Dedičná fosfátová cukrovka (vitamín-D-rezistentná, hypofosfatemická, rachitída)

Hereditárny fosfátový diabetes je heterogénna skupina dedičných porúch zahŕňajúcich metabolizmus fosfátov a vitamínu D. Hypofosfatemická krivica je porucha charakterizovaná hypofosfatémiou, malabsorpciou vápnika a krivicou rezistentnou na vitamín D alebo osteomaláciou. Medzi príznaky patrí bolesť kostí, zlomeniny a porucha rastu. Diagnóza sa stanovuje meraním sérového fosfátu, alkalickej fosfatázy a 1,25-dihydroxyvitamínu D3. Liečba zahŕňa perorálne podávanie fosfátu a kalcitriolu.

[ 1 ], [ 2 ]

Príčiny a patogenéza fosfátového diabetu

Familiárna hypofosfatemická krivica sa dedí dominantne viazaným X chromozómom. Prípady sporadickej získanej hypofosfatemickej krivice sú niekedy spojené s benígnymi mezenchymálnymi nádormi (onkogénna krivica).

Ochorenie je založené na zníženej reabsorpcii fosfátov v proximálnom tubule, čo vedie k hypofosfatémii. Táto porucha je spôsobená cirkuláciou faktorov a je spojená s primárnymi abnormalitami vo funkcii osteoblastov. Dochádza tiež k zníženej črevnej absorpcii vápnika a fosfátu. Porucha mineralizácie kostí je pri krivici s nedostatkom vápnika spôsobená skôr nízkymi hladinami fosfátov a dysfunkciou osteoblastov než nízkymi hladinami vápnika a zvýšenými hladinami parathormónu. Keďže hladiny 1,25-dihydroxycholekalciferolu (1,25-dihydroxyvitamínu D) sú normálne alebo mierne znížené, možno predpokladať poruchu tvorby aktívnych foriem vitamínu D; hypofosfatémia by mala za normálnych okolností spôsobiť zvýšené hladiny 1,25-dihydroxyvitamínu D.

Hypofosfatemická krivica (fosfátový diabetes) sa vyvíja v dôsledku zníženej reabsorpcie fosfátov v proximálnych tubuloch. Táto tubulárna dysfunkcia sa pozoruje izolovane, typ dedičnosti je dominantný, viazaný na chromozóm X. Okrem toho je fosfátový diabetes jednou zo zložiek Fanconiho syndrómu.

Paraneoplastický fosfátový diabetes je spôsobený produkciou faktora podobného parathormónu nádorovými bunkami.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Príznaky fosfátového diabetu

Hypofosfatemická krivica sa prejavuje celým radom porúch, od asymptomatickej hypofosfatémie cez neprospievanie a nízky vzrast až po klinické príznaky ťažkej krivice alebo osteomalácie. Prejavy u detí sú zvyčajne odlišné po tom, čo začnú chodiť, s krivými nohami a inými kostnými deformáciami, pseudofraktúrami, bolesťami kostí a nízkym vzrastom. Kostné výrastky v miestach úponu svalov môžu obmedzovať pohyb. Rachitické zmeny chrbtice alebo panvových kostí, defekty skloviny a spazmofília, ktoré sa vyvíjajú pri krivici z nedostatku vitamínu D, sa pri hypofosfatemickej krivici pozorujú zriedkavo.

Pacienti by mali mať hladiny vápnika, fosfátov, alkalickej fosfatázy, 1,25-dihydroxyvitamínu D a GPT v sére, ako aj vylučovanie fosfátov močom. Pri hypofosfatemickej krivici sú hladiny fosfátov v sére nízke, ale vylučovanie močom je vysoké. Hladiny vápnika a PTH v sére sú normálne, ale alkalická fosfatáza je často zvýšená. Pri krivici s nedostatkom vápnika je prítomná hypokalciémia, hypofosfatémia chýba alebo je mierna a vylučovanie fosfátov močom nie je zvýšené.

Hypofosfatémia sa zisťuje už u novorodenca. V 1. – 2. roku života sa vyvíjajú klinické príznaky ochorenia: spomalenie rastu, výrazné deformácie dolných končatín. Svalová slabosť je mierna alebo chýba. Charakteristické sú neúmerne krátke končatiny. U dospelých sa postupne vyvíja osteomalácia.

Doteraz boli opísané 4 typy dedičných porúch pri hypofosfatemickej krivici.

Typ I - X-viazaná hypofosfatémia - rachitída rezistentná na vitamín D (hypofosfatemická tubulopatia, familiárna hypofosfatémia, dedičný fosfátový renálny diabetes, renálny fosfátový diabetes, familiárny perzistujúci fosfátový diabetes, renálne tubulárne rachitídy, Albrightov-Butlerov-Bloombergov syndróm) - ochorenie spôsobené zníženou reabsorpciou fosfátov v proximálnych tubuloch obličiek a prejavujúce sa hyperfosfatúriou, hypofosfatémiou a rozvojom zmien podobných rachitíde rezistentných na bežné dávky vitamínu D.

