Gilbertov syndróm

Gilbertov syndróm je dedičné ochorenie, ktoré sa prenáša autozomálne dominantným spôsobom. Tento syndróm je pomenovaný po parížskom lekárovi Augustinovi Gilbertovi.

Pri Gilbertovom syndróme sa väzba bilirubínu na kyselinu glukurónovú v pečeni znižuje na 30 % normálu. Žlč obsahuje prevažne bilirubínmonoglukuronid a v menšej miere diglukuronid. Bolívijské veveričky slúžia ako experimentálny model pre toto ochorenie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Príčiny Gilbertovho syndrómu

Gilbertov syndróm je založený na genetickej poruche - prítomnosti dodatočného TA dinukleotidu v promótorovej oblasti (A(TA)^TAA) génu kódujúceho UDFGT 1*1, čo vedie k tvorbe oblasti (A(TA)^TAA). Táto porucha sa dedí autozomálne recesívne, preto musí byť pacient pre rozvoj ochorenia homozygotný pre túto alelu. Predpokladá sa, že predĺženie promótorovej sekvencie narúša väzbu transkripčného faktora IID, čo vedie k zníženiu tvorby enzýmu UDFGT 1. Samotné zníženie syntézy enzýmu však nestačí na rozvoj Gilbertovho syndrómu; sú potrebné aj ďalšie faktory, ako je latentná hemolýza a zhoršený transport bilirubínu v pečeni. Preto sa pri Gilbertovom syndróme pozoruje aj mierne zhoršenie vylučovania brómsulfaleínu (BS) a tolbutamidu (liek, ktorý nepodlieha konjugácii).

Patogenéza ochorenia je založená na nedostatku enzýmu glukuronyltransferázy v hepatocytoch, ktorý konjuguje bilirubín s kyselinou glukurónovou. To vedie k zníženiu vychytávania a konjugácie bilirubínu z krvi a k rozvoju nekonjugovanej hyperbilirubinémie a vzniku žltačky.

Makroskopicky nie je pečeň pri Gilbertovom syndróme zmenená. Histologické a histochemické vyšetrenie bioptických vzoriek odhaľuje ukladanie zlatohnedého pigmentu (podobného lipofuscínu) v hepatocytoch, obezitu, glykogenézu jadier, aktiváciu Kupfferových buniek, proteínovú dystrofiu hepatocytov a fibrózu portálnych polí. V skorých štádiách sa tieto príznaky ochorenia nemusia prejavovať, ale prirodzene sa objavujú v neskorších štádiách ochorenia.

Gilbertov syndróm sa pozoruje u 1 – 5 % populácie, 10-krát častejšie u mužov ako u žien. Ochorenie sa zvyčajne zistí v dospievaní a mladom veku (najčastejšie vo veku 11 – 30 rokov). Priemerná dĺžka života pri Gilbertovom syndróme nie je nižšia ako u zdravých ľudí, takže nie je potrebná žiadna liečba a pacienta stačí iba upokojiť. Hyperbilirubinémia pretrváva celý život, ale nedochádza k zvýšeniu úmrtnosti.

U mnohých pacientov je Gilbertov syndróm prvýkrát diagnostikovaný po akútnej vírusovej hepatitíde (posthepatitídna forma ochorenia).

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Príznaky Gilbertovho syndrómu

Celkový stav pacientov je zvyčajne uspokojivý. Hlavnými sťažnosťami sú výskyt žltačky, mierna bolesť a pocit ťažkosti v pravom hypochondriu, dyspeptické príznaky (nevoľnosť, horkosť v ústach, strata chuti do jedla, grganie), nadúvanie, často poruchy čriev (zápcha alebo hnačka), astenovegetatívne prejavy (depresívna nálada, únava, zlý spánok, závraty). Vyššie uvedené sťažnosti, ako aj výskyt žltačky, sú vyvolané stresovými situáciami (emocionálny stres, ťažká fyzická námaha), epizódami infekcie v nosohltane alebo žlčových cestách.

Žltačka je hlavným príznakom Gilbertovho syndrómu a má nasledujúce charakteristické znaky:

• môže byť prerušovaný (vyskytuje sa periodicky po vystavení provokujúcim faktorom - psychická trauma, fyzická námaha, chyby v stravovaní, konzumácia alkoholu, liekov atď.) alebo chronický;
• Stupeň závažnosti žltačky sa líši: u mnohých pacientov sa prejavuje iba ako ikterus bielka, zatiaľ čo u viacerých pacientov môže byť pozorované pomerne výrazné difúzne matnožltkasté sfarbenie kože a viditeľných slizníc alebo len čiastočné sfarbenie dlaní, chodidiel a podpazušia;
• v niektorých prípadoch sa pozoruje xantelazma očných viečok, pigmentácia tváre a rozptýlené pigmentové škvrny na koži;
• V niektorých prípadoch môže žltačka chýbať, hoci hladina bilirubínu v krvi je zvýšená.

Zväčšenie pečene sa pozoruje u 25 % pacientov, pričom pečeň vyčnieva spod rebrového oblúka o 1 – 4 cm, jej konzistencia je normálna a palpácia je bezbolestná.

Zväčšená slezina sa môže vyskytnúť u 10 % pacientov.

