Dedičná nefritída (Alportov syndróm) u detí

Hereditárna nefritída (Alportova syndrómu) - geneticky podmienené neimunitních dedičné glomerulopatie vykazujúcej hematúria (niekedy proteinúria), progresívne zhoršovanie funkcie obličiek u chronického zlyhania obličiek vývoji je často spájaný s senzorineurální hluchotou a zrakovo postihnutých.

Po prvýkrát bola choroba opísaná v roku 1902 spoločnosťou LGGuthrie, ktorá pozorovala rodinu niekoľkých generácií, z ktorej bola pozorovaná hematúria. V roku 1915 členovia tej istej rodiny AFHurst opísali vývoj uremie. V roku 1927 A Alport prvýkrát identifikoval hluchotu u niekoľkých príbuzných s hematúriou, v 50. Rokoch minulého storočia boli v takejto chorobe opísané zranenia očí. V roku 1972, u pacientov s dedičnou hematúriou, morfologickým vyšetrením renálneho tkaniva, Hinglais et al. Odhalila nerovnomernú expanziu a delamináciu glomerulárnych bazálnych membrán. V roku 1985 bola identifikovaná genetická základňa dedičnej nefritídy - mutácie v géne kolagénu typu IV (Fiengold et al., 1985).

Skúmanie genetického povahe ochorenia povolenej k záveru, že rozdiely vo fenotypových prejavov hereditárna nefritída (s alebo bez straty sluchu), spôsobené stupňom expresie mutantního génu. Preto sú v súčasnosti všetky klinické varianty považované za prejavy jednej choroby a pojem "dedičná nefritída" je synonymom pojmu "Alportov syndróm". 

Podľa epidemiologických štúdií dochádza k dedičnej nefritíde s frekvenciou 17 z 100 000 detí.

[1], [2], [3], [4], [5],

Príčiny Alportovho syndrómu

Genetickým základom tohto ochorenia je mutácia v géne a-5 kolagénového reťazca typu IV. Tento typ univerzálny pre bazálnych obličiek membrány, kochleárne zariadenie, kapsule šošovky, sietnice a rohovky, ktoré je ukázané na štúdiách s použitím monoklonálnych protilátok proti kolagénu frakciu. V poslednom čase poukazujú na možnosť použitia sondy DNA na prenatálnu diagnostiku dedičnej nefritídy.

Význam testovania všetkých členov rodiny pomocou DNA sondy na identifikáciu nosičov mutantného génu je zdôraznený, čo je veľmi dôležité pri vykonávaní lekárskych genetických poradcov u rodín s touto chorobou. Avšak až 20% rodín nemá príbuzných s ochorením obličiek, čo naznačuje vysoký výskyt spontánnych mutácií v abnormálnom géne. Väčšina pacientov s dedičnou nefritídou v rodinách má jedincov s ochorením obličiek, stratou sluchu a patológiu videnia; ktoré majú jedného alebo viacerých predkov, pretože manželstvo príbuzných jednotlivcov zvyšuje pravdepodobnosť získania rovnakých génov od oboch rodičov. Autozomálne dominantné a autozomálne recesívne a dominantné, spojené s X chromozómom prenosovej cesty sú stanovené.

Deti rozlišujú tri varianty dedičnej nefritídy: Alportov syndróm, dedičnú nefritídu bez straty sluchu a rodinnú benígnu hematúriu.

Alportov syndróm - dedičná nefritída so poškodením sluchu. Základom je kombinovaný defekt v štruktúre kolagénu bazálnej membrány glomerulov obličiek, štruktúr ucha a oka. Gén klasického Alportovho syndrómu sa nachádza v mieste 21-22 q dlhého ramena chromozómu X. Vo väčšine prípadov sa zdedí dominantným typom spojeným s chromozómom X. V tomto ohľade je u mužov Alportov syndróm zložitejší, pretože u žien je funkcia mutantného génu kompenzovaná zdravou alelou druhého intaktného chromozómu.

