Syndróm Martin-Bell

Martin-Bellov syndróm bol popísaný v roku 1943. Lekári, ktorých mená boli pomenované. Choroba je genetická porucha pozostávajúca z mentálnej retardácie. V roku 1969 boli zistené zmeny charakteristické pre túto chorobu v chromozóme X (krehkosť v distálnom ramene). V roku 1991 Vedci objavili gén, ktorý je zodpovedný za vývoj tejto choroby. Toto ochorenie sa nazýva aj "syndróm krehkého chromozómu-X". Choroba postihuje chlapcov aj dievčatá, ale častejšie (3-krát) chlapci sú chorí.

[1], [2], [3], [4], [5]

Epidemiológia

Syndróm Martin-Bella je dosť bežnou chorobou: u 1 000 mužov trpí touto poruchou 0,3-1,0 ľudí a 0,2-0,6 na 1000 žien. A deti so syndrómom Martin-Bell sa narodili na všetkých kontinentoch s rovnakou frekvenciou. Je zrejmé, že národnosť, farba pleti, zarážka očí, životné podmienky a pohoda ľudí neovplyvňujú nástup ochorenia. Frekvencia výskytu je porovnateľná len s frekvenciou Downovho syndrómu (pre 600-800 novorodencov, 1 ochorenie). Jedna pätina mužských nosičov zmeneného génu je zdravá, nemá žiadne klinické a genetické abnormality, zvyšok má príznaky mentálnej retardácie z miernych až ťažkých foriem. Medzi ženskými nosičmi pacientov trochu viac ako tretina.

Krehký X chromozómový syndróm postihuje približne 1 z 2500-4000 mužov a 1 zo 7000-8000 žien. Prevalencia nosičov choroby medzi ženskou populáciou sa odhaduje na 1 na 130 až 250 ľudí; prevalencia nosičov u mužov sa odhaduje na 1 na 250-800.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Príčiny martin-Bellov syndróm

Martin-Bella syndróm sa vyvíja v dôsledku úplného alebo čiastočného zastavenia produkcie špecifického proteínu v tele. Je to spôsobené nedostatkom odpovede od génu, akým je FMR1, lokalizovaný v chromozóme X. Mutácia sa vyskytuje v dôsledku preskupenia štruktúry génu z nestabilných štrukturálnych variantov génových stavov (alel) a nie od samého začiatku. Choroba sa prenáša iba cez mužskú líniu, s ktorou človek nemusí nutne byť chorý. Muži prenášajú gén do svojich dcér v nezmenenej podobe, takže ich mentálna retardácia nie je zrejmá. S ďalším prenosom génu z matky na jej deti sa mutuje gén a potom sa objavujú všetky znaky charakteristické pre túto chorobu.

[13], [14]

Rizikové faktory

Zrejmým rizikovým faktorom je dedičnosť. Čím viac generácií sa podieľajú na týchto mutáciách, tým ťažšie prechádza choroba. Doteraz sa neskúmalo, prečo dochádza k zmene štruktúry genetického prístroja.

[15], [16]

Patogenézy

Sú génové mutácie v zariadenie založené na patogenéze syndrómu Martin-Bell, ktoré vedú k blokovaniu produkcie FMR-proteín, proteín, ktoré sú nevyhnutné tele, najmä v neurónoch a je prítomný v rôznych tkanivách. Štúdie ukazujú, že proteíny FMR sa priamo podieľajú na regulácii prekladov, ktoré sa vyskytujú v mozgových tkanivách. Neprítomnosť tohto proteínu alebo jeho obmedzená produkcia organizmom vedie k mentálnej retardácii.

V patogenéze ochorenia je kľúčovým porušením hypermethylácia génu, ale nebolo možné konečne určiť mechanizmus vývoja tejto poruchy.

Spolu s tým bola tiež odhalená heterogénnosť lokusu patológie, ktorá je spojená s polyallizmom, ako aj polylokusmi. Zobrazuje sa prítomnosť alelických variantov vývoja ochorenia, ktoré sú spôsobené prítomnosťou bodových mutácií, ako aj deštrukcia génu FMRL.

