Nedostatok alfa1-antitrypsín

Nedostatok alfa 1 antitrypsín - vrodený nedostatok prevažne pľúcnej antiproteaznogo alfa 1 antitrypsínu, čo vedie k zvýšenej deštrukcii tkaniva proteázy a rozdutie pľúc u dospelých. Akumulácia patologického alfa-1 antitrypsínu v pečeni môže spôsobiť ochorenie pečene u detí i dospelých. Úroveň sérového antitrypsínu nižšia ako 11 mmol / l (80 mg / dl) potvrdzuje diagnózu. Liečba deficitu alfa 1 antitrypsínu zahŕňa ukončenie fajčenia, bronchodilatanciá, skorá liečba infekcie a v niektorých prípadoch, substitučná terapia alfa 1 antitrypsín. Závažné ochorenie pečene môže vyžadovať transplantáciu.

[1], [2], [3], [4], [5]

Epidemiológia nedostatku alfa1-antitrypsínu

Viac ako 95% osôb s ťažkým deficitom deficitu alfa 1 antitrypsínu a emfyzému sú homozygotné pre alely Z (PI * ZZ) a alfa 1 antitrypsínu majú hodnoty približne 30 až 40 mg / dl (6,5 mmol / l). Prevalencia v bežnej populácii je 1 pre 1500-5000. Najviac postihnutí sú severoevropskí belošci; alela Z je zriedkavá u pôvodných obyvateľov Ázie a zástupcov rasy Negroid. Napriek tomu, že u pacientov s PI * ZZ sa často vyskytuje emfyzém, mnohé nefajčiarske homozygoti nevyvolávajú emfyzém; tí, ktorí rozvinú emfyzém, zvyčajne majú rodinnú anamnézu CHOCHP. Fajčiari PI * ZZ majú nižšiu predpokladanú dĺžku života než nefajčiari PI * ZZ a pre obidve očakávanú dĺžku života je nižšia ako u nefajčiarov a fajčiarov PI * MM. Nefajčiarske heterozygógy PI * MM môžu mať zvýšené riziko rozvoja rýchleho poklesu FEV v priebehu času, ako u normálnych jedincov.

Ďalšie vzácne fenotypy zahŕňajú PI * SZ a 2 typy s neexprimovanými alelami, PI * Z-null a P1 * null-null. Nulový fenotyp vedie k nezistiteľným hladinám alfa1-antitrypsínu v sére. Normálne sérologické hladiny nízkofunkčných alfa1-antitrypsínov sa môžu zistiť so zriedkavými mutáciami.

[6], [7], [8], [9], [10]

Čo spôsobuje nedostatok alfa1-antitrypsínu?

Alfa-1 antitrypsín je inhibítorom neutrofilnej elastázy (antiproteázy), ktorej hlavnou funkciou je chrániť pľúca pred poškodením tkaniva sprostredkovanými proteázami. Väčšina alfa1 antitrypsínu sa syntetizuje v pečeňových bunkách a monocytoch a prechádza pasívne cez krvný obeh do pľúc; časť je sekundárne produkovaná alveolárnymi makrofágmi a epiteliocytmi. Štruktúra proteínu (a teda funkčnosť) a množstvo cirkulujúceho alfa-antitrypsínu sa určuje expresiou kodominantu parentálnych alel; viac ako 90 rôznych alel bolo identifikovaných a opísaných fenotypom inhibítora proteázy (PI *).

Dedičstvo niektorých variantov alel spôsobuje zmeny v štruktúre molekuly alfa1-antitrypsínu, čo vedie k jeho polymerizácii a retencii v hepatocytoch. Akumulácia aberantných molekúl alfa-antitrypsínu v pečeni spôsobuje cholestázovú žltačku novorodencov u 10-20% pacientov; v iných je patologický proteín pravdepodobne zničený, hoci presný obranný mechanizmus nie je úplne jasný. Približne 20% prípadov poškodenia pečene u novorodencov vedie k vzniku cirhózy v detstve. Približne 10% pacientov, u ktorých nedošlo k žiadnemu ochoreniu pečene ako dieťa, sa v dospelosti objavuje cirhóza pečene. Zapojenie pečene zvyšuje riziko rakoviny pečene.

V nedostatok pľúca alfa 1 antitrypsínu zvyšuje aktivitu neutrofilné elastázy, prispieva k deštrukcii pľúcneho tkaniva, čo vedie k emfyzému (najmä u fajčiarov, pretože cigaretový dym tiež zvyšuje aktivitu proteázy). Predpokladá sa, že nedostatok alfa1-antitrypsínu zodpovedá za 1-2% všetkých prípadov CHOCHP.

Ďalšie poruchy spojené s možnými variantmi alfa 1 antitrypsínu zahŕňajú celulitídy, život ohrozujúce krvácanie (v dôsledku mutácií, ktoré presmerováva inhibičný účinok alfa 1 antitrypsín na neutrofilné elastázy v koagulačný faktor), aneuryzma, ulcerózna kolitídy, glomerulonefritídy.

Nedostatok Symptómy alfa-antitrypsínu

Dojčatá s poškodením pečene majú cholestatickú žltačku a hepatomegáliu počas prvého týždňa života; žltačka sa zvyčajne vyrieši až do dvoch alebo štyroch mesiacov veku. Cirhóza pečene sa môže vyvinúť v detstve alebo v dospelosti.