Genetický základ vývoja dedičnej nefritídy sú mutácie v génoch alfa reťazcov kolagénu typu IV. To je známe ako šiestich-reťazca kolagénu typu IV G: A5 a A6 gény reťazcov (Sol4A5 a Sol4A5) sú umiestnené na dlhom ramene chromozómu X v 21-22q zóne; A3 a A4 gény reťazcov (Sol4A3 a Sol4A4) - v 2. Chromozóme; gény A1- a A2-reťazca (Sol4A1 a Sol4A2) - na 13. Chromozóme.

Vo väčšine prípadov (80-85%) je X-viazaný typ dedičnosti choroby spojený s poškodením génu Co4A5 v dôsledku delécie, bodových mutácií alebo porúch spojenia. V súčasnosti sa nachádza viac ako 200 mutácií génu Kol4A5, ktoré sú zodpovedné za porušenie syntézy a5 reťazcov kolagénu typu IV. V tomto type dedičstva sa choroba prejavuje u detí oboch pohlaví, ale u chlapcov je to ťažšie.

Mutácie v miestach génov Co4A3 a Co4A4, ktoré sú zodpovedné za syntézu reťazcov a3 a a4 reťazca kolagénu typu IV, sa dedia autozomálne. Podľa výskumu je autozomálny dominantný typ dedičstva pozorovaný u 16% prípadov dedičnej nefritídy, autosomálnej recesie - u 6% pacientov. Existuje približne 10 mutácií génov Co4A3 a Co4A4.

Výsledkom mutácií je porušenie procesov zostavovania kolagénu typu IV, čo vedie k narušeniu jeho štruktúry. Kolagén typu IV je jednou z hlavných zložiek glomerulárnej bazálnej membrány, kochleárneho aparátu a šošovky oka, ktorého patológia sa objaví na klinike dedičnej nefritídy.

Kolagén typu IV, časť glomerulárnej bazálnej membráne, pozostáva v podstate z dvoch reťazcov a1 (IV) a a2 jedného reťazca (IV), a tiež obsahuje A3, A4, A5 reťazca. Najčastejšie, keď je X-viazaná dedičnosť Sol4A5 mutácie sprevádzaný nedostatok A3, A4, A5 a A6 reťazca kolagénu typu IV, v štruktúre, a počet O1 a A2 reťazcov do glomerulárnych zvyšuje bazálnej membrány. Mechanizmus tohto javu je nejasný, predpokladá sa, že príčinou sú posttranskripčné zmeny v mRNA.

Nedostatok A3, A4 a A5 reťazca na štruktúry typu IV kolagénu bazálnej membráne glomerulov výsledkov v stenčenie a krehkosti skorých štádiách Alportova syndrómu, ktorý sa sám prejavuje klinicky väčšinu hematúria (niekedy hematúria alebo proteinúria iba proteinúriu), straty a lenticonus sluchu. Ďalší postup ochorenia vedie k zahustenie, a narušenie bazálnej membrány priepustnosti v neskorých štádiách ochorenia, s rastom týchto kolagénu typu V a VI, ktoré sa prejavujú vo zvýšení proteinúria a zníženej funkcii obličiek.

Charakter mutácie podliehajúcej dedičnej nefritíde vo veľkej miere určuje jej fenotypový prejav. Keď X chromozómu, delécií so simultánnym mutácie a Sol4A6 Sol4A5 génov zodpovedných za syntézu A5 a A6 reťazca kolagénu typu IV, v kombinácii s Alportova syndrómu leiomyomatosis pažeráka a pohlavných orgánov. Podľa štúdií s mutáciami génu Sol4A5 spojených s deléciou sú označené veľkej vážnosti patologického procesu, kombinácia s poruchou funkcie obličiek extrarenálnou prejavy a raný vývoj chronického zlyhania obličiek, v porovnaní stochechnoy mutácie tohto génu.

Morfologicky, elektrónová mikroskopia odhaľuje riedenie a delamináciu glomerulárnych bazálnych membrán (najmä lamina densa) a prítomnosť elektronicky hustých granúl. Poranenie glomerulu môže byť nerovnomerné u rovnakého pacienta, od minimálnej fokálnej lézie mesangia po glomerulosklerózu. Glomerulitída v Alportovom syndróme je vždy imunologicky negatívna, čo ju odlišuje od glomerulonefritídy. Charakteristické sú vývoj atrofie kanála, infiltrácia lymfohistiocytov, prítomnosť "penových buniek" s inklúziami lipidov - lipofagi. S progresiou ochorenia sa zistilo zahustenie a výrazná deštrukcia bazálnych glomerulových membrán.

