Alkaptonúria - vrodená enzymatická patológia

Jedna z veľmi zriedkavých metabolických porúch - alkaptonúria - sa týka vrodených abnormalít v metabolizme aminokyseliny tyrozínu.

Tento syndróm sa tiež môže nazývať nedostatok homogentisát oxidázy, homogentisinúria, dedičná ochronóza alebo ochorenie čierneho moču. [1]

Epidemiológia

Podľa štatistík nie je viac ako deväť prípadov alkaptonúrie na 1 milión populácie. A vo väčšine európskych krajín - jeden prípad na 100 - 250 tisíc živonarodených detí.

Spomedzi európskych krajín je výnimkou Slovensko (obzvlášť relatívne malý severozápadný región), kde je prevalencia alkaptonúrie jedným prípadom u 19 tisíc novorodencov. S najväčšou pravdepodobnosťou je to spôsobené tým, že v rodinách slovenských Rómov, ktorí tam žijú, je úroveň príbuzenského kríženia (manželstvá medzi bratrancami a sestrami) najvyššia v Európe: 10-14%. [2]

Príčiny alkaptonúria

Presné príčiny alkaptonúrie ako vrodenej poruchy katabolizmu (metabolického rozkladu) aromatického (homocyklického) a-aminokyselinového tyrozínu boli stanovené: tento typ metabolickej poruchy je dôsledkom homozygotných alebo komplexných heterozygotných mutácií jednej z tisícov génov na chromozóme 3, presnejšie, génu HqG21 v mieste 3 -q23 na dlhom ramene chromozómu. Tento gén kóduje nukleotidové sekvencie pečeňového enzýmu homogentisát-1,2-dioxygenázy  [3](tiež nazývanej oxidáza homogentisovej kyseliny alebo homogentisát oxidázy), metaloproteínu obsahujúceho železo, ktorý je potrebný pre jeden zo štádií rozpadu tyrozínu v tele. [4], [5]

Alkaptonúria je teda defektom enzýmu homogentisát-1,2-dioxygenázy, presnejšie dôsledkom jeho geneticky podmieneného nedostatku alebo úplnej absencie. [6]

Ako vrodená fermentopatia je alkaptonúria dedičná ako autozomálne recesívny znak, to znamená, že aby sa alkaptonúria vyskytla u detí, obaja rodičia musia mať upravený gén pre tento enzým, pretože každý z nich prenáša na dieťa iba jednu kópiu gén z dvoch dostupných.

Podľa najnovších údajov existuje viac ako dvesto variantov modifikácie génu HGD a najčastejšie sa pozorujú mutácie missense, translokácia a zostrih.

Rizikové faktory

Jediným rizikovým faktorom vzniku tejto vrodenej fermentopatie je jej rodinná anamnéza a dedičnosť dvoch modifikovaných kópií génu HGD, ak rodičia nevykazujú alkaptonúriu (riziko prenosu anomálie je 25%) alebo jednu z rodičia majú túto poruchu. [7]

Patogenézy

Najdôležitejšiu úlohu zohráva tyrozín pri syntéze bielkovín, produkcii chromoproteínov - kožného pigmentu melanínu, ako aj hormónov štítnej žľazy a katecholamínových neurotransmiterov.

Mechanizmus regulácie množstva tyrozínu v bunkách je veľmi zložitý a telo normalizuje svoj nadbytočný obsah štiepením. Proces katabolizmu tyrozínu, ako všetkých aromatických aminokyselín, je viacstupňový a prebieha v niekoľkých fázach. Navyše, každý stupeň metabolického rozkladu tyrozínu prebieha za účasti určitého enzýmu a tvorby medziproduktu.

Aminokyselina sa teda najskôr štiepi na para-hydroxyfenylpyruvát, ktorý sa zmení na alkapón-2,5-dihydroxyfenyloctovú alebo homogentizovú kyselinu. Ďalej by mal byť alkapón transformovaný na kyselinu maleátovú, ale to sa nestáva. [8]

A patogenéza alkaptonúrie spočíva v zastavení biochemických reakcií tyrozínového katabolizmu v štádiu tvorby kyseliny homogentisovej: na jej odbúranie jednoducho neexistuje potrebný enzým - homogentisát oxidáza.

