Účinky ramiprilu u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a arteriálnou hypertenziou

Diabetes mellitus (DM) je jedným z najčastejších ochorení v modernom svete, pričom v jeho štruktúre prevláda diabetes 2. typu s približne 250 miliónmi pacientov. Arteriálna hypertenzia (AH) sa vyskytuje u približne 80 % pacientov s diabetom 2. typu. Komorbidita týchto dvoch vzájomne súvisiacich ochorení významne zvyšuje výskyt predčasného postihnutia a úmrtnosť na kardiovaskulárne komplikácie. V dôsledku toho je úprava krvného tlaku (TK) prioritou pri liečbe pacientov s diabetom. Spomedzi moderných antihypertenzív sú azda najštudovanejšou triedou liekov inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACEI).

V súčasnosti sa vedúca úloha v patogenéze arteriálnej hypertenzie u pacientov s diabetes mellitus 2. typu pripisuje aktivácii sympatiko-adrenálneho a renín-angiotenzínového systému (RAS). Kľúčovým efektorovým hormónom RAS je angiotenzín, ktorý má silný vazokonstrikčný účinok, zvyšuje reabsorpciu sodíka a vody, aktivitu sympatiku a nadobličiek a reguluje nielen funkčné, ale aj štrukturálne zmeny v tkanivách myokardu a ciev.

Farmakologický účinok ACE spočíva v schopnosti potlačiť aktivitu enzýmu konvertujúceho angiotenzín I (alebo kininázy II) a tým ovplyvniť funkčnú aktivitu systému RAS a kalikreín-kinín. Inhibíciou aktivity enzýmu konvertujúceho angiotenzín I ACE inhibítory znižujú tvorbu angiotenzínu II a v dôsledku toho oslabujú hlavné kardiovaskulárne účinky RAS vrátane arteriálnej vazokonstrikcie a sekrécie aldosterónu.

Jedným z ACE inhibítorov je ramipril (Polapril, Polpharma Pharmaceutical Works SA; Actavis hf; Actavis Ltd., Poľsko/Island/Malta), ktorý na rozdiel od iných liekov v tejto skupine významne znižuje výskyt infarktu myokardu, mozgovej príhody a kardiovaskulárneho úmrtia u pacientov so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom v dôsledku cievnych ochorení (ischemická choroba srdca, prekonaná mozgová príhoda alebo periférne cievne ochorenie) alebo diabetes mellitus, ktorí majú aspoň jeden ďalší rizikový faktor (mikroalbuminúria, arteriálna hypertenzia, zvýšený celkový cholesterol, nízka hladina lipoproteínov s vysokou hustotou, fajčenie); znižuje celkovú úmrtnosť a potrebu revaskularizačných zákrokov, spomaľuje nástup a progresiu chronického srdcového zlyhania. U pacientov s diabetes mellitus aj bez neho ramipril významne znižuje existujúcu mikroalbuminúriu a riziko vzniku nefropatie.

Cieľom štúdie bolo preskúmať klinické, hemodynamické a biochemické účinky 12-týždňového užívania ramiprilu u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a arteriálnou hypertenziou.

Do štúdie bolo zaradených 40 pacientov (25 žien a 15 mužov) – hlavná skupina – nad 50 rokov s arteriálnou hypertenziou a diabetes mellitus 2. typu. Kritériami vylúčenia boli ťažká nekontrolovaná arteriálna hypertenzia (TK > 200/110 mm Hg), závažné ochorenie pečene, akútna cievna mozgová príhoda alebo akútny infarkt myokardu v priebehu posledných 6 mesiacov, nestabilná angína pectoris, kongestívne zlyhanie srdca, prítomnosť terminálnych štádií mikrovaskulárnych komplikácií diabetes mellitus.

Všetci pacienti s arteriálnou hypertenziou a diabetes mellitus 2. typu dostávali na liečbu ramipril. Liečba trvala 12 týždňov. Počiatočná dávka ramiprilu bola 2,5 mg. Dávka liekov sa titrovala každé 2 týždne podľa štandardnej schémy. Kontrolnú skupinu tvorilo 25 prakticky zdravých jedincov. Diagnóza hypertenzie a diabetes mellitus bola overená v súlade so súčasnými kritériami.

Štúdia ukazovateľov sa uskutočnila pred a po liečbe.