Zistili sa určité zmeny v stave imunitného systému. U pacientov s dedičnou nefritídou sa zistilo zníženie hladiny IgA a tendencia zvýšenia koncentrácie IgM v krvi, hladina IgG sa môže v skorých štádiách vývoja ochorenia zvýšiť a neskoro klesnúť. Možno, že zvýšenie koncentrácie IgM a G je druhom kompenzačnej odpovede v reakcii na deficit IgA.

Funkčná aktivita systému T-lymfocytov je znížená; existuje selektívny pokles B-lymfocytov zodpovedných za syntézu IgA, porušuje sa fagocytárna väzba imunity, hlavne v dôsledku porušenia chemotaxie a intracelulárneho trávenia v neutrofiloch

V štúdii s obličkovou biopsia u pacientov s Alportovým syndrómom elektrónovým mikroskopom, ultrastrukturální zmeny pozorované glomerulárnej bazálnej membrány: stenčenie a Štiepenie narušenie glomerulárnej bazálnej membrány so zmenou v jeho hrúbke a nerovnostiam. V skorých štádiách dedičné nefritída vady určuje rednutie a krehkosť glomerulárnou bazálnej membrány.

Riedenie glomerulárnych membrán je priaznivejšou známkou a je bežnejšie u dievčat. Konštantnejšou elektrónovou mikroskopickou funkciou v dedičnej nefritíde je štiepenie bazálnej membrány a závažnosť jej deštrukcie koreluje so závažnosťou procesu.

Symptómy Alportovho syndrómu u detí

Prvé príznaky Alportovho syndrómu vo forme izolovaného močového syndrómu sú častejšie zistené u detí v prvých troch rokoch života. Vo väčšine prípadov sa choroba zistí náhodou. Močový syndróm sa prejaví počas preventívneho vyšetrenia dieťaťa pred vstupom do detskej inštitúcie alebo počas ARVI. V prípade výskytu patológie moču počas ARVI. Pri dedičnej nefritíde, na rozdiel od získanej glomerulonefritídy, neexistuje latentná doba.

V počiatočnom štádiu choroby trpí drobná duševná pohoda dieťaťa málo, charakteristickou črtou je pretrvávanie a pretrvávanie močového syndrómu. Jedným z hlavných príznakov je hematúria rôzneho stupňa, pozorovaná v 100% prípadov. Zvýšenie stupňa hematúrie je zaznamenané počas alebo po infekciách dýchacích ciest, fyzickej námahe alebo po preventívnych očkovaniach. Proteinúria vo väčšine prípadov nepresahuje 1 g / deň, na začiatku ochorenia môže byť nestabilná, pretože postup zvyšuje proteinúriu. Pravidelne môže močový sediment mať leukocyturiu s prevažujúcim lymfocytmi, čo súvisí s vývojom intersticiálnych zmien.

Ďalej je tu k porušeniu čiastkové funkcie obličiek zhoršenie celkového stavu pacienta: je intoxikácia, svalová slabosť, hypotenzia, často stratou sluchu (najmä chlapci) niekedy rozmazané videnie. Intoxikácia sa prejavuje ako bledosť, únava, bolesti hlavy. V počiatočnom štádiu ochorenia je strata sluchu vo väčšine prípadov detekovaná iba audiografiou. Strata sluchu pri Alportovom syndróme sa môže vyskytnúť v rôznych obdobiach detstva, ale najčastejšie sa diagnostikuje strata sluchu vo veku 6-10 rokov. Strata sluchu pri deťoch začína na vysokých frekvenciách, dosahuje významný podiel vo vedení vzduchu a kostí, prechádza od zvukovo-vodivých po zvukovú strata sluchu. Strata sluchu môže byť jedným z prvých príznakov ochorenia a môže predchádzať syndrómu moču.