Aj u pacientov sú detekované 2 citlivé na krehké triplety kyseliny listovej nachádzajúce sa v Z00 kb a tiež 1,5-2 mp. Z krehkej triedy, ktorá obsahuje gén FMR1. Mechanizmus génov FRAXE, ako aj FRAXF (identifikovaných vo vyššie uvedených trojitých trojposchodových mutáciách) koreluje s mechanizmom porúch v syndróme Martin Bell. Tento mechanizmus je spôsobený šírením GCC-, ako aj CGG-opakovaní, pri ktorých dochádza k metylácii takzvaných CpG ostrovov. Okrem klasickej formy patológie existujú aj 2 zriedkavé typy, ktoré sa líšia v dôsledku expanzie trinukleotidových opakovaní (u mužskej a ženskej meiózy).

Bolo zistené, že v klasickej forme syndrómu pacient nemá špeciálny nukleocytoplazmatický proteín typu FMR1, ktorý vykonáva funkciu viazania rôznych mRNA. Navyše tento proteín podporuje tvorbu komplexu, ktorý pomáha vykonávať translačné procesy vo vnútri ribozómu.

[17], [18], [19], [20], [21]

Príznaky martin-Bellov syndróm

Ako rozpoznať chorobu u detí? Aké sú prvé príznaky? V prvých mesiacoch života dieťaťa nemožno rozpoznať príznak Martin-Bell, okrem toho, že niekedy dochádza k poklesu svalového tonusu. Po roku je klinikou choroby jasnejšia: dieťa začína chodiť neskoro a hovorí, niekedy reč úplne chýba. Je hyperaktívny, neusporiadaný hojdačky rukami, strach z davov a hluku, tvrdohlavý, tam sú ostré výbuchy hnevu, emočná nestabilita, objaviť kŕče, nemusí ísť o očný kontakt. Pacienti s Martin-Bell syndróm choroby vyrába a vzhľad: uši, vystupujúce a veľké, ťažké čelo, pretiahnutý tvár, prominentnej bradou, škúlenie, široké ruky a nohy. Okrem toho sú charakteristické endokrinné poruchy: často ťažká váha, obezita, muži majú veľké semenníky, rannú pubertu.

Medzi pacientmi s Martin-Bellovým syndrómom je úroveň inteligencie veľmi odlišná: od malej mentálnej retardácie až po závažné prípady. Ak je IQ normálnej osoby v priemere 100 a génius má 130, potom ľudia postihnutí chorobou majú 35-70.

Všetky klinické príznaky patológie možno charakterizovať triadou základných prejavov:

• oligofréniu (IQ je 35-50);
• dysmorphobia (vyčnievajúce uši, rovnako ako prognathism);
• makroorchidizmus, ktorý sa prejavuje po nástupe puberty.

Približne u 80% pacientov odhaľuje aj prelaps bicuspidového ventilu.

Ale úplná forma syndrómu sa prejavuje iba u 60% všetkých pacientov. V 10% sa zistí len mentálna retardácia, zatiaľ čo u iných sa choroba vyvíja s inou kombináciou príznakov.

Medzi prvými príznakmi ochorenia, ktoré sa prejavili už v ranom veku:

• choré dieťa má značnú mentálnu retardáciu v porovnaní s vývojom ostatných rovesníkov;
• poruchy pozornosti a zamerania;
• silná tvrdohlavosť;
• deti pomaly začnú chodiť a hovoriť;
• existujú hyperaktivita a poruchy vo vývoji reči;
• veľmi silné a nekontrolované záchvaty hnevu;
• môže vyvinúť mutismus - to je úplná absencia reči dieťaťa;
• dieťa cíti sociálnu úzkosť, je schopné paniku kvôli silnému zvuku alebo iným silným zvukom;
• dieťa nekontrolovateľne a chaoticky mával rukou;
• tam je plachosť, dieťa sa bojí zostať na miestach veľkého davu ľudí;
• vznik rôznych obsesií, nestabilný emocionálny stav;
• dieťa môže byť ochotné nadviazať očný kontakt s ľuďmi.

