Syndróm mnohopočetného endokrinného nádoru

Termín „syndróm mnohopočetných endokrinných nádorov“ (MES) zahŕňa ochorenia, pri ktorých sa nádory neuroektodermálneho pôvodu (adenómy alebo rakoviny) a/alebo hyperplázia (difúzna, nodulárna) detegujú vo viac ako dvoch endokrinných orgánoch.

Príčiny syndrómu mnohopočetného endokrinného nádoru.

Väčšina prípadov syndrómov viacerých endokrinných nádorov sa vyskytuje v rodinách s autozomálne dominantnou expresiou určitých génov, preto sa nazývajú aj familiárne syndrómy viacerých endokrinných nádorov (FMETS).

Prvý návrh na zapojenie mnohých endokrinných orgánov do syndrómu predložil H. Erdheim v roku 1904. Opísal pacienta s adenómom hypofýzy a hyperpláziou prištítnych teliesok. Neskôr boli opísané rôzne kombinácie nádorov endokrinných žliaz.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Príznaky syndrómu mnohopočetného endokrinného nádoru.

V súčasnosti existujú 3 hlavné typy SSMEO: I, IIa a IIb, III.

Hlavné klinické príznaky syndrómu viacerých endokrinných nádorov

I (Wermerov syndróm)	Druhý		III.
	IIa (Sippleov syndróm)	IIb
Nádory prištítnych teliesok (solitérne, zriedkavo viacnásobné) alebo hyperplázia všetkých žliaz Nádory ostrovčekov (inzulinóm, glukagonóm, gastrinóm, VIPóm atď.) Nádory (somatotropinóm, prolaktinóm, kortikotropinóm atď.)	Medulárny karcinóm štítnej žľazy Feochromocytóm Hyperparatyreóza (50 % prípadov)	Medulárny karcinóm štítnej žľazy Feochromocytóm Hyperparatyreóza (zriedkavé) Neurómy slizníc Svalová a kostrová patológia Neuropatia	Hyperparatyreóza Feochromocytóm Karcinoid dvanástnika

Syndróm viacerých endokrinných nádorov typu I

Táto skupina ochorení zahŕňa pacientov predovšetkým s familiárnou formou hyperparatyreózy. Tento syndróm je charakterizovaný hyperpláziou všetkých prištítnych teliesok v kombinácii s nádorom pankreasu a/alebo hypofýzy, ktoré môžu nadmerne vylučovať gastrín, inzulín, glukagón, VIP, PRL, STH, ACTH, čo spôsobuje rozvoj zodpovedajúcich klinických prejavov. Viacnásobné lipómy a karcinómy sa môžu kombinovať so syndrómom viacerých endokrinných nádorov typu I. Hyperparatyreóza je najvýraznejšou endokrinopatiou pri syndróme viacerých endokrinných nádorov typu I a pozoruje sa u viac ako 95 % pacientov. Menej časté sú gastrinómy (37 %) a prolaktinómy (23 %). Ešte menej časté, v 5 % prípadov, sú inzulinómy, somatotropinómy, nádory hypofýzy produkujúce ACTH, VIPómy, karcinoidy atď.

Charakteristickým znakom hyperparatyreózy pri syndróme mnohopočetných endokrinných nádorov typu I je jej rýchla recidíva po počiatočnej resekcii prištítnych teliesok. Hyperparatyreóza je najčastejšie prvým prejavom syndrómu. Detekcia hyperplázie prištítnych teliesok u pacientov je dôvodom na skríning s cieľom identifikovať ďalšie neuroendokrinné poruchy (detekcia patológie endokrinného systému pankreasu a hypofýzy). Pri tomto syndróme sa samotná hyperparatyreóza zriedkavo prejavuje pred dosiahnutím veku 15 rokov. Hyperplázia prištítnych teliesok je humorálneho pôvodu, pretože v posledných rokoch sa ukázalo, že plazma týchto pacientov obsahuje faktor stimulujúci rast buniek prištítnych teliesok in vitro. Zistilo sa tiež, že jej mitogénna aktivita je v priemere o 2500 % vyššia ako plazma zdravých ľudí a mnohonásobne vyššia ako u pacientov so sporadickými prípadmi samotnej hyperparatyreózy. Zistilo sa, že tento faktor súvisí s hlavnými príčinami rastu fibroblastov a zrejme sa podieľa aj na hyperplázii epitelových buniek prištítnych teliesok a pravdepodobne aj na tvorbe nádorov v pankrease a hypofýze.