V 20% prípadov majú pacienti s Alportovým syndrómom zmeny očí. Najčastejšie anomálie z šošovky: spherofokiya, lentikonus predné, zadné alebo zmiešané, rôzne katarakty. V rodinách s Alportovým syndrómom je významný výskyt myopie. Niekoľko výskumníkov neustále v týchto rodinách zaznamenáva bilaterálne perimakulárne zmeny vo forme jasne belavých alebo žltkastých granulácií v oblasti žltého tela. Tento symptóm považujú za konštantný symptóm, ktorý má vysokú diagnostickú hodnotu v Alportovom syndróme. C. S. Chugh a kol. (1993) na oftalmologické štúdia ukázala, pacienti Alportova syndrómu zníženie ostrosti videnia v 66,7% prípadov, je popredný lenticonus - 37,8%, škvrny na sietnici - v 22,2%, šedý zákal - 20%, keratokonus - 6 , 7%.

U niektorých detí s dedičnou nefritídou, najmä pri tvorbe renálnej insuficiencie, je zaznamenané významné oneskorenie vo fyzickom vývoji. S progresiou renálnej insuficiencie dochádza k rozvoju hypertenzie. U detí je častejšie zistená v dospievaní a vo vekových skupinách.

Charakteristickou je prítomnosť rôznych pacientov (s viac ako 5-7) stigmy dysembryogenézy spojivového tkaniva u pacientov s dedičnou nefritídou. Medzi spojivového tkaniva stigmy u pacientov s najčastejšou očné hypertelorismem, vysoká poschodia, malocclusion, abnormálny tvar uší, zakrivenie malíčka na ruke, "sandalevidnaya gap" na nohách. Pre hereditárna nefritída sa vyznačuje jednotnosťou dizembriogeneza stigma v rámci rodiny, rovnako ako vysoké početnosti ich distribúcie v probandov príbuzných, cez ktorý je prenášaná ochorenie.

V skorých štádiách ochorenia odhalilo izolovanú zníženie funkcie obličiek čiastočného: transport aminokyselín, elektrolytov, koncentrácia funkcie acidogeneze, ďalšie zmeny sú funkčný stav ako proximálnej a distálnej nefrónu a majú charakter kombinovaných čiastkových porúch. Redukcia glomerulárnej filtrácie nastáva neskôr, častejšie v adolescentnom období. Ako postupuje dedičná nefritída, rozvíja sa anémia.

Tak, pre hereditárna nefritída vyznačujúci štádia ochorenia: prvý latentnej fáze alebo skryté klinických symptómov prejavujú minimálne zmeny močového mechúra potom dochádza postupný proces dekompenzácia so znížením funkcie obličiek sa zjavnými klinickými symptómami (intoxikácie, asténia, oneskorený vývoj, anemizatsiya). Klinické symptómy sa zvyčajne vyskytujú bez ohľadu na stratifikáciu zápalovej reakcie.

Dedičná nefritída sa môže prejaviť v rôznych vekových intervaloch, ktoré závisia od účinku génu, ktorý je do určitého času v potlačenom stave.

Klasifikácia

Existujú tri varianty dedičnej nefrózy

• I - sa klinicky prejavuje nefritídou s hematúriou, stratou sluchu a poškodením očí. Priebeh nefritídy je progresívny pri vývoji CRF. Druh dedičstva je dominantný, spojený s chromozómom X. Morfologicky dochádza k narušeniu štruktúry bazálnej membrány, k jej zriedeniu a štiepeniu.
• II variantu - sa klinicky prejavuje nefritídou s hematúriou bez straty sluchu. Priebeh nefritídy je progresívny pri rozvoji chronického zlyhania obličiek. Druh dedičstva je dominantný, spojený s chromozómom X. Morfologicky sa zistilo zriedenie bazálnej membrány glomerulárnych kapilár (najmä laminadensa).
• III - benígna rodinná hematúria. Kurz je priaznivý, chronické zlyhanie obličiek sa nevyvíja. Druh dedičnosti je autozomálne dominantný alebo autozomálny recesívny. V autozomálne recesívnom type dedičstva majú ženy závažnejší priebeh ochorenia.