U dospelých sú pozorované nasledujúce patologické príznaky:

• špecifický vzhľad: predĺžená tvár s ťažkým čelo, veľké vyčnievajúce uši, silne vyčnievajúca brada;
• ploché nohy, otitis a strabizmus;
• puberty sa vyskytujú pomerne skoro;
• môže sa vyvinúť obezita;
• pomerne často v syndróme Martin Bell sú chyby vo vývoji srdca;
• u mužov dochádza k nárastu semenníkov;
• kĺby kĺbov sú veľmi mobilné;
• Hmotnosť a tiež rast prudko stúpa.

Diagnostika martin-Bellov syndróm

Ak chcete diagnostikovať syndróm Martin Bell, musíte sa obrátiť na kvalifikovaného genetika. Diagnóza sa robí po vykonaní špecifických genetických testov, ktoré umožňujú určiť defektný chromozóm.

[22], [23], [24]

Analýzy

V počiatočnom štádiu vývoja ochorenia sa používa cytogenetická metóda, pri ktorej pacient odoberá kus bunkového materiálu, ku ktorému sa potom pridáva kyselina listová, aby vyvolala zmeny v chromozómoch. Po určitom čase sa odhalí oblasť chromozómu, na ktorej sa pozoruje znateľné zriedenie - to je znak prítomnosti krehkého X chromozómového syndrómu.

Táto analýza však nie je vhodná na diagnostiku v neskorších štádiách ochorenia, pretože jej presnosť je znížená vďaka širokému použitiu multivitamínov obsahujúcich kyselinu listovú.

Integrovaná diagnóza syndrómu Martin-Bell je molekulárne genetické vyšetrenie pozostávajúce z určenia počtu takzvaných trinukleotidových opakovaní v géne.

[25], [26], [27], [28], [29]

Inštrumentálna diagnostika

Vysoko špecifický diagnostický nástroj, pomocou PCR (polymerázová reťazová reakcia), čo umožňuje študovať štruktúru obsiahnuté v X-chromozómu aminokyselinových zvyškov, a tým stanovenie prítomnosti Martin Bell syndrómu.

Existuje tiež samostatná, ešte konkrétnejšia metóda diagnostiky patológie - kombinácia PCR a detekcie pomocou kapilárnej elektroforézy. Táto metóda je vysoko presná a odhaľuje chromozomálnu patológiu u pacientov s primárnou formou ovariálnej insuficiencie, ako aj s ataxickým syndrómom.

Určite prítomnosť defektu môže byť po diagnóze na EEG. U pacientov s týmto ochorením sa pozoruje podobná bioelektrická aktivita mozgu.

Odlišná diagnóza

Diferencované metódy, ktoré pomáhajú pri podozrení na syndróm zahŕňajú:

• - 97,5% pacientov má zjavné príznaky mentálnej retardácie (mierne alebo hlboké); 62% malo vyčnievajúce veľké uši; 68,4% malo prominentné výrazné čelo a čelo; v 68,4% chlapcov - semenníky rozšírené, v 41,4% - znaky reči (miera prejavu je nerovnomerná, hlasitosť je nekontrolovateľná atď.);
• cytogenetická - krv sa vyšetruje na kultiváciu lymfocytov, určuje sa počet buniek s lámaním chromozómu X na 100 študovaných buniek;
• elektroencefalografia - zmeny v elektrických impulzoch mozgu sú špecifické pre Martin-Bellov syndróm.

[30], [31], [32]

Liečba martin-Bellov syndróm

Antidepresíva s psychostimulanciami sa používajú pri liečbe dospelých pacientov. Proces farmakoterapie je neustále monitorovaný psychológiou a psychiatrom. Okrem toho súkromné klinické pracoviská vykonávajú mikroinjekčné postupy s liečivami, ako je Cerebrolysin (alebo jeho deriváty), rovnako ako cytomedíny (ako Solcoseryl alebo Lidase).

