôsledku poklesu citlivosti hypotalamu, hypofýzy a vaječníkov);
• u žien vo vyššom reprodukčnom veku s dlhou históriou ochorenia a vysokou hladinou LH v krvnom sére (> 15 IU / l). Nie je vhodné zvýšiť dávku klomifénu na 150 mg / deň s opakovanými cyklami stimulácie, pretože sa negatívny periférny antiestrogénny účinok zintenzívňuje.

Neodporúča sa viac ako 3 cykly stimulácie s klomifénom; Ak je liečba neúčinná, mali by sa použiť gonadotropíny.

Stimulácia ovulácie gonadotropínov je uvedený v neprítomnosti adekvátnej folikulogenézy po stimulácii klomifen, ak je vyjadrená periférne antiestrogénne účinky, nedostatok estrogénové sýtosti. Môže sa vykonávať u mladých pacientov aj v neskorom reprodukčnom veku.

Drogy podľa výberu:

• menotropínov v / m 150-225 IU jedenkrát denne od 3. - 3. Dňa menštruačného cyklu v rovnakom čase, trvá 7-15 dní alebo
• urofollitropínu v / m 150-225 IU jedenkrát denne od 3. - 3. Dňa menštruačného cyklu v rovnakom čase, trvá 7-15 dní.

Alternatívne lieky (s vysokým rizikom syndrómu ovariálnej hyperstimulácie):

• folitropín alfa / m 100-150 IU 1 krát za deň s 3-5-denného menštruačného cyklu, v rovnakej dobe, rýchlosť 7-15 sut.Induktsiya ovulácie gonadotropínmi použitie analógov GnRH je uvedený v prítomnosti syndróm polycystických vaječníkov s vysokým hladiny LH v krvnom sére (> 15 IU / l).

Drogy podľa výberu:

• Buserelin vo forme spreja 150 mikrogramov v každej nosovej dierke 3 krát denne od 21. Dňa menštruačného cyklu alebo
• buserelin depot v / m 3,75 mg jedenkrát v 21. Deň menštruačného cyklu;
• leuprorelín n / k 3,75 mg jedenkrát v 21. Deň menštruačného cyklu;
• tryptorelín n / k 3,75 mg jedenkrát v 21. Deň menštruačného cyklu alebo 0,1 mg jedenkrát denne od 21. Dňa menštruačného cyklu +
• Menotropín m / m 225-300 IU jedenkrát denne od 2. - 3. Dňa nasledujúceho menštruačného cyklu súčasne.

Alternatívne lieky (s vysokým rizikom syndrómu ovariálnej hyperstimulácie):

• menotropínov v / m 150-225 IU raz denne od 2. Do 3. Dňa menštruačného cyklu súčasne alebo
• folitropín alfa v / m 150-225 IU jedenkrát denne od 2. Do 3. Dňa menštruačného cyklu v rovnakom čase +
• ganirelix n / k 0,25 mg jedenkrát denne, počínajúc od 5. - 7. Dňa gonadotropínov (pri dosiahnutí dominantnej veľkosti folikuly 13-14 mm);
• cetrorelix n / k 0,25 mg jedenkrát denne, počínajúc 5-7 dňom užívania gonadotropínu (pri dosiahnutí dominantnej veľkosti folikuly 13-14 mm).

Indukcia ovulácie u pacientov v neskorom reprodukčnom veku (so slabou ovariálnou odpoveďou na gonadotropné lieky).

Drogy podľa výberu:

• menotropínov v / m 225 IU jedenkrát denne od 3. - 3. Dňa menštruačného cyklu súčasne +
• tryptorelín n / k 0,1 mg jedenkrát denne od druhého dňa menštruačného cyklu.

Alternatívne prípravky:

• tryptorelín n / k 0,1 mg jedenkrát denne od druhého dňa menštruačného cyklu +
• folitropín alfa v / m 200-225 IU jedenkrát denne od 3. - 3. Dňa menštruačného cyklu súčasne.