[6], [7], [8], [9], [10]

Diagnóza Alportovho syndrómu

Navrhujú sa tieto kritériá:

1. prítomnosť najmenej dvoch pacientov s nefropatiou v každej rodine;
2. hematúria ako vedúci symptóm nefropatie v probande;
3. aspoň jeden člen rodiny má strata sluchu;
4. vývoj chronického zlyhania obličiek u jedného príbuzného a viac.

V diagnostike rôznych dedičných chorôb a vrodených dôležité miesto patrí k integrovanému prístupu k inšpekciu a predovšetkým pozor na základe údajov získaných pri príprave pôvodu dieťaťa. Diagnóza syndróm Alportova za platné v prípade, že pacient 3 zo 4 Charakteristické vlastnosti: prítomnosť v rodine hematúria a chronického zlyhania obličiek, prítomnosť sensorineurální straty sluchu pacienta, patológie detekcia v elektrónových mikroskopických charakterizácie biopsia známok štiepenie glomerulárnej bazálnej membrány sa zmenou jeho hrúbky a nerovnomerné obrysy.

Preskúmanie pacienta by malo zahŕňať klinické genetické metódy vyšetrovania; riadené štúdium anamnézy choroby; všeobecné vyšetrenie pacienta pri zohľadnení diagnostických kritérií. Kompenzácia etapa patológie môžu chytiť len so zameraním na tieto syndrómy, že majú rodinnú anamnézu, hypotenzia, viac blizny dizembriogeneza mení močového mechúra. V dekompenzáciou estrarenalnyh môže spôsobiť príznaky, ako sú ťažké intoxikácie, asténia, retardovaný telesný rozvoj anemizatsiya prejavuje a amplifikácie s postupným poklesom funkcie obličiek. U väčšiny pacientov s poklesom renálnych funkcií sa pozoruje zníženie funkcie acido- a aminogenézy; u 50% pacientov došlo k významnému zníženiu sekrečnej funkcie obličiek; obmedzenie rozsahu fluktuácií v optickej hustote moču; narušenie rytmu filtrácie a potom zníženie glomerulárnej filtrácie. Stupeň chronické zlyhanie obličiek je diagnostikovaná tým, že sa u pacientov po dobu 3-6 mesiacov alebo dlhšie, zvýšené hladiny močoviny v sére (viac ako 0,35 g / l), znižuje glomerulárnu filtráciu až o 25% normálu.

Diferenciálna diagnostika dedičné nefritídy musí byť vykonaná predovšetkým s získaná forma hematuric glomerulonefritídy. Získal stále akútne glomerulonefritídu začínajúcich dobu 2-3 týždňov po predchádzajúcom infekcii, extrarenálnou vlastnosti, vrátane hypertenzie sa v prvých dňoch (v dedičnom nefritídy, naopak, hypotenzia), znížená rýchlosť glomerulárnej filtrácie u začiatku, žiadne porušenie čiastkových rúrkových funkcií, zatiaľ čo ako s dedičnými sú prítomní. Získané glomerulonefritídy dochádza s ťažším hematúria a proteinúria, so zvýšenou ESR. Diagnostické hodnoty sú typické zmeny v glomerulárnej bazálnej membráne, charakteristická dedičná nefritída.

Diferenciálna diagnostika dysmetabolický nefropatia vykonaná s chronickým zlyhaním obličiek v rodine identifikovanej klinicky monotyp ochorenia obličiek, a môže byť v rozmedzí od nefropatia pyelonefritídy do urolitiázy. Deti majú často sťažnosti na bolesť brucha a pravidelne s močením v sedimentu moču - oxalátu.

Ak máte podozrenie na dedičnú nefritídu, pacient by mal byť poslaný na objasnenie diagnózy v špecializovanom nefrologickom oddelení.

[11], [12]

Liečba Alportovho syndrómu

V režime poskytuje obmedzenie veľkého fyzického namáhania, zostať na čerstvom vzduchu. Diéta je vysokokvalitná s dostatočným obsahom vysoko kvalitných proteínov, tukov a sacharidov, berúc do úvahy funkciu obličiek. Veľmi dôležitá je identifikácia a rehabilitácia chronických ložísk infekcie. Z liekov sa používa ATP, kokarboxyláza, pyridoxín (až do 50 mg / deň), karnitínchlorid. Kurzy sa konajú 2-3 krát ročne. Keď je hematúria predpísaná fytoterapia - žihľava, žihľava, ostružinový popol, rašelina.