Predpokladá sa, že pri X-viazanej hypofosfatemickej krivici je narušená regulácia aktivity 1-a-hydroxylázy fosfátom, čo naznačuje poruchu syntézy metabolitu vitamínu D 1,25(OH)2D3. Koncentrácia 1,25(OH)2D3 u pacientov je nedostatočne znížená pre existujúci stupeň hypofosfatémie.

Ochorenie sa prejavuje pred dosiahnutím veku 2 rokov. Najcharakteristickejšie príznaky sú:

• spomalenie rastu, podsadenosť, vysoká svalová sila; žiadna hypoplázia skloviny u stálych zubov, ale dochádza k rozšíreniu zubnej drene; alopécia;
• hypofosfatémia a hyperfosfatúria s normálnymi hladinami vápnika v krvi a zvýšenou aktivitou alkalickej fosfatázy;
• výrazné deformácie nôh (s nástupom chôdze);
• Röntgenové zmeny kostí podobné krivici - široké diafýzy so zhrubnutím kortikálnej vrstvy, hrubý trabekulárny vzor, osteoporóza, vagová deformácia dolných končatín, oneskorená tvorba kostry; zvýšený celkový obsah vápnika v kostre.

Neboli pozorované žiadne poruchy acidobázickej rovnováhy a obsahu elektrolytov v plazme. Hladina parathormónu v krvi je normálna. Hladina anorganického fosforu v krvnom sére je znížená na 0,64 mmol/l a menej (norma je 1,29 – 2,26 mol/l). Obsah vápnika v krvnom sére je normálny.

Reabsorpcia fosfátov v obličkách sa znižuje na 20 – 30 % alebo menej, vylučovanie fosforu močom sa zvyšuje na 5 g/deň; aktivita alkalickej fosfatázy je zvýšená (2 – 4-krát v porovnaní s normou). Hyperaminoacidúria a glukozúria nie sú typické. Vylučovanie vápnika zostáva nezmenené.

Na základe reakcie na podanie vitamínu D existujú 4 klinické a biochemické varianty fosfátového diabetu. V prvom variante je zvýšenie obsahu anorganických fosfátov v krvi počas terapie spojené so zvýšenou reabsorpciou v renálnych tubuloch, v druhom sa zvyšuje reabsorpcia fosfátov v obličkách a črevách, v treťom dochádza k zvýšenej reabsorpcii iba v črevách a vo štvrtom sa výrazne zvyšuje citlivosť na vitamín D, takže aj relatívne malé dávky vitamínu D spôsobujú príznaky intoxikácie.

Typ II – forma hypofosfatemickej krivice – je autozomálne dominantné, na X chromozóm neviazané ochorenie. Ochorenie sa vyznačuje:

• nástup ochorenia vo veku 1-2 rokov;
• zakrivenie nôh s nástupom chôdze, ale bez zmeny výšky, silná postava, deformácie kostry;
• hypofosfatémia a hyperfosfatúria s normálnymi hladinami vápnika a miernym zvýšením aktivity alkalickej fosfatázy;
• Rádiologicky: mierne príznaky krivice, ale s výraznou osteomaláciou.

Nepozorujú sa žiadne zmeny v zložení elektrolytov, acidobázickej rovnováhe, koncentrácii parathormónu, zložení aminokyselín v krvi, hladine kreatinínu ani zvyškovom dusíku v sére. Zmeny v moči nie sú typické.

Typ III - autozomálne recesívna závislosť od vitamínu D (hypokalcemická krivica, osteomalácia, hypofosfatemická krivica závislá od vitamínu D s aminoacidúriou). Príčinou ochorenia je porušenie tvorby 1,25 (OH) 2 D3 v obličkách, čo vedie k porušeniu absorpcie vápnika v čreve a porušeniu priameho účinku vitamínu D na špecifické kostné receptory, hypokalcémii, hyperaminoacidúrii, sekundárnej hyperparatyreóze, zhoršenej reabsorpcii fosforu a hypofosfatémii.

Ochorenie sa začína prejavovať vo veku od 6 mesiacov do 2 rokov. Najcharakteristickejšie príznaky sú:

• podráždenosť, hypotenzia, kŕče;
• hypokalcémia, hypofosfatémia, hyperfosfatúria a zvýšená aktivita alkalickej fosfatázy v krvi. Pozorujú sa aj zvýšené koncentrácie parathormónu v plazme, generalizovaná aminoacidúria a porucha, niekedy porucha okyslenia moču;
• neskorý začiatok chôdze, nízky vzrast, závažné rýchlo sa rozvíjajúce deformácie, svalová slabosť, hypoplázia skloviny, zubné anomálie;
• Röntgenové vyšetrenie odhaľuje závažné rachitické zmeny v rastových zónach dlhých tubulárnych kostí, stenčenie kortikálnej vrstvy a sklon k osteoporóze. Nie je pozorovaná žiadna zmena acidobázickej rovnováhy ani obsahu zvyškového dusíka, ale koncentrácia l,25(OH)2D3 v krvi je prudko znížená.