Vo všetkých schémach s použitím gonadotropínov sa primeranosť dávky týchto gonadotropínov odhaduje dynamikou rastu folikulov (rýchlosťou 2 mm / deň). Pri pomalom raste folikulov sa dávka zvyšuje o 75 IU, pričom príliš rýchly rast klesá o 75 IU.

Vo všetkých schémach, v prítomnosti dospelého folikulu s veľkosťou 18 až 20 mm, nie je hrúbka endometria menšia ako 8 mm, liečba je prerušená a gonadotropín chorionický im je podávaný raz 10 000 jednotiek.

Po zavedení ovulácie je podporovaná luteálna fáza cyklu.

Drogy podľa výberu:

• dydrogesterón perorálne 10 mg 1-3krát denne, priebeh 10-12 dní alebo
• progesterón vnútri 100 mg 2-3-krát denne alebo vo vagíne 100 mg 2-3-krát denne alebo v / 250 mg raz denne, priebeh 10-12 dní. Alternatívne lieky (pri absencii príznakov ovariálnej hyperstimulácie):
• gonadotropín chorionic v / m 1500-2500 jednotiek 1 denne počas 3,5 a 7 dní luteálnej fázy.

Iné lieky používané na liečbu PCOS:

• Antiandrogény (napríklad spironolaktón, leuprolid, finasterid).
• Lieky na zníženie cukru (napríklad metformín, inzulín).
• Selektívne modulátory estrogénových receptorov (napr. Citrát klomifénu).
• Liečivá na liečbu akné (napríklad benzoylperoxid, tretinoinový krém (0,02-0,1%) / gél (0,01-0,1%) / roztok (0,05%), adapalénový krém (0,1% ) / gél (0,1%, 0,3%) / roztok (0,1%), erytromycín 2%, klindamycín 1%, sulfát sodný 10%).

Vedľajšie účinky liečby

Pri použití klomifén väčšiny pacientov rozvoju periférnych anti-estrogénové účinok, ktorý zaostáva za rastom endometria z rastu folikulu a zníženie počtu cervikálneho hlienu. Pri použití gonadotropínov, najmä ľudskej menopauzálny gonadotropín (menotropín) sa môže vyvinúť syndrómu hyperstimulačný syndróm (OHSS), s použitím rekombinantného FSH (folitropínu alfa), riziko ovariálny hyperstimulačný syndróm menej. Pri použití systémov zahŕňajúcich GnRH agonista (triptorelín, buserelín, leuprorelín), je riziko hyperstimulačný syndróm sa zvyšuje, a použitie agonistov GnRH môže spôsobiť symptómy nedostatku estrogénu - návaly tepla, suchosť kože a sliznice.

Predpoveď

Účinnosť pri liečení neplodnosti u syndrómu polycystických ovárií, závisí od klinickej a hormonálne charakteristiky ochorenia, veku ženy, primeranosti prípravného spracovania, správny výber schémy indukcie ovulácie.

U 30% mladých žien s krátkou anamnézou ochorenia je možné dosiahnuť tehotenstvo po predbežnej liečbe bez indukcie ovulácie.

Účinnosť stimulácie ovulácie klomifénom nepresahuje 30% na ženu, 40% pacientov s syndrómom polycystických ovárií je klomifén-rezistentný.

Použitie menotropínov a urofollitropínu umožňuje dosiahnutie tehotenstva u 45-50% žien, ale tieto lieky zvyšujú riziko syndrómu ovariálnej hyperstimulácie.

Najefektívnejším schémam je použitie agonistov GnRH, ktoré umožňujú vyhnúť sa "parazitným" vrcholom LH: až 60% tehotenstiev na 1 ženu. Avšak pri používaní týchto liekov je zaznamenané najvyššie riziko komplikácií - závažné formy ovariálneho hyperstimulačného syndrómu, viacnásobné tehotenstvo. Použitie antagonistov GnRH nie je menej účinné, ale nie je spojené s vysokým rizikom syndrómu ovariálnej hyperstimulácie.

[34]