Nedostatok alfa1-antitrypsínu zvyčajne spôsobuje skorý emfyzém; príznaky nedostatku alfa-1-antitrypsínu sú rovnaké ako pri COPD. Zapojenie do procesu pľúc nastáva skôr u fajčiarov ako u nefajčiarov, ale v oboch prípadoch sa zriedkavo vyvíja až do veku 25 rokov. Závažnosť poškodenia pľúc sa značne líši. Pľúcne funkcie je dobre zachovaná v niektorých pi * ZZ fajčiarov a môžu byť vážne znížená v nejakom non pi * ZZ. Ľudia, PI * ZZ, ktoré možno identifikovať v populačnej štúdie (teda bez príznakov alebo pľúcne ochorenie), majú lepšie funkcie pľúc, bez ohľadu na to, či fajčia, alebo nie, v porovnaní k identifikácii pacienta, (ktoré boli identifikované v dôsledku prítomnosti pľúcneho ochorenia). Ľudia v skupinách nie sú označené antitrypsínu ťažkého deficitu, ktorý nikdy nefajčili, majú normálne životnosť a iba mierne zhoršenie funkcie pľúc. Obštrukcia dýchacích ciest je častejšia u mužov a osôb s astmou, opakovanými infekciami dýchacích ciest, prašnosti z povolania a rodinnej anamnéze ochorenie pľúc. Najčastejšou príčinou úmrtí v deficite alfa 1 antitrypsínu - rozdutie, ďalej cirhózou, často s rakovinou pečene.

Panikulitída - zápalové ochorenia mäkkých tkanív podkožných - zobrazené ako indurirovannye, jemné, vyblednutých škvrny alebo uzliny, zvyčajne v spodnej časti brušnej steny, zadku a stehien.

[11], [12], [13]

Diagnóza nedostatku alfa1-antitrypsínu

Nedostatok alfa1-antitrypsínu je podozrivý u fajčiarov, u ktorých sa vyvinie emfyzém až do 45 rokov; u nefajčiarov bez pracovných rizík, ktorí rozvíjajú emfyzém v každom veku; u pacientov s emfyzémom, hlavne v dolných lalokoch (podľa údajov z hrudnej rádiografie); u pacientov s anamnézou emfyzému v anamnéze alebo nevysvetliteľnou cirhózou; u pacientov s panikulitídou; u novorodencov s žltačkou alebo zvýšenými hladinami pečeňových enzýmov a u každého pacienta s nevysvetliteľným ochorením pečene. Diagnóza je potvrdená sérovou hladinou alfa1-antitrypsínu (<80 mg / dl alebo <11 μmol / l).

[14], [15], [16], [17], [18]

Liečba nedostatku alfa1-antitrypsínu

Liečba formy pľúcne ochorenie sa vykonáva čisteného ľudského alfa 1-antitrypsín (60 mg / kg intravenózne počas 45-60 minút podáva raz týždenne, alebo 250 mg / kg počas viac ako 4-6 hodín, podávaný 1 krát za mesiac) ktoré môžu udržiavať hladiny sérového antitrypsínu v sére nad cieľovou ochrannou hladinou 80 mg / dl (35% normy). Keďže emfyzém vedie k trvalým štrukturálnym zmenám, terapia nemôže zlepšiť poškodenú štruktúru alebo funkciu pľúc, ale vykonáva sa na zastavenie progresie. Alfa 1 antitrypsínu deficit liečba je veľmi nákladné, a preto je určený pre non-fajčenia u pacientov s miernymi alebo stredne patologické zmeny funkcie pľúc a úroveň syvorotachnym alfa 1-antitrypsínu <80 mg / dl (<11 pmol / l). Liečba nedostatku alfa-antitrypsínu nie je priradená pacientom s ťažkým ochorením alebo s normálnym alebo heterozygotným fenotypom.

Zastavenie fajčenia, používanie bronchodilatancií a skoré liečenie respiračných infekcií sú obzvlášť dôležité u pacientov s emfyzémom s deficienciou alfa 1-antitrypsínu. Experimentálne prípravky, ako je kyselina fenylmáselná, ktoré môžu úplne zmeniť metabolizmus patologických antitrypsínových proteínov v hepatocytoch, a tým stimulujú uvoľňovanie proteínov, sú vo fáze výskumu. Pre ľudí s ťažkým nedostatkom mladším ako 60 rokov je potrebné zvážiť variant transplantácie pľúc. Zníženie objemu pľúc pri liečbe emfyzému s nedostatkom antitrypsínu je kontroverzné. Génová terapia je vo fáze výskumu.

Liečba ochorenia pečene je účinná. Nahradená enzýmová terapia je neúčinná, pretože nedostatok alfa1-antitrypsínu je spôsobený skôr patologickým metabolizmom než nedostatkom enzýmu. Pacienti s hepatálnou insuficienciou môžu podstúpiť transplantáciu pečene.

Liečba panikulitídy nie je dostatočne rozvinutá. Používajú sa glukokortikoidy, antimalariká a tetracyklíny.

Aká prognóza je nedostatok alfa1-antitrypsínu?

Nedostatok alfa1-antitrypsínu má inú prognózu. Spája sa hlavne so stupňom poškodenia pľúc.