Dedičné a metabolické nefropatie u detí: príčiny, príznaky, diagnostika, liečba

Vrodené chyby obličiek a močových ciest tvoria až 30 % z celkového počtu vrodených anomálií v populácii. Hereditárna nefropatia a renálna dysplázia sú komplikované chronickým zlyhaním obličiek už v detstve a tvoria približne 10 % všetkých prípadov terminálneho chronického zlyhania u detí a mladých dospelých. Prakticky dôležité je identifikovať „vrodenú zložku“ v každom konkrétnom prípade. Existujú zásadne odlišné prístupy k liečbe vrodenej a získanej nefropatie u detí; získané ochorenia obličiek, ktoré sa vyvinuli na pozadí vrodených, majú špecifické črty v priebehu, v prístupe k liečbe, v prognóze; otázky prevencie vrodenej nefropatie si často vyžadujú genetické poradenstvo.

Z hľadiska klinických prejavov možno všetky dedičné a vrodené nefropatie rozdeliť do 7 skupín:

1. Anatomické anomálie štruktúry urogenitálneho systému: anomálie počtu, polohy, tvaru obličiek, anomálie štruktúry obličkovej panvičky a kalichov; anomálie vývoja močovodov, močového mechúra a močovej rúry. Táto skupina zahŕňa anomálie krvných a lymfatických ciev obličiek.
2. Anomálie tvorby obličkového tkaniva s nedostatkom parenchýmu alebo hypopláziou obličiek - normonefrónne a oligonefronické.
3. Anomálie renálnej diferenciácie alebo dysplázia:
   • acystické formy - jednoduchá totálna dysplázia, jednoduchá fokálna dysplázia, segmentálna renálna dysplázia;
   • cystická dysplázia - fokálna cystická alebo multilakunárna cysta, totálna cystická dysplázia, multicystická oblička, medulárna cystická choroba alebo Fanconiho nefronoftíza, kortikálna renálna dysplázia;
   • celkové polycystické ochorenie obličiek dvoch typov - autozomálne dominantné polycystické ochorenie alebo dospelý typ a autozomálne recesívne polycystické ochorenie alebo infantilný typ polycystické ochorenie;
   • kortikálna polycystická choroba obličiek alebo glomerulocystická oblička;
   • mikrocystická kôra vrátane vrodenej familiárnej nefrózy a nefrózy fínskeho typu.
4. Primárne a sekundárne tubulopatie.

Primárne tubulopatie prejavujúce sa prevažným poškodením proximálnych tubulov sú renálna tubulárna acidóza typu 2, glycinúria, renálna melitúria, De Toni-Debre-Fanconiho syndróm, fosfátový diabetes, cystinúria. Primárne tubulopatie s prevažným poškodením distálnych tubulov a zberných kanálikov sú renálna tubulárna acidóza typu 1, nefrogénny diabetes insipidus, pseudohyperaldosteronizmus (Lidlov syndróm) a pseudohypoaldosteronizmus. Fanconiho nefronoftíza je variant tubulopatie, ktorý sa vyskytuje s poškodením celého tubulárneho aparátu.

Sekundárne tubulopatie sa vyvíjajú pri dedičnej metabolickej patológii. Táto veľká skupina zahŕňa galaktozémiu, hepatocerebrálnu dystrofiu (Wilsonova-Konovalovova choroba), familiárnu hyperkalciúriu, poruchy metabolizmu purínov, primárnu hyperparatyreózu, hypofosfatúriu, glykogenózy, diabetes mellitus, xanthinuriu, Loweov syndróm, oxalúriu, tyrozinózu, Fabryho chorobu, fruktozémiu, celiakiu, cystinózu.

5. Hereditárna nefritída: Alportov syndróm, familiárna chronická nefritída bez hluchoty, nefritída s polyneuropatiou, familiárna benígna hematúria.
6. Nefro- a uropatie v štruktúre chromozomálnych a monogénnych syndrómov.
7. Embryonálny nádor obličiek (Wilmsov nádor).

Bežné znaky vrodených nefropatií:

1. Patologická pôrodnícka anamnéza a patologické tehotenstvo s probandom. Faktom je, že fenotypové prejavy patologického génu (alebo génov) sa prejavujú pod vplyvom vonkajších faktorov; penetrancia patologických génov sa zvyšuje za nepriaznivých vonkajších vplyvov.
2. Zvyčajne sa zistí v ranom veku (do 6-7 rokov).
3. Pre väčšinu typov vrodených patológií existuje dlhé kompenzované štádium, takže typické sú „náhodné“ detekcie.
4. Pri podrobnejšom vyšetrení v kompenzovanom štádiu sa často zistí skorý pokles parciálnych tubulárnych funkcií nefrónu.
5. Typické príznaky nestability bunkových membrán: zvýšené koncentrácie etanolamínu, fosfatidyletanolamínu a 2-aminoetylfosfonátu v krvi, zvýšené fosfolipázy v moči, kryštalúria. Významnú frekvenciu týchto porúch možno zjavne považovať za prejav dysembryogenézy na subcelulárnej úrovni.