Patológia pankreasu pri syndróme mnohopočetných endokrinných nádorov typu I spočíva v multifokálnej proliferácii neuroendokrinných buniek Langerhansových ostrovčekov a ich duktálnych prekurzorov. V približne % prípadov sú do patologického procesu zapojené najmä beta bunky s hyperprodukciou inzulínu a rozvojom hypoglykémie. Inzulómy môžu byť mnohopočetné a vylučujú nielen inzulín, ale aj glukagón, somatostatín, pankreatický polypeptid (II) atď. Keď sú do patologického procesu zapojené aj iné neuroendokrinné bunky Langerhansových ostrovčekov, klinické prejavy sú rôznorodé a závisia od typu eutopického alebo ektopického hormónu produkovaného neoplastickými bunkami. Pri nadbytku gastrínu sa vyvíjajú peptické vredy žalúdka (Zollingerov-Ellisonov syndróm), pri nadbytku VIP - vodnatá hnačka (Wernerov-Morrisonov syndróm) a pri nadbytku glukagónu - glukagonómový syndróm. Sú známe prípady ektopickej tvorby STH-RH týmito nádormi, čo vedie k rozvoju klinického obrazu akromegálie. U takýchto pacientov je test STH-RH negatívny: podaný STH-RH alebo jeho analóg neovplyvňuje hladinu STH v krvi, čo je spoľahlivé diferenciálne diagnostické kritérium, ktoré umožňuje rozlíšiť ektopickú tvorbu STH-RH.

Poškodenie hypofýzy (hyperplastické zmeny alebo adenómy) sa vyvíja u 1/3 pacientov so syndrómom mnohopočetných endokrinných nádorov typu I. V tomto prípade sa môžu vyskytnúť aj klinické príznaky hypofyzárnej insuficiencie alebo syndrómy spôsobené nadbytkom rôznych hypofyzárnych hormónov.

Na identifikáciu rodín so syndrómom mnohopočetných endokrinných nádorov typu I sa vykonáva ročný skríning ich členov, ktorý zahŕňa stanovenie hladín vápnika v sére a parathormónu v krvi pre včasné odhalenie poškodenia prištítnych teliesok. Pre včasnú diagnostiku poškodenia aparátu ostrovčekov pankreasu by sa mal vykonať rádioimunotest gastrínu a iných pankreatických hormónov v krvi. Pre včasné odhalenie poškodenia adenohypofýzy je vhodné stanoviť hladiny prolaktínu (PRL) a iných hormónov hypofýzy, ako aj vykonať röntgenové vyšetrenie tureckého sedla.

Syndróm viacerých endokrinných nádorov typu IIa

Je charakterizovaný prítomnosťou medulárneho karcinómu štítnej žľazy, feochromocytómu a hyperplázie alebo nádorov prištítnych teliesok u pacientov. Kombináciu medulárneho karcinómu štítnej žľazy s feochromocytómom prvýkrát podrobne opísal Sipple (1961), preto sa tento variant syndrómu mnohopočetných endokrinných nádorov nazýva Sippleov syndróm. Dedí sa tiež autozomálne dominantne s vysokou penetranciou, ale s rôznou expresiou. Mutácia je vo väčšine prípadov syndrómu mnohopočetných endokrinných nádorov typu IIa a IIb redukovaná na deléciu krátkeho ramena chromozómu 20.

Hyperparatyreóza sa vyskytuje u významnej časti pacientov (približne 50 % prípadov) a často je prvým klinickým príznakom ochorenia. Hyperplázia prištítnych teliesok sa niekedy zistí aj bez klinických príznakov dysfunkcie, a to počas operácie medulárneho karcinómu štítnej žľazy. Závažná hyperkalcémia je u takýchto pacientov zriedkavá a rovnako ako pri syndróme mnohopočetných endokrinných nádorov typu I je sprevádzaná tvorbou obličkových kameňov.

Medulárny karcinóm štítnej žľazy C-bunkového pôvodu, často sprevádzaný alebo predchádzaný hyperpláziou C-buniek. Tento nádor produkuje amyloid a rôzne polypeptidy. Menej často tieto nádory vylučujú serotonín, ktorý spôsobuje rozvoj karcinoidného syndrómu, ACTH s rozvojom Itsenko-Cushingovho syndrómu. Hnačka spôsobená sekréciou VIP nádorom sa vyskytuje u 32 % pacientov s medulárnym karcinómom štítnej žľazy. Medulárne karcinómy štítnej žľazy sú malígne, väčšinou bilaterálne nádory (na rozdiel od sporadických prípadov), často metastázujú do krčných a mediastinálnych lymfatických uzlín, pľúc a pečene. Typickými nádorovými markermi sú kalcitonín a histamináza. V krvi pacientov sa stanovujú vysoké hladiny kalcitonínu, karcinoembryonálneho antigénu (CEA), histaminázy atď.

