Kryptokoková meningitída

Zápal mäkkých membrán mozgu môže byť spôsobený nielen baktériami, vírusmi a prvokmi, ale aj hubovou infekciou. Kryptokoková meningitída sa vyvíja pri postihnutí zapuzdrených kvasiniek Cryptococcus neoformans, ktoré patria k ľudským oportúnnym patogénom. [1] Názov dostal podľa Busse-Buschkeho choroby podľa prvého opisu od Otta Busseho a Abrahama Buschkeho v roku 1894. [2]

Podľa ICD-10 je kód choroby G02.1 (v časti o zápalových ochoreniach centrálneho nervového systému), ako aj B45.1 v časti o mykózach (to znamená hubových chorobách).

Epidemiológia

Osem z desiatich prípadov kryptokokovej meningitídy postihuje ľudí s HIV / AIDS.

Podľa údajov, ktoré zverejnil The Lancet Infectious Diseases na jar 2017, u ľudí s HIV alebo AIDS spôsobuje táto huba ročne asi 220 tisíc prípadov kryptokokovej meningitídy a viac ako 180 tisíc ľudí zomrie. Väčšina prípadov kryptokokovej meningitídy sa vyskytuje v subsaharskej Afrike.

Podľa štatistík WHO bolo v roku 2017 v Afrike zaregistrovaných 165,8 tisíc prípadov kryptokokovej meningitídy, 43,2 tisíc v Ázii, 9,7 tisíc v Amerike a 4,4 v európskych krajinách. Tisíc prípadov tejto choroby.

Príčiny kryptokoková meningitída

Dôvodom tohto druhu  meningitídy  je infekcia hubou Cryptococcus neoformans (trieda Tremellomycetes, rod Filobasidiella), ktorá žije v životnom prostredí: v pôde (vrátane prachu), na hnijúcom dreve, v truse vtákov (holubov) a netopierov, atď... Infekcia sa vyskytuje aerogénnymi prostriedkami - vdýchnutím aerosólových bazidiospór huby, aj keď u väčšiny ľudí s dostatočnou úrovňou imunity C. Neoformans nevedie k rozvoju chorôb a zostáva voliteľným intracelulárnym oportunistickým mikroorganizmom (ktorý nemôže infikovať iných ľudí) ). Prečítajte si tiež -  Kryptokoky - pôvodcovia kryptokokózy [3]

Kryptokoková meningitída sa spravidla vyvíja u HIV infikovaných (štádium IVB) - ako sekundárna infekcia, ako aj u ľudí so zle fungujúcim imunitným systémom pri iných ochoreniach sprevádzaných predĺženou imunosupresiou. [4]

Zápal mozgových blán v dôsledku kryptokokov sa považuje za mozgovú alebo mimopľúcnu formu  kryptokokózy , ku ktorej dochádza po hematogénnom šírení C. Neoformans z dýchacích ciest a pľúc do mozgu a miechy. [5]

Rizikové faktory

Faktory s najväčším rizikom vzniku kryptokokovej meningitídy sú:

• novorodenecké obdobie (novorodenecké obdobie) a nedonosené deti;
• oslabenie imunitného systému pri rakovine (vrátane leukémie, mnohopočetného melanómu, lymfosarkómu), u pacientov s  infekciou HIV a AIDS ;
• cukrovka;
• vírusová hepatitída a iné imunokomplexné ochorenia;
• kosáčiková anémia;
• chemoterapia v prítomnosti onkologickej diagnózy;
• prekročenie prípustnej rýchlosti ionizujúceho žiarenia;
• dlhé liečebné cykly s antibiotikami alebo steroidmi;
• inštalácia intravaskulárnych katétrov a skratov;
• transplantácia kostnej drene alebo vnútorných orgánov.

Patogenézy

Kryptokoky, chránené pred ľudskými imunitnými bunkami polysacharidovou kapsulou (potláčajúcou fagocytózu), vylučujú proteázy, ureázu, fosfolipázu a nukleázu, enzýmy, ktoré môžu ničiť hostiteľské bunky. [6]

A patogenéza kryptokokózy spočíva v tom, že tieto enzýmy poškodzujú bunky lýzou membrán, modifikáciou molekúl, dysfunkciou bunkových organel a zmenami v cytoskelete. [7]

Hubové serínové proteázy ničia peptidové väzby bunkových proteínov, degradujú imunoglobulíny a proteíny imunitných efektorových buniek a C. Neoformans sa replikuje vo vnútri mononukleárnych fagocytov (makrofágov), čo uľahčuje ich proliferáciu. [8]

Kryptokoky prechodom cez endotelové bunky a prenosom do infikovaných makrofágov narúšajú integritu hematoencefalickej bariéry (BBB). Huba sa šíri krvným obehom do mozgovomiechového moku a potom do mäkkých membrán mozgu za vzniku „kolónií“ buniek húb v mozgových tkanivách vo forme želatínových pseudocyst. [9]

Príznaky kryptokoková meningitída

Prvými príznakmi kryptokokovej meningitídy sú horúčka (nárast teploty na + 38,5-39 ° C) a silné bolesti hlavy.