V zahraničnej a domácej literatúre sa vyskytujú správy o liečbe prednizolónom a užívaní cytostatiky. Účinok je však ťažké posúdiť.

Pri chronickom zlyhaní obličiek sa používa hemodialýza a transplantácia obličiek.

Neexistujú žiadne metódy špecifickej (účinnej patogenetickej) terapie dedičnej nefritídy. Všetky lekárske opatrenia sú zamerané na prevenciu a spomalenie zníženia funkcie obličiek.

Diéta by mala byť vyvážená a vysokokalorická, berúc do úvahy funkčný stav obličiek. Pri absencii porušenia funkčného stavu vo výžive dieťaťa by mal byť dostatočný obsah bielkovín, tukov a sacharidov. Pri prítomnosti príznakov renálnej dysfunkcie by množstvo proteínov, uhľohydrát vápnika a fosforu malo byť obmedzené, čím sa oneskoruje vývoj chronického zlyhania obličiek.

Fyzický stres by mal byť obmedzený, odporúča sa deťom, aby upustili od športovania.

Vyhnite sa kontaktu s infekčnými pacientmi, znížte riziko vzniku akútnych respiračných infekcií. Je potrebné sanitovať ohniská chronickej infekcie. Preventívne očkovanie detí s dedičnou nefritídou sa nevykonáva, očkovanie je možné iba podľa epidemiologických indikácií.

Hormonálna a imunosupresívna liečba v dedičnej nefritíde je neúčinná. Existujú náznaky určitého pozitívneho účinku (zníženie proteinúrie a spomalenie progresie ochorenia) s dlhodobým užívaním inhibítorov cyklosporínu A a ACE po mnoho rokov.

Pri liečbe pacientov užívajúcich lieky, ktoré zlepšujú metabolizmus:

• pyridoxín - 2-3 mg / kg / deň v 3 rozdelených dávkach počas 4 týždňov;
• kokarboksilaza - 50 mg intramuskulárne každý druhý deň, iba 10 až 15 injekcií;
• ATP - 1 ml intramuskulárne každý druhý deň, 10 až 15 injekcií;
• Vitamín A - 1000 U / rok / deň v jednej recepcii počas 2 týždňov;
• vitamín E - 1 mg / kg / deň v jednej recepcii počas 2 týždňov.

Takáto terapia zlepšuje celkový stav pacientov, znižuje tubulárnu dysfunkciu a podáva sa trikrát ročne.

Ako imunomodulátor je možné použiť levamizol - 2 mg / kg / deň 2-3 krát týždenne s prestávkami medzi dávkami 3-4 dní.

Pre výskumníkov má hyperbarická oxygenácia pozitívny vplyv na závažnosť hematúrie a renálnej dysfunkcie.

Najefektívnejším spôsobom liečenia dedičnej nefritídy je včasná transplantácia obličky. Ak to tak nie je pozorovaný v transplantačnej relapsu, u malého percenta (asi 5%) môže nefritída vývoj v transplantovanej obličky, spojené s antigénmi v glomerulárnou bazálnej membráne.

Sľubnou oblasťou je prenatálna diagnostika a terapia genetického inžinierstva. Experimenty na zvieratách ukazujú vysokú účinnosť prenosu normálnych génov zodpovedných za syntézu a-reťazcov kolagénu typu IV do tkaniva obličiek, po ktorých je zaznamenaná syntéza normálnych štruktúr kolagénu.

Výhľad

Prognóza dedičnej nefritídy je vždy vážna.

Prognosticky nepriaznivé kritériá pre tok dedičnej nefritídy sú:

• mužský pohlavie;
• včasný vývoj chronického zlyhania obličiek u členov rodiny;
• proteinúria (viac ako 1 g / deň);
• zhrubnutie glomerulárnych bazálnych membrán podľa mikroskopie;
• neuritída sluchového nervu;
• delécie v géne Co4A5.

Prognóza benignej rodinnej hematúrie je výhodnejšia.

[13], [14], [15], [16]