Indikácie na vyšetrenie detí na dedičné a metabolické nefropatie sú nasledovné.

1. Detekcia renálnej patológie u malých detí (do 3-4 rokov).
2. „Náhodná“ detekcia patológie v moči počas bežných vyšetrení.
3. Detekcia renálnej patológie v rodine, kde sú pacienti s renálnou patológiou, s včasnými formami hypertenzie, s chronickými ochoreniami tráviacich orgánov, s obezitou, s poruchami sluchu a zraku.
4. Prítomnosť vrodených anomálií iných orgánov a systémov (kostra, srdce, cievy). Najvýznamnejšími znakmi pre diagnostiku vrodenej povahy nefropatie sú prítomnosť viac ako 5 tzv. „vedľajších“ stigm dysembryogenézy, tendencia k arteriálnej hypotenzii a oxalát-vápenatá kryštalúria. Pri prítomnosti dvoch z troch uvedených je pravdepodobnosť, že nefropatia je vrodená alebo sa získané ochorenie močového systému vyvíja na pozadí vrodenej alebo dedičnej chyby, 75 %.

Prevažná väčšina uvedených variantov vrodenej nefropatie je zriedkavá a existujú jednotlivé alebo desiatky opisov spoľahlivo zdokumentovaných prípadov. Podrobný popis jednotlivých typov dedičnej nefropatie možno nájsť v odbornej literatúre.

Jedným z klinicky významných typov tubulopatií je skupina transportných porúch v reabsorpcii bikarbonátu, vylučovaní vodíkových iónov alebo oboch, definovaných ako renálna tubulárna acidóza (RTA).Prevalencia takýchto defektov nie je známa, ale je zjavne oveľa vyššia ako ich detekcia. Klinické varianty porúch acidobázickej funkcie obličiek u detí sú vo väčšine prípadov vrodenou chybou (dedičné alebo sporadické prípady). Renálna tubulárna acidóza u detí v prvých mesiacoch života môže byť prejavom funkčnej nezrelosti obličiek. Deformácie kostí, ktoré vznikajú v dôsledku kompenzačného vyplavovania vápnika z kostného tkaniva v reakcii na chronickú metabolickú acidózu, sa zvyčajne považujú za prejavy krivice spôsobenej nedostatkom vitamínu D a nie sú rozpoznávané. Zvyčajne vo veku 12 – 14 mesiacov dochádza k dozrievaniu enzýmových systémov zodpovedných za acidobázickú funkciu obličiek a infantilná forma renálnej tubulárnej acidózy sa spontánne zahojí. Pri mnohých ochoreniach a otravách sa môžu vyvinúť sekundárne formy renálnej tubulárnej acidózy. Renálna tubulárna acidóza je hyperchloremická metabolická acidóza s normálnymi hodnotami renálnej tubulárnej acidózy (deficit plazmatických aniónov). Vzorec pre renálnu tubulárnu acidózu je založený na myšlienke elektroneutrality plazmy. Je odvodený zo zjednodušeného Gambleovho diagramu a poskytuje predstavu o koncentrácii reziduálnych, teda nedetekovateľných aniónov v plazme. Patria sem sírany, fosfáty, laktát a anióny organických kyselín. Normálne hodnoty renálnej tubulárnej acidózy kolíšu v rozmedzí 12,0±4,0 mmol/l. Renálna tubulárna acidóza u detí sa predpokladá, keď je metabolická acidóza sprevádzaná hyperchlóremiou a normálnymi hodnotami renálnej tubulárnej acidózy. Metabolická acidóza so zvýšenými hladinami Renálna tubulárna acidóza je spojená s nadmernou tvorbou alebo nedostatočným vylučovaním aniónov, a nie s tubulárnou poruchou acidifikácie. Tento variant sa vyskytuje pri ketoacidóze na pozadí diabetes mellitus, počas hladovania, pri urémii, intoxikácii metanolom, toluénom, etylénglykolom, pri rozvoji laktátového acidotického stavu v dôsledku hypoxie a šoku.

Na základe klinických a patofyziologických príznakov existujú 3 typy renálnej tubulárnej acidózy:

• Typ I - distálny;
• Typ II - proximálny;
• Typ III je kombináciou typov I a II alebo variantom typu I a v súčasnosti sa nerozlišuje ako samostatná forma;
• Typ IV – hyperkaliemický – je zriedkavý a vyskytuje sa takmer výlučne u dospelých.