Klinické symptómy sa tiež prejavujú nevoľnosťou a vracaním, záchvatmi, stuhnutosťou (stuhnutosťou) krku, zvýšenou citlivosťou očí na svetlo, poruchou vedomia a správania. [10]

Podľa odborníkov je vývoj  meningeálneho syndrómu  pomalší ako pri bakteriálnom poškodení mozgových blán.

 

Komplikácie a následky

Komplikácie a dôsledky hubovej meningitídy spôsobenej kryptokokom sú:

• významné zvýšenie intrakraniálneho tlaku;
• izolované poškodenie kraniálnych nervov s parézou / paralýzou tvárových a atrofických zmien v zrakovom nervu (vedúce k očným problémom);
• šírenie zápalového procesu do tkaniva subkortexu a mozgových hemisfér - kryptokoková meningoencefalitída;
• vývoj mozgového abscesu (kryptokokóm);
• výpotok do subdurálneho priestoru (pod dura mater);
• poranenie miechy;
• mentálne zmeny a znížené kognitívne funkcie.

Diagnostika kryptokoková meningitída

Okrem anamnézy a lekárskeho vyšetrenia diagnostika infekcie C. Neoformans pri meningitíde nevyhnutne zahŕňa aj krvné testy: všeobecnú klinickú a biochemickú, analýzu krvného séra na protilátky proti proteínom C. Neoformans, krvnú kultúru.

Vykoná sa  lumbálna punkcia  a vykoná sa  analýza mozgovomiechového moku  na antigén a bakterioskopická analýza (bakteriálna kultúra) mozgovomiechového moku. [11]

Inštrumentálna diagnostika sa vykonáva pomocou röntgenového vyšetrenia hrudníka a magnetickej rezonancie mozgu.

Odlišná diagnóza

Diferenciálna diagnostika zahŕňa meningitídu a meningoencefalitídu bakteriálnej a vírusovej etiológie, poškodenie mozgu Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis alebo améby (vrátane Naegleria fowleri).

Liečba kryptokoková meningitída

Etiologická liečba je zameraná na eradikáciu kryptokokov, na ktoré sa používajú antifungálne lieky.

Liečebný režim zahŕňa intravenózne podanie (kvapkaním, cez centrálny venózny katéter alebo peritoneálnou infúziou) polyénového antimykotického antibiotika Amphotericin B (Amphocyl) v kombinácii s antifungálnym činidlom Flucytosine (5-fluorocytosine) alebo Fluconon, ktoré má fungicídny a fungistatický účinok. Dávkovanie týchto liekov sa vypočíta v závislosti od telesnej hmotnosti pacienta.

Je potrebné neustále sledovanie stavu pacienta, pretože amfotericín B má toxický účinok na obličky a vedľajšími účinkami flucytozínu môže byť inhibícia hematopoetickej funkcie kostnej drene, zástava dýchania alebo srdca, vývoj kožných lézií vo forme epidermálnej nekrolýzy atď. 

Podľa odporúčaní publikovaných v aktualizácii IDSA (Infectious Disease Society of America) z roku 2010 sa liečba nezmenila ani desať rokov. Prvotriedna antifungálna liečba je založená na indukcii, konsolidácii a udržaní nasledujúcich troch typov pacientov: [12]

Choroby spojené s HIV

• Indukčná terapia
  • Amoxotericín B deoxycholát (0,7-1,0 mg / kg / deň) + flucytozín (100 mg / kg / deň perorálne) počas 2 týždňov (dôkaz A1)
  • Lipozomálny amfotericín B (3-4 mg / kg / deň) alebo lipidový komplex amfotericínu B (5 mg / kg / deň; monitorovanie funkcie obličiek) + flucytozín (100 mg / kg / deň) počas 2 týždňov (dôkaz B2)
  • Deoxycholát amfotericínu B (0,7 až 1,0 mg / kg / deň) alebo lipozomálny amfotericín B (3 až 4 mg / kg / deň) alebo lipidový komplex amfotericínu B (5 mg / kg / deň, pre pacientov, ktorí neznášajú flucytozín) po dobu 4 až 6 týždňov (dôkaz B2)
• Alternatívy indukčnej terapie
• Amoxotericín B deoxycholát + flukonazol (dôkaz B1)
• Flukonazol + flucytozín (dôkaz B2)
• Flukonazol (dôkaz B2)
• Itrakonazol (dôkaz C2)
• Flukonazol (400 mg / deň) počas 8 týždňov (údaje A1)
• Flukonazol (200 mg / deň) na 1 alebo viac rokov (dôkaz A1)
• Itrakonazol (400 mg / deň) počas 1 alebo viacerých rokov (dôkaz C1)
• Amoxotericín B deoxycholát (1 mg / kg / týždeň) počas 1 alebo viacerých rokov (dôkaz C1)
• Konsolidačná terapia
• Podporná terapia
• Alternatívy podpornej starostlivosti