Diagnóza Gilbertovho syndrómu

1. Kompletný krvný obraz: zvyčajne bez významných zmien. U 1/3 pacientov sa môže hemoglobín zvýšiť na viac ako 160 g/l a počet erytrocytov, pričom sa pozoruje aj pokles sedimentácie erytrocytov (ESR).
2. Všeobecný rozbor moču: bez patológie, farba moču nezmenená, testy na bilirubín a urobilín sú negatívne. U niektorých pacientov sa môže počas exacerbácie ochorenia vyskytnúť mierna urobilinúria a mierne stmavnutie moču.
3. Testy funkcie pečene: obsah bilirubínu v krvi je zvýšený v dôsledku nekonjugovanej (nepriamej) frakcie. Hladina bilirubínu v krvi zvyčajne nepresahuje 85-100 μmol/l ani počas období exacerbácie. V niektorých prípadoch sa spolu so zvýšením obsahu nekonjugovaného bilirubínu pozoruje mierne zvýšenie hladiny konjugovaného (priameho) bilirubínu. Táto forma Gilbertovho syndrómu sa nazýva alternujúci a je spôsobená nielen znížením aktivity glukuronyltransferázy, ale aj porušením vylučovania bilirubínu.

Hodnoty celkového proteínu a proteínových frakcií, aminotransferáz, alkalickej fosfatázy, cholesterolu, močoviny, tymolu a sublimátového testu sú zvyčajne normálne. U niektorých pacientov je počas obdobia exacerbácie možné mierne prechodné zvýšenie aktivity aminotransferáz a mierna hypoalbuminémia. Treba však poznamenať, že zmeny v testoch pečeňových funkcií sa zvyčajne pozorujú pri dlhodobom priebehu ochorenia a pri rozvoji chronickej perzistujúcej (portálnej) hepatitídy.

4. Životnosť červených krviniek je normálna.
5. Rádioizotopová hepatografia s použitím bengálskej ruže značenej ^131I odhaľuje poruchy absorpčných a vylučovacích funkcií pečene.

Medzi špeciálne diagnostické testy na Gilbertov syndróm patrí test nalačno (zvýšenie hladiny sérového bilirubínu počas hladovania), fenobarbitalový test (podanie fenobarbitalu, ktorý indukuje pečeňové konjugačné enzýmy, spôsobuje zníženie hladiny bilirubínu) a test s kyselinou nikotínovou (intravenózne podanie kyseliny nikotínovej, ktorá znižuje osmotickú rezistenciu červených krviniek, spôsobuje zvýšenie hladiny bilirubínu).

Tenkovrstvová chromatografia odhaľuje pri chronickej hemolýze alebo chronickej hepatitíde výrazne vyšší podiel (v porovnaní s normou) nekonjugovaného bilirubínu, čo má diagnostickú hodnotu. Biopsia pečene odhaľuje zníženie obsahu konjugujúcich enzýmov. Gilbertov syndróm sa však zvyčajne dá diagnostikovať aj bez použitia týchto špeciálnych výskumných metód.

Priebeh Gilbertovho syndrómu je zvyčajne zvlnený s obdobiami exacerbácie a remisie. Počas exacerbácie sa objavuje alebo zintenzívňuje žltačka, subjektívne prejavy ochorenia a nekonjugovaná hyperbilirubinémia. Gilbertov syndróm trvá mnoho rokov; približne 5 rokov po nástupe ochorenia sa môže vyvinúť chronická perzistujúca (portálna) hepatitída. U niektorých pacientov sa môže vyskytnúť zápalový proces v žlčových cestách.

[ 8 ]

Diagnostické kritériá pre Gilbertov syndróm

1. Chronická alebo prerušovaná, mierna žltačka, ktorá sa objavuje alebo zintenzívňuje po psychoemocionálnych stresových situáciách, fyzickej námahe, konzumácii alkoholu alebo chybách v stravovaní.
2. Izolované alebo prevládajúce zvýšenie obsahu nekonjugovaného (nepriameho) bilirubínu v krvi.
3. Zvýšené hladiny nekonjugovaného bilirubínu v krvi príbuzných pacienta.
4. Normálna dĺžka života erytrocytov, žiadne známky hemolytickej anémie (v periférnom krvnom nátere nie sú žiadne mikrocyty ani mikrosférocyty; negatívna Coombsova reakcia - žiadne protilátky proti erytrocytom).
5. Pozitívne výsledky testu nalačno - obmedzenie celkového denného kalorického príjmu na 400 kcal vedie k zvýšeniu nekonjugovaného bilirubínu v krvnom sére počas dňa o 2 alebo viackrát. Pri hemolytickej anémii a iných ochoreniach pečene krátkodobé čiastočné hladovanie nevedie k zvýšeniu hyperbilirubinémie.
6. Normalizácia hladín bilirubínu v krvi pod vplyvom liečby fenobarbitalom (120-180 mg denne počas 2-4 týždňov), čo zvyšuje aktivitu glukuronyltransferázy v hepatocytoch.
7. V biopsiách pečene je aktivita glukuronyltransferázy znížená.

Hladiny sérového bilirubínu je možné znížiť fenobarbitalom, ale keďže žltačka je zvyčajne mierna, kozmetický prínos tejto liečby je obmedzený na niekoľko pacientov. Pacientov treba upozorniť, že žltačka sa môže vyskytnúť po interkurentných infekciách, opakovanom vracaní a vynechávaní jedál. Z dôvodu životného poistenia je dôležité vedieť, že títo pacienti patria do normálnej rizikovej skupiny.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Liečba Gilbertovho syndrómu

Etiotropná liečba Gilbertovho syndrómu neexistuje. V prípade exacerbácie ochorenia sa odporúča pokoj na lôžku alebo polo-lôžku, dostatok tekutín, vysokokalorická diéta a obmedzenie produktov obsahujúcich konzervačné látky.