Štúdium štrukturálneho a funkčného stavu myokardu pomocou echokardiografie a Dopplerovej echokardiografie sa uskutočnilo s použitím prístroja Ultima pro 30 (Holandsko) v M-modálnom a dvojrozmernom režime, v štandardných echokardiografických polohách. Hrúbka steny a rozmery dutiny ľavej komory (ĽK) sa určili z parasternálnej polohy osi ĽK v M-móde ultrazvukovým lúčom rovnobežným s krátkou osou ĽK. Stanovili sa nasledujúce parametre: ejekčná frakcia (EF, %), end-diastolické a end-systolické rozmery (EDS a EDS) ĽK v cm, end-diastolické a end-systolické objemy (EDV a ESV) ĽK. Hmotnosť myokardu ĽK sa vypočítala pomocou vzorca:

LVMM = 1,04 [(LVS + LVSD + EDR)3 -- (EDR)3] - 13,6,

Kde 1,04 je hustota myokardu (v g/cm2) a 13,6 je korekčný faktor v gramoch.

Všetci pacienti podstúpili 24-hodinové monitorovanie krvného tlaku (ABPM) (Meditech, CardioTens). V závislosti od hodnoty 24-hodinového indexu boli rozlíšené nasledujúce skupiny pacientov: „dipper“ - 10-22 %, „non-dipper“ - < 10 %, „over-dipper“ -> 22 %, „night-peaker“ - záporná hodnota 24-hodinového indexu. Za horné hranice normy pre variabilitu denného a nočného systolického krvného tlaku sa považovali 15,7 a 15,0 mm Hg, diastolického - 13,1 a 12,7 mm Hg.

Stanovenie obsahu glykozylovaného hemoglobínu (HbAlc) v plnej krvi sa uskutočnilo fotometrickou metódou s použitím reakcie s kyselinou tiobarbiturovou s použitím komerčného testovacieho systému od spoločnosti Reagent (Ukrajina) v súlade s priloženými pokynmi.

Hladina glukózy sa stanovila glukózooxidačnou metódou v kapilárnej krvi odobratej nalačno. Za normálnu hladinu glukózy sa považovala hodnota 3,3 – 5,5 mmol/l.

Hladina inzulínu v krvnom sére bola stanovená enzýmovou imunoanalýzou s použitím súpravy ELISA (USA). Predpokladaný rozsah hodnôt inzulínu je normálne 2,0 – 25,0 μU/ml.

Stanovenie hladiny celkového cholesterolu (TC), triglyceridov (TG), cholesterolu lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL-C), cholesterolu lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL-C), cholesterolu lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL-C) a aterogénneho indexu (AI) sa uskutočnilo v krvnom sére enzymatickou fotokolorimetrickou metódou s použitím súprav od spoločnosti "Human" (Nemecko).

Obsah rezistínu a adiponektínu v krvnom sére pacientov bol stanovený metódou enzýmovej imunoanalýzy na enzýmovom imunoanalyzačnom analyzátore „Labline-90“ (Rakúsko). Hladina rezistínu bola stanovená pomocou komerčného testovacieho systému vyrobeného spoločnosťou „BioVendor“ (Nemecko); hladina adiponektínu - pomocou komerčného testovacieho systému vyrobeného spoločnosťou „ELISA“ (USA).

Na štatistické spracovanie získaných údajov bol použitý počítačový program „Statistics 8.0“ (Stat Soft, USA) a metóda variačnej štatistiky (Studentovo kritérium); vzťah medzi znakmi bol posúdený pomocou korelačnej analýzy.

V predbežnej analýze sa výstupné antropometrické (telesná hmotnosť, BMI, obvod pásu a bokov), hemodynamické (systolický a diastolický krvný tlak, srdcová frekvencia, pulz) a biochemické ukazovatele metabolizmu sacharidov v skupine pred a po liečbe významne nelíšili (p> 0,05). Na základe toho možno konštatovať, že účinok skúmanej metódy liekovej terapie sa prejavil na rovnakom pozadí.

Hladina HDL-C sa významne zvýšila o 4,1 % (p < 0,05), čo je pravdepodobne spôsobené znížením katabolizmu týchto lipoproteínov. Zaznamenal sa pokles obsahu TG o 15,7 % (p < 0,05) a LDL o 17 % (p < 0,05), čo môže byť spôsobené zvýšením citlivosti tkanív na inzulín a znížením hyperinzulinémie, ktoré do značnej miery určujú rýchlosť tvorby a metabolizmu týchto lipidov v tele. Ostatné ukazovatele metabolizmu lipidov sa významne nezmenili.

Pri štúdiu dynamiky metabolizmu adipocytokónu na pozadí liečby ramiprilom sa zistil spoľahlivý pokles hladiny rezistínu o 10 % a zvýšenie hladiny adiponektínu o 15 % (p < 0,05). To možno vysvetliť skutočnosťou, že rezistín sa považuje za mediátor inzulínovej rezistencie a jeho pokles je pravdepodobne spojený so zvýšením citlivosti tkanív na inzulín.