Na diagnostiku medulárneho karcinómu štítnej žľazy sa hladina vápnika v krvi stanovuje za bazálnych podmienok a za podmienok testov s pentagastrínom a intravenóznym podaním vápnika. Tieto zlúčeniny stimulujú uvoľňovanie kalcitonínu a umožňujú diagnostikovať hyperpláziu C-buniek a medulárny karcinóm štítnej žľazy. Najinformatívnejší je test s pentagastrínom (v dávke 0,5 mcg/kg v 5-10 ml fyziologického roztoku), podávaný intravenózne počas 60 sekúnd. Krv na štúdiu sa odoberá pred testom v 2., 5., 10., 15., 20. a 30. minúte po začiatku injekcie.

Zaťaženie vápnikom: chlorid vápenatý v 50 ml normálneho fyziologického roztoku do konečnej koncentrácie 3 mg/kg telesnej hmotnosti pomalou intravenóznou injekciou počas 10 minút. Krv sa odoberá pred, na konci injekcie a po 5, 10 a 20 minútach na stanovenie hladín kalcitonínu. Medulárny karcinóm štítnej žľazy sa na scintigrafii zvyčajne prejavuje ako studený uzlík alebo lézia. Podobne ako feochromocytómy, aj medulárny karcinóm štítnej žľazy môže niekedy absorbovať ¹³¹ 1-metyljódbenzylguanidín, čo na jednej strane naznačuje ich schopnosť produkovať katecholamíny a na druhej strane naznačuje, že tento liek sa môže použiť na diagnostické a terapeutické účely pri takýchto variantoch medulárneho karcinómu štítnej žľazy. Liečba pacientov s medulárnym karcinómom štítnej žľazy je chirurgická. Indikovaná je totálna tyreoidektómia s odstránením regionálnych lymfatických uzlín.

Feochromocytómy pri syndróme mnohopočetného endokrinného nádoru typu IIa sú často (u 70 % pacientov) mnohopočetné a bilaterálne. Aj v prípade jednostranných nádorov má protiľahlá nadoblička často hyperpláziu buniek drene, ktorá je zase zdrojom nádoru alebo nádorov. Feochromocytómy sa v rodinách so syndrómom mnohopočetného endokrinného nádoru typu II detegujú približne v 50 % prípadov a v 40 % rodín s medulárnym karcinómom štítnej žľazy. Feochromocytómy vylučujú prevažne adrenalín, na rozdiel od sporadických prípadov, v ktorých je hlavným hormónom produkovaným nádorom noradrenalín. Bilaterálne adrenálne feochromocytómy sa môžu kombinovať s paragangliómom Zuckerkandlovho orgánu. Významná časť feochromocytómov pri syndróme mnohopočetného endokrinného nádoru typu IIa je benígna. Ich klinické prejavy sa značne líšia a vo väčšine prípadov neumožňujú ich rýchlu diagnostiku. Väčšina pacientov nemá klasické paroxyzmy v kombinácii s hypertenznými krízami. Mnohí sa sťažujú na rýchlu únavu, záchvaty tachykardie a potenie. Na diagnostické účely sa používajú všeobecne akceptované metódy stanovenia hladiny katecholamínov v krvi a moči meraním pomeru adrenalín/noradrenalín, ako aj provokačné testy s inhibíciou (klonidín) a stimuláciou (histamín a pentolamín) uvoľňovania katecholamínov. Aby sa však predišlo závažným komplikáciám, tieto testy sa bežne nepoužívajú. Okrem toho má klonidín obmedzené použitie na detekciu feochromocytómov pri syndróme mnohopočetných endokrinných nádorov typu II, pretože tieto nádory, na rozdiel od sporadických prípadov, produkujú prevažne adrenalín, nie noradrenalín, ktorého sekréciu primárne inhibuje klonidín. Používa sa aj jednoduchý neinvazívny záťažový test, ktorý možno použiť u pacientov akéhokoľvek veku a fyzickej kondície. Vykonáva sa submaximálnym cvičením na elektrickom bicyklovom ergometri, ktoré sa postupne zvyšuje, kým pacient nezačne pociťovať nepohodlie a miernu únavu. V tomto čase sa meria pulzná frekvencia, krvný tlak a EKG. Krv na štúdiu sa odoberá pred začiatkom testu po ľahkých raňajkách cez venózny katéter, po 30 minútach odpočinku a bezprostredne po ukončení práce v polohe na chrbte. U pacientov s feochromocytómom je zvýšenie hladiny adrenalínu štatisticky významne vyššie ako u jedincov bez feochromocytómu. To isté platí pre pomer adrenalín- dopamín. Počítačová tomografia umožňuje detegovať feochromocytóm s priemerom väčším ako 1 cm a ¹³¹ 1-metyljódbenzylguanidín umožňuje určiť metastázy feochromocytómu. Liečba je chirurgická, zvyčajne bilaterálna adrenalektómia.

