B-bunkové lymfómy kože: príčiny, príznaky, diagnostika, liečba

B-bunkové lymfómy kože tvoria približne 25 % všetkých lymfoproliferatívnych procesov v tomto orgáne a čo je veľmi dôležité, primárne B-bunkové lymfómy kože sa vyznačujú relatívne priaznivým priebehom na rozdiel od nodálnych analógov. B-lymfómy sa vyvíjajú z lymfocytov série B a väčšinou odrážajú cytologické charakteristiky plazmatických buniek a germinálnych buniek - centrocytov a centroblastov. Je to spôsobené tým, že počas vývoja B-lymfocytu z kmeňovej bunky prebiehajú dve rôzne antigén-dependentné reakcie B-buniek. V jednej sa transformujú na imunoblasty - lymfoplazmacytoidné bunky - plazmatické bunky, ktoré určujú reakciu plazmatických buniek. Druhou je antigén-indukujúca reakcia systému B-buniek, čo je spoločná centrálna reakcia, v ktorej sa indukuje centroblast - centrocyt - pamäťové bunky (B2).

Klinické varianty B-lymfómov sú rôznorodé. Rýchlosť rastu nádoru a jeho tendencia k metastázovaniu priamo závisia od morfologického typu nádoru, najmä od stupňa diferenciácie proliferujúceho lymfocytového klonu.

Príčiny a patogenéza kožných B-bunkových lymfómov. Rovnako ako kožné T-bunkové lymfómy, aj kožné B-bunkové lymfómy (CBCL) sú spôsobené proliferáciou abnormálnych B-lymfocytov.

Pri VKL dochádza k rýchlo progredujúcemu poškodeniu kože, lymfatických uzlín a vnútorných orgánov. Infiltrát je reprezentovaný B-lymfocytmi. Na rozdiel od T-lymfocytov B-bunky nemajú epidermotropizmus, a preto sa nachádzajú prevažne v retikulárnej vrstve dermy.

Príznaky B-bunkových lymfómov kože. Podľa povahy a závažnosti klinického priebehu sa rozlišujú tri typy B-bunkových lymfómov kože.

Prvý, nízkostupňový malignity, typ B-bunkového lymfómu kože, sa vyznačuje relatívne benígnym priebehom, vyskytuje sa vo všetkých vekových skupinách, ale často sa vyskytuje u starších ľudí. Klinický obraz je reprezentovaný plakovými a nodulárnymi prvkami.

Nodulárna forma B-bunkového lymfómu kože sa vyznačuje výskytom jedného alebo viacerých hemisférických uzlín bez predchádzajúcej tvorby škvŕn a plakov. Uzlíky majú hustú konzistenciu, priemer až 3 cm alebo viac, majú žltú alebo hnedastú farbu, hladký povrch a často sú pokryté telangiektáziou. Takéto uzlíky často nezanikajú, ale regresujú a zanechávajú po sebe atrofiu a hyperpigmentáciu. S postupom procesu sa ich veľkosť prudko zväčšuje. Pri plakovej forme (primárna retikulóza kože) proces začína výskytom hnedých alebo žlto-ružových škvŕn so zaoblenými obrysmi a folikulárnym vzorom. Škvrna postupne infiltruje a mení sa na plaky s jemným lamelárnym olupovaním. Pri výraznej infiltrácii kože tváre sa môže vyvinúť facies leonine. Subjektívne pocity pri tomto type často chýbajú.

Druhý, stredne malígny typ B-bunkových kožných lymfómov sa vyskytuje ako Gottgronov retikulosarkóm. Klinicky je vyrážka reprezentovaná niekoľkými veľkými hustými uzlinami s priemerom 3-5 cm, tmavočervenej alebo fialovej farby, so slabo výrazným olupovaním. Ochorenie dosahuje svoj vrchol 2-5 rokov po nástupe prvých prejavov. Zaznamenáva sa šírenie uzlín. Súbežne sa pozoruje prenikanie malígnych buniek do lymfatických uzlín a vnútorných orgánov.