Najjednoduchšie približné rozdelenie renálnej tubulárnej acidózy na proximálny a distálny variant je možné vykonať posúdením vylučovania amónnych iónov. Proximálny variant je sprevádzaný normálnou alebo zvýšenou hladinou denného vylučovania NH4 _, distálny variant jej znížením. Proximálna renálna tubulárna acidóza(Typ II) - zhoršená reabsorpcia bikarbonátu v proximálnych tubuloch a znížený renálny prah pre vylučovanie bikarbonátu. Izolované formy primárnej proximálnej renálnej tubulárnej acidózy sú pomerne zriedkavé. Klinické opisy proximálnej renálnej tubulárnej acidózy v literatúre sú veľmi rôznorodé. Zdá sa, že renálna tubulárna acidóza typu II je v prevažnej väčšine kombinovaná s inými defektmi proximálnych tubulov. Najvýraznejším príznakom je rastová retardácia. Pacienti nemajú nefrokalciózu a urolitiázu; deformity podobné krivici sa pozorujú zriedkavo. Možná je svalová slabosť a patológia očí a extraokulárnych svalov.

Distálna renálna tubulárna acidóza(Typ I) je najčastejšou formou renálnej tubulárnej acidózy. Porucha spočíva v porušení distálnej acidifikácie, v neschopnosti obličiek znížiť pH moču pod 5,5 pri zaťažení chloridom amónnym. Cytochemicky sa rozlišujú 4 varianty porúch.

1. Klasická alebo sekrečná absencia enzýmu H-ATPázy v interkalovaných bunkách zberných kanálikov A. Enzým je zodpovedný za sekréciu protónov.
2. Gradientný deficit sa prejavuje neschopnosťou vytvoriť gradient koncentrácie H₂ medzi luminálnou membránou a intracelulárnym prostredím v dôsledku zvýšeného protiprúdu už vylúčeného protónu. Obličky si zachovávajú schopnosť zvýšiť parciálny tlak CO₂ _v moči pri svojej maximálnej alkalizácii a normálne okysliť moč v reakcii na záťaž furasemidom. Tento variant sa niekedy považuje za sekundárny defekt v dôsledku intracelulárnej acidózy epitelu proximálnych tubulov, čo spôsobuje spočiatku zvýšené vylučovanie amoniaku, čo vedie k poškodeniu distálnych štruktúr a rozvoju gradientného deficitného variantu renálnej tubulárnej acidózy. Proximálnu a distálnu renálnu tubulárnu acidózu možno teda považovať za skoré a neskoré štádiá jedného procesu.
3. Proporčne závislý variant sa prejavuje neschopnosťou udržať transepiteliálny potenciálny rozdiel. Tento variant sa prejavuje pretrvávajúcou, ale miernou metabolickou acidózou; po záťaži bikarbonátom _je parciálny tlak CO2 v krvi a moči veľmi malý.
4. Napäťovo závislý variant, pri ktorom dochádza k hyperkaliémii v dôsledku zhoršenej sekrécie draslíka. Na diagnostiku tohto variantu u dospelých sa používa amiloridová záťaž na inhibíciu a bumetamyl na stimuláciu napäťovo závislej sekrécie draslíka a vodíkových iónov.

Najtypickejšie klinické príznaky renálnej tubulárnej acidózy typu I sú:výrazné spomalenie rastu; deformácia kostry prudko postupuje v prepubertálnom období; charakteristická je polyúria; hypokaliémia s periodicky sa zvyšujúcou svalovou slabosťou; konštantná hyperkalciúria, nefrokalcinóza a nefrolitiáza vedú k rozvoju chronického zlyhania obličiek. Morfologicky sa u mladých dospelých zisťuje chronická tubulointersticiálna nefritída s koncom na sklerózu. Možná je senzorineurálna strata sluchu. Vo všetkých prípadoch renálnej tubulárnej acidózy vyšetrovací program nevyhnutne zahŕňa audiogram. Predpokladá sa, že u detí s renálnou tubulárnou acidózou distálneho typu ide takmer vždy o primárnu chybu, geneticky podmienenú. Možné sú familiárne aj sporadické prípady. Predpokladá sa, že prenos chyby prebieha autozomálne dominantným typom, ale rozvinutý klinický obraz sa vyskytuje iba u homozygotov. Liečba renálnej tubulárnej acidózy je obmedzená na zmiernenie chronickej acidózy predpisovaním citrátových zmesí a alkalických nápojov a opatrným predpisovaním vitamínu D v individuálnom dávkovaní na potlačenie sekundárnej hyperparatyreózy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]