S rozvojom ataxického syndrómu sa používajú lieky, ktoré zriedia krv, ako aj nootropiká. Okrem toho sú predpísané zmesi aminokyselín a angioprotektory. Ženy s primárnou formou zlyhania vaječníkov sú predpísané nápravnou liečbou fyto-drogami a estrogénmi.

V liečbe sa tiež používajú antagonisty glutamínových receptorov.

Tradičné na liečbu syndrómu Martin-Bell je použitie liekov, ktoré ovplyvňujú symptómy ochorenia, ale nie z jej príčin. Táto terapia pozostáva z vymenovania antidepresív, neuroleptik, psychostimulantov. Nie všetky lieky sú určené na použitie u detí, takže zoznam liekov je dosť obmedzený. Neuroleptiká, ktoré sa môžu používať po 3 rokoch (najskorší vek ich menovania) zahŕňajú haloperidol v kvapkách a tabletách, chlórpromazín v roztoku, kvapky pericyzínu. Takže dávka užívania haloperidolu pre deti sa vypočíta v závislosti od telesnej hmotnosti. Pre dospelých sa dávka podáva individuálne. Akceptovaná vo vnútri začína 0,5-5 mg 2-3 krát denne, potom sa dávka postupne zvyšuje na 10-15 mg. Ak nastane zlepšenie, prejdite na nižšiu dávku, aby ste dosiahli dosiahnutý stav. Pri psychomotorickej stimulácii vymenujte 5-10 mg intramuskulárne alebo intravenózne, niekoľko opakovaní v 30-40 minútach je možné. Denná dávka by nemala presiahnuť 100 mg. Možné vedľajšie účinky vo forme nevoľnosti, vracania, kŕčov, zvýšeného tlaku, arytmie atď. Osobitné opatrenia by mali dodržiavať starší ľudia. Boli hlásené prípady náhlej zástavy srdca a môže sa objaviť neskoro diskenezia (výskyt nedobrovoľných pohybov).

Antidepresíva zvyšujú aktivitu štruktúr mozgu, zmierňujú depresívnu náladu, napätie, zvyšujú náladu. Tieto lieky, odporúčané na prijatie z 5-8 rokov so syndrómom Martin-Bell, zahŕňajú klomipróm, sertralín, fluoxegín, fluvoxamín. Takže fluoxetín sa užíva počas jedla vo vnútri 1-2 (najlepšie ráno), začína sa dávkou 20 mg denne a v prípade potreby sa zvyšuje na 80 mg. Starší ľudia neodporúčajú dávku vyššiu ako 60 mg. Postup liečby určuje lekár, nie však dlhšie ako 5 týždňov.

Možné nežiaduce reakcie: závrat, úzkosť, tinitus, zníženie chuti do jedla, tachykardia, opuch atď. Pri vymenúvaní starších ľudí s kardiovaskulárnymi ochoreniami, diabetes mellitus treba venovať pozornosť.

Psychostimulanty - psychotropné lieky, ktoré sa používajú na zlepšenie vnímania vonkajších stimulov: zhoršujú sluch, odozvu, víziu.

Ako sedatíva s neurózami, úzkosťou, epileptickými záchvatmi, záchvatmi, diazepamom je predpísaný. Užíva sa perorálne, intravenózne, intramuskulárne, rektálne (do konečníka). Predpísaná je individuálne, v závislosti od závažnosti ochorenia, od najmenších dávok 5-10 mg, denne - 5-20 mg. Trvanie liečby je 2-3 mesiace. Pre deti sa dávka vypočíta s prihliadnutím na telesnú hmotnosť a individuálne charakteristiky. Vedľajšie účinky zahŕňajú letargiu, apatiu, ospalosť, nevoľnosť, zápchu. Je nebezpečné skombinovať sa s alkoholom, možno návykové na drogu.