Telo kyselinu homogentisovú nevyužíva a môže sa hromadiť pri vylučovaní obličkami. Okrem toho sa oxiduje na benzochinoacetát (kyselina benzochinonoctová), ktorý väzbou na molekuly tkanív a telesných tekutín vytvára biopolymérne zlúčeniny sfarbené ako melanín.

Akumulácia týchto medziproduktov v tkanive vedie k narušeniu štruktúry kolagénu chrupavkového tkaniva, v dôsledku čoho klesá jeho elasticita - s výskytom mnohých klinických príznakov alkaptonúrie a vznikom komplikácií. 

Príznaky alkaptonúria

Alcaptonúria u novorodencov a dojčiat sa prejavuje stmavnutím moču. Pri kontakte so vzduchom sa farba moču na plienkach, plienkach a spodnej bielizni zmení na tmavohnedú; je to spôsobené akumuláciou a uvoľňovaním kyseliny homogentizovej, ktorá sa oxiduje na benzochinoacetát. [9]

Pri absencii iných symptómov nie je alkaptonúria u detí v ranom veku včas rozpoznaná, pretože po močení môže moč po niekoľkých hodinách stmavnúť. Podľa niektorých správ je v podmienkach kliník zistená iba jedna pätina detí mladších ako 12 mesiacov, ktoré sa narodili s touto fermentopatiou. Preto je veľmi dôležité, aby rodičia venovali starostlivosti o dieťa.

Počiatočné príznaky navyše zahrnujú pigmentáciu (modrasto sivú) očnej skléry a chrupavku ušných boltcov a nosa, často označovanú ako ochronóza. [10]

Časom sa objavia ďalšie príznaky:

• silná pigmentácia kože na lícnych kostiach, podpazuší a genitáliách;
• farbenie odevov pri kontakte s potiacimi sa časťami tela;
• záchvaty všeobecnej slabosti;
• zachrípnutý hlas.

Je potrebné mať na pamäti, že alkaptonúria a  ochronóza , ako je uvedené vyššie, sú synonymné názvy pre rovnaké porušenie tyrozínového katabolizmu.

Ochorenie javorového sirupu a alkaptonúria. Vrodená choroba javorového sirupu alebo leucinóza sa tiež týka metabolických porúch, má rovnaký typ dedičnosti a dokonca sa vyskytujú mutácie na tom istom chromozóme, ale týkajú sa génu kódujúceho komplex enzýmov rozvetvenej a-keto kyseliny dehydrogenázy. Z tohto dôvodu telo nemôže rozkladať niektoré proteínové zložky, najmä aminokyseliny leucín, izoleucín a valín. V tomto stave má moč (a ušný maz) sladkú vôňu; okrem toho je v klinickom obraze tohto typu organickej acidémie pozorovaná hypopigmentácia, kolísanie krvného tlaku, kŕče, vracanie a hnačka, pokles hladiny glukózy v krvi, ketoacidóza, halucinácie atď. Úmrtnosť u detí je pomerne vysoká vysoká; u dospelých bez liečby môže v dôsledku mozgového edému nastať kóma a smrť.

Albinizmus a alkaptonúria „spájajú“ iba tyrozín. Albinizmus , vrátane oculocutaneous albinizmus, je spôsobená tým, genetické mutácie, ktoré ovplyvňujú produkciu pigment melanín. Vrodené zmeny sú zaznamenané v géne TYR na chromozóme 11 (11q14.3), ktorý kóduje tyrozinázu, enzým obsahujúci meď v melanozómoch, ktorý je potrebný na tvorbu kožného pigmentu na základe produktov metabolizmu tyrozínu. Táto choroba je oveľa bežnejšia ako alkaptonúria.

Komplikácie a následky

Následky a komplikácie alkaptonúrie spôsobené pôsobením medziproduktových metabolitov tyrozínu - homogentizových a benzochinonoctových kyselín - sa objavujú v dôsledku ukladania reaktívnych pigmentovaných polymérov, deštrukcie kolagénových fibríl a zhoršenia stavu chrupavky (so znížením ich odolnosti) na mechanické namáhanie).