Choroby súvisiace s transplantáciou

• Indukčná terapia
  • Lipozomálny amfotericín B (3-4 mg / kg / deň) alebo lipidový komplex amfotericínu B (5 mg / kg / deň) + flucytozín (100 mg / kg / deň) počas 2 týždňov (dôkaz B3)
• Alternatívy indukčnej terapie
• Lipozomálny amfotericín B (6 mg / kg / deň) alebo lipidový komplex amfotericínu B (5 mg / kg / deň) počas 4-6 týždňov (dôkaz B3)
• Amoxotericín B deoxycholát (0,7 mg / kg / deň) počas 4-6 týždňov (dôkaz B3)
• Flukonazol (400 až 800 mg / deň) počas 8 týždňov (dôkaz B3)
• Flukonazol (200 až 400 mg / deň) 6 mesiacov až 1 rok (dôkaz B3)
• Konsolidačná terapia 
• Podporná terapia

Choroba nesúvisiaca s HIV / transplantáciou

• Indukčná terapia
  • Amoxotericín B deoxycholát (0,7 až 1,0 mg / kg / deň) + flucytozín (100 mg / kg / deň) počas 4 týždňov alebo viac (dôkaz B2)
  • Amoxotericín B deoxycholát (0,7-1,0 mg / kg / deň) počas 6 týždňov (dôkaz B2)
  • Lipozomálny amfotericín B (3-4 mg / kg / deň) alebo lipidový komplex amfotericínu B (5 mg / kg / deň) plus flucytozín, 4 týždne (dôkaz B3)
  • Amoxotericín B deoxycholát (0,7 mg / kg / deň) + flucytozín (100 mg / kg / deň) počas 2 týždňov (dôkaz B2)
• Konsolidačná terapia
• Flukonazol (400 až 800 mg / deň) počas 8 týždňov (dôkaz B3)
• Flukonazol (200 mg / deň) počas 6 až 12 mesiacov (dôkaz B3)
• Podporná terapia

Kombinácia amfotericínu B a flucytozínu bola najefektívnejším opatrením na elimináciu infekcie a vykazovala väčší prínos pre prežitie v porovnaní so samotným amfotericínom. Vzhľadom na svoje náklady však flucytozín často nie je k dispozícii v prostrediach s obmedzenými zdrojmi, kde je zaťaženie chorobou značné. Kombinácia amfotericín B a flukonazolu boli študované a boli získané najlepšie výsledky v porovnaní s jedným s amfotericínom B  [13],  [14], [15]

Bez liečby prechádza klinický priebeh do zmätenosti, záchvatov, zníženej úrovne vedomia a kómy.

Bolesť hlavy odolnú voči bolesti je možné liečiť spinálnou dekompresiou po adekvátnom vyhodnotení neuroimagingu počítačovou tomografiou alebo MRI. Bezpečný maximálny objem mozgovomiechového moku, ktorý je možné vypustiť jednou bedrovou punkciou, nie je jasný, ale až 30 ml sa často odstráni kontrolou tlaku po odstránení každých 10 ml. [16]

Prevencia

Prevencia infekcie hubou Cryptococcus neoformans je potrebná predovšetkým so slabým imunitným systémom. [17]Odporúča sa vyhýbať sa prašným oblastiam a pracovať s pozemkami a HIV pozitívni ľudia by mali dostávať prebiehajúcu antiretrovírusovú terapiu.

Predpoveď

Bez liečby je prognóza akejkoľvek hubovej meningitídy zlá. 

Počiatočné prognóza závisí na predpoveď úmrtnosti, ako sú napríklad nasledujúce  [18],  [19]:

• Otvárací tlak mozgovomiechového moku je viac ako 25 cm vody. Čl.
• Nízky počet bielych krviniek v mozgovomiechovom moku
• Senzorické postihnutie
• Neskorá diagnostika
• Zvýšené titre antigénov CSF
• Rýchlosť klírensu infekcie
• Množstvo kvasiniek v CSF presahuje 10 mm ³  (bežná prax v Brazílii) [20]
• Pacienti, ktorí nie sú HIV a prognostické faktory u týchto pacientov, okrem už uvedených:
  • Markery slabej zápalovej reakcie
  • Žiadna bolesť hlavy
  • Hlavný hematologický malígny novotvar
  • Chronické ochorenie obličiek alebo pečene

Úmrtnosť sa líši od krajiny ku krajine v závislosti od nastavení zdrojov. V USA a Francúzsku zostáva vysoká, pričom 10-týždňová úmrtnosť sa pohybuje od 15% do 26% a u pacientov bez HIV je ešte vyššia kvôli neskorej diagnostike a dysfunkčným imunitným reakciám. Na druhej strane, v prostrediach s obmedzenými zdrojmi sa úmrtnosť zvyšuje z 30% na 70% za 10 týždňov v dôsledku neskorého prístupu k starostlivosti a nedostatočného prístupu k liekom, tlakomerov a optimálneho monitorovania.