Tretí, vysokostupňový typ malignity B-bunkového lymfómu kože je častejší u ľudí nad 40 rokov a je charakterizovaný tvorbou uzliny (nádoru) umiestneného hlboko v koži. Uzol má priemer 3-5 cm, modrofialovú farbu a hustú konzistenciu. Po 3-6 mesiacoch sa proces rozširuje vo forme početných uzlín a pozoruje sa najvýraznejšia malignita B-lymfocytov. Pozoruje sa adenopatia lymfatických uzlín a rozpad nádorových prvkov. Trvanie ochorenia je 1-2 roky. Subjektívne pocity sa prejavujú vo forme slabého, prerušovaného svrbenia, v postihnutých oblastiach nie je žiadna bolesť.

Folikulárny centrálny bunkový lymfóm (syn. folikulárny lymfóm) je primárny lymfóm kože.

Klinicky sa folikulárny centrálny bunkový lymfóm prejavuje ako jednotlivé, častejšie viacnásobné uzliny alebo plaky na pokožke hlavy a trupu. Postupom času sa môžu elementy ulcerovať.

Patomorfológia. V koži sa v dolných častiach dermy nachádza hustá proliferácia so šírením do podkožného tukového tkaniva. Medzi proliferujúcimi bunkami sú viditeľné folikulárne štruktúry so slabo vyjadrenou alebo chýbajúcou plášťovou zónou. Jasne ohraničená marginálna zóna zvyčajne chýba. Folikuly obsahujú centrocyty a centroblasty v rôznych pomeroch. V interfolikulárnych zónach sa nachádzajú zhluky reaktívnych malých lymfocytov, histiocyty s prímesou určitého množstva eozinofilov a plazmatických buniek. Fenotyp: nádorové bunky vykazujú pan-B antigény CD19, CD20, CD79a, v niektorých variantoch CD10. Protilátky proti antigénu CD21 odhaľujú folikulárne dendritické bunky, čo umožňuje diferenciáciu od lymfocytómu. Absencia expresie proteínu BCL-2 na primárnych B-lymfómových bunkách z folikulárnych centrálnych buniek umožňuje jeho diferenciáciu od systémového lymfómu tohto typu, ktorého bunky majú fenotyp BCL-2+ v dôsledku translokácie t(14;18).

Imunocytóm. Imunocytómy, druhý najčastejší lymfóm folikulárnych centrálnych buniek, sú lymfómy nízkeho stupňa.

Podľa klasifikácie WHO - lymfoplazmocytový lymfóm/imunocytóm; podľa klasifikácie EORTC - imunocytóm/lymfóm marginálnej zóny.

Klinicky sa lézie na koži pri týchto ochoreniach málo líšia od typických prejavov B-lymfómov: objavujú sa solitérne nádory, zvyčajne veľké, modročervenej farby, guľovité, lokalizované najčastejšie v dolných končatinách.

Patomorfológia. V derme sa vyskytujú veľkofokálne alebo difúzne proliferácie šíriace sa do hypodermy, ktoré spolu s lymfocytmi obsahujú určitý počet plazmacytoidných a plazmatických buniek, malý počet imunoblastov a makrofágov. Lymfoplazmocytoidné bunky s riedkou, ostro bazofilnou cytoplazmou, excentricky umiestneným jadrom s hrubo rozptýleným chromatínom. V jadrách plazmacytoidných alebo plazmatických buniek sa často môžu nachádzať inklúzie PAS-+ vo forme globúl (tzv. Dutcherove telieska). Imunocytochemicky zodpovedajú imunoglobulínom, najmä IgM-k. Fenotyp: CD19+, CD02+, CD22+, CD79a-, CD5-, CD10-. Nádorové bunky vykazujú monoklonálnu expresiu ľahkých reťazcov imunoglobulínov IgM-k. Nádorové ložiská v sekundárnych kožných léziách sú rozšírenejšie a rozptýlenejšie ako v primárnom imunocytóme; histologicky sú na rozdiel od primárnych imunocytómov v celom infiltráte rozmiestnené monotypické proliferujúce bunky lymfoplazmacytoidnej povahy; V krvi systémových procesov sa stanovujú zvýšené hladiny imunoglobulínov (zvyčajne IgM), paraproteínov a leukémie (v 30 – 40 % prípadov), ktoré sú spôsobené vstupom lymfoplazmacytoidných buniek z postihnutých orgánov do periférnej krvi. Tieto bunky majú fenotypové markery: CD20+, CD45RO+. Pacienti so systémovým lymfoplazmacytoidným lymfómom majú často autoimunitné ochorenia: Sjögrenovu chorobu, trombocytopéniu, bulóznu epidermolýzu, čo by sa malo zohľadniť aj pri diferenciálnej diagnostike primárnych a sekundárnych procesov.

