Nedostatok alfa1-antitrypsínu

Deficit alfa-1 antitrypsínu je vrodený deficit prevažne pľúcnej antiproteázy alfa-1 antitrypsínu, ktorý vedie k zvýšenému deštrukcii proteázového tkaniva a emfyzému u dospelých. Akumulácia abnormálneho alfa-1 antitrypsínu v pečeni môže spôsobiť ochorenie pečene u detí aj dospelých. Hladina sérového antitrypsínu nižšia ako 11 mmol/l (80 mg/dl) potvrdzuje diagnózu. Liečba deficitu alfa-1 antitrypsínu zahŕňa odvykanie od fajčenia, podávanie bronchodilatancií, včasnú liečbu infekcie a v niektorých prípadoch substitučnú liečbu alfa-1 antitrypsínom. Závažné ochorenie pečene môže vyžadovať transplantáciu.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiológia deficitu alfa1-antitrypsínu

Viac ako 95 % ľudí s ťažkým deficitom alfa-1 antitrypsínu a emfyzémom je homozygotných pre alelu Z (PI*ZZ) a majú hladiny alfa-1 antitrypsínu približne 30 – 40 mg/dl (5 – 6 μmol/l). Prevalencia v bežnej populácii je 1 z 1 500 – 5 000. Najviac postihnutí sú severoeurópski belosi; alela Z je zriedkavá u Aziatov a černochov. Hoci je emfyzém u pacientov s PI*ZZ bežný, mnohí homozygotní nefajčiari emfyzém nevyvinú; tí, ktorí ho vyvinú, majú zvyčajne rodinnú anamnézu CHOCHP. Fajčiari s PI*ZZ majú kratšiu dĺžku života ako nefajčiari s PI*ZZ a obaja majú kratšiu dĺžku života ako nefajčiari aj fajčiari s PI*MM. Nefajčiari s heterozygotným PI*MM môžu mať zvýšené riziko rýchlejšieho poklesu FEV1 v priebehu času ako zdraví jedinci.

Medzi ďalšie zriedkavé fenotypy patrí PI*SZ a 2 typy s neexprimovanými alelami, PI*Z-null a Pl*null-null. Nulový fenotyp vedie k nedetekovateľným hladinám alfa1-antitrypsínu v sére. Normálne hladiny nízkofunkčného alfa1-antitrypsínu v sére možno zistiť pri zriedkavých mutáciách.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Čo spôsobuje nedostatok alfa1-antitrypsínu?

Alfa1-antitrypsín je inhibítor neutrofilnej elastázy (antiproteáza), ktorého primárnou funkciou je chrániť pľúca pred deštrukciou tkaniva sprostredkovanou proteázou. Väčšina alfa1-antitrypsínu je syntetizovaná pečeňovými bunkami a monocytmi a pasívne distribuovaná krvným obehom do pľúc; časť je sekundárne produkovaná alveolárnymi makrofágmi a epitelovými bunkami. Štruktúra proteínu (a teda funkčnosť) a množstvo cirkulujúceho alfa1-antitrypsínu sú určené kodominantnou expresiou rodičovských alel; viac ako 90 rôznych alel bolo identifikovaných a charakterizovaných fenotypom inhibítora proteázy (PI*).

Dedičnosť určitých alelových variantov spôsobuje zmeny v štruktúre molekuly alfa1-antitrypsínu, čo vedie k jej polymerizácii a retencii v hepatocytoch. Akumulácia aberantných molekúl alfa1-antitrypsínu v pečeni spôsobuje novorodeneckú cholestatickú žltačku u 10 – 20 % pacientov; u zvyšku je abnormálny proteín pravdepodobne zničený, hoci presný ochranný mechanizmus nie je úplne objasnený. Približne 20 % novorodeneckých lézií pečene progreduje v detstve do cirhózy. Približne 10 % pacientov bez ochorenia pečene v detstve vyvinie cirhózu v dospelosti. Postihnutie pečene zvyšuje riziko rakoviny pečene.