Pri liečbe syndrómu Martin-Bell boli zaznamenané aj prípady zlepšenia stavu, keď sa podali lieky na báze živočíšneho materiálu (mozog): cerebrolyzát, cerebrolyzín, cerebrolyzát-M. Hlavnými zložkami týchto liečiv sú peptidy, ktoré prispievajú k produkcii proteínov v neurónoch, a tým doplňujú chýbajúci proteín. Cerebrolyzín podaný injekčne v množstve 5 až 10 ml, priebeh liečby pozostáva z 20 - 30 injekcií. Deti predpísajú liek od veku života, intramuskulárne injekčne podávané každý deň na 1-2 ml počas mesiaca. Možné opakované návštevy. Vedľajšie účinky vo forme tepla, kontraindikované u tehotných žien.

Došlo k pokusom liečiť ochorenie kyselinou listovou, ale zlepšil sa iba aspekt správania (úroveň agresivity, znížená hyperaktivita, reč zlepšená), ale na intelektuálnej úrovni sa nič nezmenilo. Na zlepšenie stavu ochorenia predpísanej kyseliny listovej sú indikované metódy fyzioterapie, logopedickej, pedagogickej a sociálnej korekcie.

Lítiové prípravky sa tiež považujú za účinné, čo prispieva k zlepšeniu adaptácie pacienta v sociálnom prostredí, ako aj kognitívnej činnosti. Navyše stále regulujú svoje správanie v spoločnosti.

Použitie byliniek v syndróme Martin-Bell je možné ako antidepresíva. Byliny, ktoré pomáhajú zmierniť napätie, úzkosť, zlepšujú spánok zahŕňajú valerián, mätu, tymian, ľubovník bodkovaný, harmanček. Infúzie sa pripravujú nasledovne: 1 lyžička sušených bylín potrebuje pohár vriacej vody, infúzie trvajú najmenej 20 minút, ktoré sa užívajú hlavne v noci pred spaním alebo poobede. Dobrý prínos k nim bude lyžička medu.

Fyzioterapeutická liečba

Na elimináciu neurologických prejavov sa vykonávajú špeciálne fyzioterapeutické procedúry - ako cvičenie v bazéne, relaxácia svalov a akupunktúra.

Operatívna liečba

Dôležitou etapou liečby sú aj metódy plastickej chirurgie - operácie, ktoré pomáhajú zlepšiť vzhľad pacienta. Plastové končatiny a ušnice, okrem tohto genitálu sa vykonávajú. Existuje aj korekcia gynekomastie s epispadiou a s ňou aj iné defekty.

Prevencia

Jediným spôsobom prevencie ochorenia je prenatálne skríning tehotných žien. Existujú špeciálne testy, ktoré umožňujú včasné zistenie prítomnosti patológie, po ktorej sa odporúča ukončenie tehotenstva. Ako alternatíva sa používa IVF, ktoré môže pomôcť dieťaťu zdediť zdravý chromozóm X.

Profylaxia pacienta závisí od toho, či mutácia génu opäť vznikla alebo bola zdedená. Preto sa uskutočňuje molekulárna genetická diagnostika. V prospech "čerstvosti" mutácií je skutočnosť, že príbuzní testu neodhalila "fragilného X-chromozóm", a preto je riziko, že má dieťa s syndrómu Martin-Bell je veľmi malý. V rodinách, kde sú pacienti, test pomôže vyhnúť sa opakovaným prípadom.

[33], [34], [35], [36]

Predpoveď

Prognóza syndrómu Martin-Bell pre život je priaznivá, na zotavenie - nie. Priemerná dĺžka života závisí od závažnosti ochorenia a sprievodných zlozvykov. Pacient môže žiť v obvyklom trvaní. V ťažkých formách syndrómu Martin-Bell ohrozuje život ohrozujúci zdravotný stav pacientov.

životnosť

Martin Bell syndróm nemá vážny negatívny vplyv na zdravie, takže priemerná dĺžka života väčšiny ľudí, ktorí našli túto patológiu, sa nelíši od štandardných indikátorov.

[37], [38], [39]