Plazmocytóm sa vyvíja z buniek pripomínajúcich plazmatické bunky rôznej zrelosti. Vo veľkej väčšine prípadov je spojený s myelómom. Extramedulárny myelóm kože (plazmocytóm) sa na rozdiel od myelómu vyskytuje bez špecifického poškodenia kostnej drene, ako aj iných orgánov, ktoré sú zvyčajne zapojené do systémového procesu (slezina, lymfatické uzliny). Poškodenie kože pri extramedulárnych myelómoch sa vyskytuje v 4 % prípadov. Primárny plazmocytóm kože je B-lymfóm s relatívne priaznivým klinickým priebehom. Pri absencii metastáz postihujúcich kostnú dreň a hyperkalcémie dosahuje dĺžka života u 40 % pacientov 10 rokov.

Klinicky sa na koži objavujú jednotlivé alebo viaceré tmavočervené uzliny s modrastým odtieňom, ktoré majú tendenciu k ulcerácii. Nádor pozostáva prevažne z monomorfných, tesne priliehajúcich komplexov zrelých plazmatických buniek. V cytoplazme sa určujú PAS-pozitívne, diastázu-rezistentné inklúzie, ktoré sú obzvlášť viditeľné pod elektrónovou mikroskopiou. Imunoblasty, plazmoblasty, lymfocyty spravidla chýbajú. Niekedy sa medzi nádorovými bunkami alebo v stenách ciev pozorujú amyloidné usadeniny. V mnohých pozorovaniach bola opísaná prítomnosť pseudoangiomatóznych štruktúr obsahujúcich erytrocyty v lakunovitých formáciách bez endotelovej výstelky. Imunoglobulíny sa detegujú v cytoplazme plazmocytárnych buniek pomocou metódy priamej imunofluorescencie. Fenotypové charakteristiky plazmocytómu: CD20-; CD79a±; CD38+; LCA-; p63+. Genetické štúdie preukázali prítomnosť monoklonálneho preskupenia génov kódujúcich ľahké a ťažké reťazce imunoglobulínov.

Lymfóm marginálnej zóny. Podľa klasifikácie WHO - B-bunkový lymfóm marginálnej zóny; podľa klasifikácie EORTC - imunocytóm/lymfóm marginálnej zóny.

Lymfóm marginálnej zóny sa vyvíja z lymfocytov s cytologickými, imunologickými a genetickými charakteristikami lymfocytov v marginálnej zóne lymfatickej uzliny. Je zriedkavý. Svojimi morfologickými vlastnosťami sú bunky marginálnej zóny natoľko podobné monocytoidným B bunkám, že K. Lennart a A. Feller (1992) zaradili lymfóm marginálnych buniek do monocytoidného B bunkového lymfómu.

Klinicky sú kožné prejavy reprezentované papulárnymi, plakovými alebo nodulárnymi prvkami, zvyčajne na končatinách alebo trupe.