Skríning syndrómu mnohopočetných endokrinných nádorov typu II zahŕňa tri zložky: anamnézu (podrobný životný záznam počas 2-3 generácií), vyšetrenie pacienta vrátane identifikácie príznakov prítomnosti nádorov štítnej žľazy, chromafínneho tkaniva atď.; prejavy syndrómu v jeho rôznych variantoch; laboratórne vyšetrenie pacienta a jeho najbližších príbuzných.

Syndróm viacerých endokrinných nádorov typu IIb

Z hľadiska klinických príznakov je syndróm podobný syndrómu mnohopočetných endokrinných nádorov typu IIa, ale geneticky sa od neho líši. Prejavuje sa u mladších jedincov, prištítne telieska sú postihnuté zriedkavo. Pacienti majú zvyčajne normokalciémiu a normálne hladiny imunoreaktívneho parathormónu (PTH). Hladina PTH sa však pri intravenóznom podávaní vápnika neznižuje, čo sa nepozoruje u pacientov so syndrómom mnohopočetných endokrinných nádorov typu II.

Hlavným rozdielom medzi syndrómom viacerých endokrinných nádorov typu IIb je prítomnosť viacerých neurómov slizníc ústnej dutiny, pier a očných viečok, ktoré sa často zisťujú už v detstve. Sú obzvlášť jasne viditeľné na špičke a bočnom povrchu jazyka vo forme viacerých uzlíkov s priemerom do 1 cm. Neurómy sa tvoria takmer pozdĺž celej dĺžky gastrointestinálneho traktu až po konečník. Mnohí pacienti s týmto syndrómom majú Marfanov vzhľad a ďalšie kostrové a svalové prejavy: konská noha, skĺznutie hlavice stehennej kosti, kyfóza, skolióza, deformácia prednej časti hrudníka. Všetky tieto fenotypové zmeny dávajú pacientom charakteristický vzhľad. Prognóza tohto syndrómu je horšia ako pri syndróme viacerých endokrinných nádorov typu IIa kvôli agresívnej povahe rastu nádoru. U pacientov so syndrómom viacerých endokrinných nádorov typu IIb sa často do popredia dostávajú klinické prejavy spojené s prítomnosťou medulárneho karcinómu štítnej žľazy. Ten je v týchto prípadoch najčastejšou príčinou úmrtia pacientov.

Existuje názor, že existuje aj syndróm viacerých endokrinných nádorov typu III, ktorý spája množstvo ochorení: feochromocytóm, Recklinghausenovu chorobu, karcinoid dvanástnika. Existujú aj údaje o zmiešaných syndrómoch viacerých endokrinných nádorov. Pri týchto syndrómoch sa určitá špecifická zložka jedného z jasných typov syndrómu viacerých endokrinných nádorov kombinuje s prvkami iného. Existujú teda rodiny, v ktorých sa ostrovčekový nádor pankreasu kombinuje s feochromocytómom pochádzajúcim z drene nadobličiek, a v týchto prípadoch sa ochorenie dedí autozomálne dominantným typom. Adenómy hypofýzy sa môžu kombinovať s paragangliómami. U niektorých z týchto pacientov sú do patologického procesu zapojené aj prištítne telieska. V týchto prípadoch sa zistí hyperkalcémia. Adenómy hypofýzy sa môžu kombinovať aj s inými variantmi syndrómov viacerých endokrinných nádorov typu IIa a IIb.

Kombinované rôzne syndrómy viacerých endokrinných nádorov podporujú teóriu existencie jednej progenitorovej bunky pre všetky bunky systému APUD, hoci je možné, že počas malígneho rastu dochádza k dediferenciácii buniek, počas ktorej nádorové bunky začínajú produkovať rôzne polypeptidy.

Predpoveď

Včasná detekcia jedincov s viacerými endokrinnými nádorovými syndrómami v ich rôznych prejavoch a adekvátna chirurgická liečba zlepšujú prognózu ochorenia a predlžujú život pacientov.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]