O niekoľko rokov neskôr sa v dospelosti vyvíja degeneratívna artritída a artróza veľkých kĺbov (bedra, sakroiliak a koleno); zúženie medzistavcových priestorov (najmä bedrovej a hrudnej chrbtice) - s kalcifikáciou a tvorbou osteofytov; hustota tkaniva subchondrálnych kostných platničiek klesá a kosti pod nimi môžu prechádzať patologickou prestavbou s tvorbou výrastkov a deformácií. [11]

V dôsledku rovnakej kalcifikácie môže dôjsť k poškodeniu srdcových chlopní (aortálnych a mitrálnych) a koronárnych artérií so známkami koronárnej choroby srdca, ako aj k tvorbe kameňov v obličkách a prostate. [12], [13]

Diagnostika alkaptonúria

Diagnóza vrodených metabolických porúch je zvyčajne založená na štúdiu telesných tekutín.

Na základe akých testov a akých reakcií je možné diagnostikovať alkaptonúriu? Vyžadujú sa testy moču - na detekciu kyseliny homogentizovej a stanovenie jej hladiny (normálne - 20-30 mg denne, zvýšené - 3-8 g). Vzorka moču sa vyšetruje plynovou chromatografiou alebo hmotnostnou spektrometriou pomocou kvapalinovej chromatografie; je možný skríningový test na prítomnosť chloridu železitého v moči. [14]

Existuje aj rýchla diagnostická metóda - stanovenie alkaptonu v zaschnutých škvrnách moču na papieri (podľa intenzity farby).

Pri objasňovaní diagnózy zahŕňa inštrumentálna diagnostika (röntgen) identifikáciu röntgenových znakov osteoartrózy a iných kĺbových patológií u pacientov.

Diagnóza je potvrdená takými& molekulárno -genetickými metódami, ako je diagnostika dedičných chorôb , ako je genetické testovanie a sekvenovanie DNA. [15]

Odlišná diagnóza

Diferenciálna diagnostika zahŕňa hemochromatózu a akútne zlyhanie pečene novorodencov, melaninúriu, akútnu intermitentnú porfýriu, hemofagocytovú lymfohistiocytózu, primárnu mitochondriálnu patológiu, reumatoidnú artritídu, ankylozujúcu spondylitídu.

Liečba alkaptonúria

Hlavnou liečbou alkaptonúrie je požitie veľkých dávok (najmenej 1 000 mg denne) kyseliny askorbovej. U detí to zvyšuje vylučovanie kyseliny homogentizovej močom a u dospelých znižuje hladinu jej derivátu, kyseliny benzochinonoctovej, v moči a spomaľuje jej väzbu na štruktúry spojivového tkaniva kĺbov a kolagénu. [16]

Na západoeurópskych klinikách sa testuje liek Nitizinone (Orfalin), liek zo skupiny metabolitov, ktorý inhibuje druhý stupeň katabolizmu tyrozínu: transformáciu para-hydroxyfenylpyruvátu na kyselinu homogentizovú. Použitie tohto farmakologického činidla však vedie k akumulácii tyrozínu a môže spôsobiť vážne vedľajšie účinky vrátane zakalenia rohovky a fotofóbie, krvácania z nosa a žalúdka, zlyhania pečene, zmien v krvi atď. V USA však Nithizinone je schválený FDA na liečbu  tyrozinémie  typu I. [17], [18]

Fyzioterapia - cvičebná terapia na zvýšenie svalovej sily a zvýšenie pohyblivosti kĺbov, balneo a peloidoterapia na obmedzenie bolesti - sa vykonáva pri problémoch s kĺbmi spôsobených alkaptonúriou.

Aj keď sa tyrozín nedodáva iba s jedlom, ale sa tiež vyrába v tele, pacientom s alkaptonúriou sa odporúča diéta s nízkym obsahom bielkovín a obmedzujúca príjem potravín bohatých na tyrozín, predovšetkým hovädzie a bravčové mäso, mliečne výrobky (najmä syry), strukoviny, orechy atď.

Prevencia

Prevencia génových mutácií je nemožná a aby sa zabránilo narodeniu detí s vysokým rizikom vrodených porúch, existuje lekárske a genetické poradenstvo, ktoré je potrebné pred plánovaným tehotenstvom tých manželských párov, v ktorých rodinnej anamnéze sa vyskytujú dedičné choroby. Príroda. [19]

Predpoveď

V priebehu alkaptonúrie je len veľmi málo úmrtí a smrť môže byť spôsobená vážnymi komplikáciami postihujúcimi srdce a obličky. Takže pre celkovú dĺžku života ľudí s alkaptonúriou je prognóza priaznivá.

Ale kvalita života je znížená kvôli intenzívnej bolesti kĺbov alebo chrbtice s výrazným obmedzením pohyblivosti, často progresívnej.