Patomorfológia. Bunková proliferácia môže byť povrchová alebo hlboká, difúzna alebo nodulárna. Epidermis je zvyčajne neporušená a oddelená od proliferácie úzkym pásom kolagénových vlákien. Proliferácia obsahuje rôzne množstvo buniek podobných centrocytom, lymfoplazmacytoidných a plazmatických buniek a jednotlivých imunoblastov. Medzi charakteristické znaky patrí prítomnosť reaktívnych germinálnych centier obsahujúcich makrofágy a kolonizácia folikulárnych štruktúr neoplastickými bunkami marginálnej zóny. V prípade vysokého obsahu plazmatických buniek je proces veľmi ťažké odlíšiť od imunocytómu. Fenotypové charakteristiky marginálneho bunkového B-lymfómu sú nasledovné: CD20+; CD79a+; CD5-; KiMlp+; CDw32+. Monotypová expresia ľahkých reťazcov imunoglobulínov sa stanovuje v 40 – 65 % prípadov. Pozitívna expresia bcl-2, s výnimkou reaktívnych buniek germinálnych centier. U niektorých pacientov bol v nádorových bunkách detegovaný genóm HHV-8 alebo Borrelia burgdorferi.

Lymfóm plášťovej zóny predstavuje približne 4 % všetkých B-lymfómov a približne 1 % všetkých kožných lymfómov. Predpokladá sa, že nádor nepozostáva z centrocytov germinálneho centra, ale zo subpopulácie buniek CD5+ so znakmi plášťových lymfocytov. Koža je spravidla postihnutá sekundárne počas vývoja systémového procesu. Pravdepodobnosť primárneho lymfómu zostáva otázna.

Klinické prejavy vo forme plakov a uzlíkov, najčastejšie na tvári, horných končatinách a trupe.

Patomorfológia. Sú zistené monomorfné zhluky malých alebo stredne veľkých buniek s nepravidelne tvarovanými jadrami, niekedy so zúženiami, jemne rozptýleným chromatínom a malým jadierko. Cytoplazma buniek nie je prakticky určená. Bazofilné bunky centroblastového a imunoblastového typu sú zriedkavé. Polytypické blastové bunky (centroblasty a imunoblasty) sa nachádzajú ako zvyšky zárodočných centier. Medzi nádorovými bunkami sú makrofágy, dendritické bunky folikulárneho centra, tvoriace riedko bunkovú sieť, a plazmoblasty - prekurzory reaktívnych plazmatických buniek.

Fenotypové charakteristiky B-lymfómu z plášťových buniek: CD19+, CD20+; CD79a+; CD5+. Diferenciácia s centroblastovo-centrocytárnym lymfómom od folikulárnych centrálnych buniek je možná pomocou genotypizácie. Pri lymfóme z plášťových buniek dochádza k translokácii, ktorá je sprevádzaná prestavbou lokusu bct-1. Pri folikulárnom centrálnom bunkovom lymfóme dochádza k translokácii t(l4;18) s prestavbou lokusu bcl-2.

Difúzny veľkobunkový B-lymfóm. Podľa klasifikácie WHO - difúzny veľkobunkový B-lymfóm; podľa klasifikácie EORTC - difúzny veľkobunkový B-lymfóm dolných končatín.

Ochorenie môže byť systémové alebo sa môže vyvinúť primárne v koži. Skupina EORTC, ktorá konkrétne uvádza lokalizáciu v názve, potvrdzuje fakt agresívnejšieho priebehu tohto procesu na dolných končatinách, hoci takéto odôvodnenie pre jeho izoláciu ako nezávislej nozologickej formy je kontroverzné.

Klinicky - vyrážky vo forme plakov alebo uzlíkov so sklonom k ulcerácii.

Patomorfológia. V derme sa nachádza difúzna proliferácia so šírením do podkožného tukového tkaniva, pozostávajúca z veľkých lymfocytov imunoblastového a centroblastového typu. Medzi nimi sú veľké bunky s viaclaločnými, erodovanými jadrami, anaplastické bunky. Mitotická aktivita je vysoká. Fenotyp: nádorové bunky typicky exprimujú antigény CD20, CD79a a ľahké reťazce imunoglobulínov. Pri agresívnych formách ochorenia lokalizovaných na dolných končatinách dochádza k expresii proteínu BCL-2. Geneticky je určená prestavba génov JH. U niektorých pacientov bola zistená translokácia t(8;l4).