Liečba ramiprilom prispela k významnému zníženiu hrúbky steny, hmotnosti a veľkosti ľavej komory (p < 0,05) a zvýšeniu kontraktility myokardu o 2,3 % (p < 0,05).

Podľa údajov ABPM zodpovedala počiatočná priemerná hladina krvného tlaku 2. štádia hypertenzie. Zaznamenalo sa zvýšenie pulzného krvného tlaku a variability systolického krvného tlaku počas dňa, čo sú nezávislé rizikové faktory kardiovaskulárnych komplikácií. Medzi vyšetrenými pacientmi bolo 16 s nízkym krvným tlakom (dippers), 14 bez vysokého krvného tlaku (non-dippers), 6 s vysokým krvným tlakom (overdippers) a 4 s nočnými vrcholmi (night peaks). Treba poznamenať, že nedostatočné zníženie krvného tlaku počas noci je potvrdeným rizikovým faktorom pre rozvoj kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych komplikácií.

Počas ABPM sa zistila normalizácia priemerného denného systolického a diastolického krvného tlaku. Cieľové hodnoty krvného tlaku sa dosiahli u 24 (60 %) pacientov. Okrem toho sa v dôsledku liečby znížil stupeň tlakovej záťaže a normalizovala sa variabilita systolického krvného tlaku počas denných hodín. Hodnota pulzného krvného tlaku počas denných hodín, ktorá odráža tuhosť hlavných artérií a je nezávislým kardiovaskulárnym rizikovým faktorom, sa normalizovala po 12 týždňoch.

Liečba ramiprilom mala tiež priaznivý vplyv na cirkadiánny rytmus krvného tlaku. Počet pacientov s normálnym cirkadiánnym indexom (dippers) sa zvýšil na 23 a počet pacientov s prevažne nočným zvýšením krvného tlaku (night-peakers) sa znížil na 2. Neboli zaznamenané žiadne prípady nadmerného poklesu krvného tlaku v noci (over-dipper).

Získané výsledky potvrdzujú účinnosť ramiprilu v dávke 10 mg/deň pri liečbe miernej a stredne ťažkej arteriálnej hypertenzie u pacientov s diabetom 2. typu. Terapia bola účinná, cieľové hodnoty krvného tlaku boli dosiahnuté u 24 pacientov (60 %). Okrem toho mal ramipril priaznivý vplyv na 24-hodinové parametre krvného tlaku, ktoré sa považujú za kardiovaskulárne rizikové faktory, najmä spôsobil zníženie indexu tlakovej záťaže a normalizáciu variability systolického krvného tlaku počas dňa. Tento parameter zvyšuje riziko poškodenia cieľových orgánov a pozitívne koreluje s hmotnosťou myokardu a abnormálnou geometriou ľavej komory a hladinami rezistínu. Parametre cirkadiánneho rytmu krvného tlaku, ktorého narušenie u pacientov s diabetom 2. typu je spojené s viac ako 20-násobným zvýšením rizika kardiovaskulárneho úmrtia, sa významne zlepšili. Normalizácia pulzného tlaku počas denných hodín na pozadí terapie naznačuje zlepšenie elastických vlastností stien veľkých ciev a odráža pozitívny účinok lieku na procesy vaskulárnej remodelácie.

Po 12 týždňoch sa prejavilo významné zlepšenie metabolizmu sacharidov a lipidov, čo samozrejme dodatočne prispieva k zníženiu kardiovaskulárneho rizika.

Ramipril teda spĺňa všetky požiadavky na antihypertenzíva a poskytuje nielen adekvátnu dennú kontrolu krvného tlaku, ale má aj pozitívny metabolický účinok, čo vedie k významnému zníženiu rizika vzniku a progresie kardiovaskulárnych komplikácií.

Preto možno vyvodiť nasledujúce závery.

Na pozadí terapie so zaradením ramiprilu sa zaznamenalo spoľahlivé zlepšenie parametrov metabolizmu sacharidov, lipidov a adipocytokínov.
Liečba ramiprilom u pacientov s arteriálnou hypertenziou a diabetes mellitus 2. typu viedla k spoľahlivému poklesu krvného tlaku počas dňa, normalizácii indexu tlakovej záťaže počas dňa a noci a k narušenému dvojfázovému profilu krvného tlaku a spoľahlivému poklesu variability systolického krvného tlaku počas dňa. Užívanie ramiprilu je sprevádzané nízkym výskytom vedľajších účinkov, čo zvyšuje compliance s liečbou a jej účinnosť.

Prof. P. G. Kravchun, O. I. Kadykova. Účinky ramiprilu u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a arteriálnou hypertenziou // International Medical Journal - č. 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]