Typ IV – nedostatok vitamínu D3 – sa dedí autozomálne recesívne alebo sa vyskytuje sporadicky a postihuje prevažne dievčatá. Nástup ochorenia sa pozoruje v ranom detstve; charakterizuje ho:

• zakrivenie nôh, deformácia kostry, kŕče;
• častá alopécia a niekedy aj zubné anomálie;
• Rádiologicky sa odhaľujú rachitické zmeny rôzneho stupňa.

Diagnóza fosfátového diabetu

Jedným z markerov, ktoré umožňujú podozrenie na fosfátový diabetes, je neúčinnosť štandardných dávok vitamínu D (2000 – 5000 IU/deň) u dieťaťa trpiaceho krivicou. Zároveň termín „krivica rezistentná na vitamín D“, ktorý sa predtým používal na označenie fosfátového diabetu, nie je úplne správny.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Laboratórna diagnostika fosfátového diabetu

U pacientov s hypofosfatemickou krivicou sa zisťuje hyperfosfatúria a hypofosfatémia. Obsah parathormónu v krvi sa nemení alebo je zvýšený. U niektorých pacientov je citlivosť tubulárnych epitelových buniek na parathormón znížená. Niekedy je zvýšená aktivita alkalickej fosfatázy. Hypokalciémia sa pozoruje u pacientov liečených nedostatočnými dávkami fosforových prípravkov.

Inštrumentálna diagnostika fosfátového diabetu

Röntgenové vyšetrenie kostí odhalí širokú metafýzu, zhrubnutie kortikálnej vrstvy tubulárnych kostí. Obsah vápnika v kostiach je zvyčajne zvýšený.

Diferenciálna diagnostika fosfátového diabetu

Je potrebné rozlišovať dedičný fosfátový diabetes od krivice spôsobenej nedostatkom vitamínu D, ktorá dobre reaguje na komplexnú liečbu, de Toni-Debre-Fanconiho syndrómu a osteopatie pri chronickom zlyhaní obličiek.

Ak sa u dospelého prvýkrát objavia príznaky fosfátového diabetu, malo by sa mať podozrenie na onkogénnu hypofosfatemickú osteomaláciu. Tento variant paraneoplastického syndrómu sa pozoruje pri mnohých nádoroch vrátane kožných nádorov (mnohopočetné dysplastické névy).

[ 10 ], [ 11 ]

Liečba fosfátového diabetu

Liečba zahŕňa perorálne podávanie fosfátu v dávke 10 mg/kg 4-krát denne vo forme neutrálneho fosfátového roztoku alebo tabliet. Keďže fosfát môže spôsobiť hyperparatyreózu, vitamín D sa podáva ako kalcitriol, pričom sa začína dávkou 0,005 – 0,01 mcg/kg perorálne jedenkrát denne, potom sa podáva udržiavacia dávka 0,015 – 0,03 mcg/kg perorálne jedenkrát denne. Hladiny fosfátov sa zvyšujú a hladiny alkalickej fosfatázy sa znižujú, príznaky krivice miznú a rýchlosť rastu sa zvyšuje. Liečbu môže komplikovať hyperkalcémia, hyperkalciúria a nefrokalcinóza so zníženou funkciou obličiek. U dospelých pacientov s onkogénnou krivicou dochádza k dramatickému zlepšeniu po odstránení malobunkového mezenchymálneho nádoru, ktorý produkuje humorálny faktor, ktorý znižuje reabsorpciu fosfátov v proximálnych tubuloch obličiek.

Liečba fosfátového diabetu sa odporúča začať podávaním fosforových prípravkov (1-2 g/deň) a potom prejsť na užívanie vitamínu D. Táto metóda umožňuje dosiahnuť účinok podávaním vitamínu D v miernych dávkach. Jeho počiatočná dávka je 20 000-30 000 IU denne. Po 4-6 týždňoch sa dávka zvyšuje o 10 000-15 000 IU denne, kým sa hladina fosforu v krvi nenormalizuje, aktivita alkalickej fosfatázy nezníži, bolesť v kostiach dolných končatín nezmizne a neobnoví sa štruktúra kostného tkaniva. Je povinné sledovať vylučovanie vápnika močom (Sulkovichov test). Absencia príznakov intoxikácie a malé vylučovanie vápnika močom sú indikáciou na zvýšenie dávky vitamínu D. Vo väčšine prípadov je optimálna dávka vitamínu D 100 000-150 000 IU/deň. Indikované sú kombinácie vitamínu D s difosfonátom (xydifónom) alebo s Albrightovou zmesou (80 ml zmesi-roztoku denne v 5 dávkach). Prítomnosť hrubých deformácií kostrového systému slúži ako indikácia pre ortopedickú liečbu (imobilizácia končatín).

Fosfátový diabetes vo forme I a II má priaznivú prognózu na celý život. U dospelých s formou II sa prakticky nevyskytujú deformácie kostry. Pri neustálej, celoživotnej liečbe vitamínom D je prognóza na celý život a normalizácia minerálneho metabolizmu vo forme III a IV priaznivá.