Intravaskulárny B-bunkový lymfóm. Zastaraný názov je „malígna angioendoteliomatóza“. Pri tomto type lymfómu dochádza k proliferácii klonálnych lymfocytov vo vnútri ciev. Primárne kožné lézie sú extrémne zriedkavé a zvyčajne sa kombinujú s nádormi vnútorných orgánov a centrálneho nervového systému. Klinicky sa zmeny podobajú zmenám pri panikulitíde. Na koži trupu a končatín sa môžu objaviť plaky a nodulárne elementy.

Patomorfológia. Derma vykazuje zvýšený počet ciev s proliferáciou atypických lymfoidných buniek, niekedy s úplnou oklúziou lúmenu a rekanalizáciou. Fenotyp: nádorové bunky exprimujú CD20, CD79a a spoločný leukocytový antigén (LCA). Markery endotelových buniek - faktor VIII a CD31 - jasne odlišujú endotelovú výstelku a intravaskulárnu proliferáciu nádoru. Geneticky sa vo väčšine prípadov registruje monoklonálna prestavba Jh génov.

B-bunkový lymfoblastický lymfóm sa vyvíja z prekurzorov B-lymfocytov (lymfoblastov) a vyznačuje sa extrémne agresívnym priebehom. Primárne kožné lézie sa takmer nikdy nevyskytujú.

Klinicky sa vyznačuje výskytom viacerých plakovo-nodulárnych prvkov na koži hlavy a krku, najmä u mladých ľudí.

Patomorfológia. V derme sa zisťuje difúzna proliferácia stredne veľkých lymfocytov s okrúhlymi alebo fazuľovitými jadrami, jemne rozptýleným chromatínom a riedkou cytoplazmou. Mitotická aktivita je vysoká. Okrem zásoby lymfocytov sa nachádza aj veľké množstvo makrofágov. Fenotyp: CD19+, CD79a+, TdT+, dgM+, CD10+, CD34+. Geneticky sa zisťuje monoklonálna prestavba JH génov a chromozomálne abnormality: t(l;19), t(9;22), l lql3.

B-bunkový lymfóm bohatý na T-bunky. Tento typ lymfómu sa vyznačuje prítomnosťou veľkého počtu reaktívnych T-lymfocytov v proliferácii, okrem klonálnych B-buniek, ktoré skresľujú skutočnú povahu procesu. Najčastejšie má ochorenie systémový charakter, výnimkou sú primárne kožné lézie, hoci priebeh týchto je priaznivejší.

Klinicky sa na koži tváre a trupu objavujú papulárno-plakové a nodulárne prvky, niekedy napodobňujúce erythema nodosum.

Patomorfológia. Difúzna proliferácia v derme pozostáva prevažne z malých lymfocytov, medzi ktorými sú aj veľké blastové formy. B-bunkový charakter procesu nie je možné rozpoznať pomocou bežných farbení. Fenotyp: nádorové bunky vykazujú expresiu antigénov CD20 a CD79a. Reaktívne lymfocyty sú T-helpery CD3+, CD4+, CD43+, CD45RO+, CD8-.

Geneticky sa zistí monoklonálna prestavba génov JH, čo potvrdzuje prítomnosť nádorového klonu B-lymfocytov.

Histopatológia. Histologicky sa v B-bunkových lymfómoch kože v infiltrátoch vyskytujú prevažne B-lymfocyty s rôznym stupňom malignity. V plakových B-bunkových lymfómoch kože sa v infiltráte okrem lymfocytov nachádza aj veľa histiocytov a fibroblastov a malý počet lymfoblastov, zatiaľ čo v B-bunkových lymfómoch kože s vysokým stupňom malignity proliferát pozostáva prevažne z imunoblastov.

Liečba B-bunkových lymfómov kože. Liečba závisí od stupňa malignity. Pri plakovej forme B-bunkových lymfómov kože je najúčinnejšia elektrónová lúčová terapia s celkovými fokálnymi dávkami 30-40 g. V prípade stredného a vysokého stupňa malignity sa používa polychemoterapia - CVP-cyklofosfamid, adriomycín, vinkristín a prednizolón alebo CVP-cyklofosfamid, vinkristín a prednizolón.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]