V pľúcach zvyšuje nedostatok alfa1-antitrypsínu aktivitu neutrofilnej elastázy, čo prispieva k deštrukcii pľúcneho tkaniva, čo vedie k emfyzému (najmä u fajčiarov, pretože cigaretový dym tiež zvyšuje aktivitu proteázy). Predpokladá sa, že nedostatok alfa1-antitrypsínu je zodpovedný za 1 – 2 % všetkých prípadov CHOCHP.

Medzi ďalšie poruchy, ktoré môžu byť spojené s variantmi alfa1-antitrypsínu, patrí panikulitída, život ohrozujúce krvácanie (v dôsledku mutácie, ktorá presmeruje inhibičný účinok alfa1-antitrypsínu z neutrofilnej elastázy na koagulačný faktor), aneuryzmy, ulcerózna kolitída a glomerulonefritída.

Príznaky nedostatku alfa-1 antitrypsínu

Dojčatá s ochorením pečene majú počas prvého týždňa života cholestatickú žltačku a hepatomegáliu; žltačka zvyčajne ustúpi do dvoch až štyroch mesiacov veku. Cirhóza pečene sa môže vyvinúť v detstve alebo dospelosti.

Deficit alfa-1 antitrypsínu zvyčajne spôsobuje skorý emfyzém; príznaky deficitu alfa-1 antitrypsínu sú rovnaké ako príznaky CHOCHP. Postihnutie pľúc sa u fajčiarov vyskytuje skôr ako u nefajčiarov, ale v oboch prípadoch sa zriedkavo vyvinie pred dosiahnutím veku 25 rokov. Závažnosť postihnutia pľúc je veľmi variabilná; funkcia pľúc je u niektorých fajčiarov PI*ZZ dobre zachovaná a u niektorých nefajčiarov PI*ZZ môže byť vážne narušená. Ľudia s PI*ZZ identifikovaní v populačných štúdiách (t. j. tí, ktorí nemajú žiadne príznaky alebo ochorenie pľúc) majú lepšiu funkciu pľúc, či už fajčia alebo nie, ako identifikovaní pacienti (ktorí sú identifikovaní, pretože majú ochorenie pľúc). Ľudia v neidentifikovanej skupine so závažným deficitom antitrypsínu, ktorí nikdy nefajčili, majú normálnu dĺžku života a len malý pokles funkcie pľúc. Obštrukcia prúdenia vzduchu je častejšia u mužov a u ľudí s astmou, opakovanými respiračnými infekciami, vystavením prachu z povolania a rodinnou anamnézou ochorenia pľúc. Najčastejšou príčinou úmrtia pri deficite alfa-1 antitrypsínu je emfyzém, po ktorom nasleduje cirhóza, často s rakovinou pečene.

Panikulitída, zápalové ochorenie mäkkých tkanív pod kožou, sa prejavuje ako stvrdnuté, citlivé, sfarbené škvrny alebo uzlíky, zvyčajne na dolnej brušnej stene, zadku a stehnách.

[ 7 ]

Diagnóza deficitu alfa1-antitrypsínu

Podozrenie na deficit alfa-1 antitrypsínu existuje u fajčiarov, u ktorých sa vyvinie emfyzém pred dovŕšením 45. roku života; u nefajčiarov bez zamestnania, u ktorých sa vyvinie emfyzém v akomkoľvek veku; u pacientov s prevažne dolným lalokom emfyzému (na základe RTG hrudníka); u pacientov s rodinnou anamnézou emfyzému alebo nevysvetliteľnej cirhózy; u pacientov s panikulitídou; u novorodencov so žltačkou alebo zvýšenými pečeňovými enzýmami; a u každého pacienta s nevysvetliteľným ochorením pečene. Diagnóza sa potvrdí meraním hladín alfa-1 antitrypsínu v sére (< 80 mg/dl alebo < 11 μmol/l).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Liečba deficitu alfa1-antitrypsínu

Liečba pľúcnej formy ochorenia sa vykonáva purifikovaným ľudským alfa1-antitrypsínom (60 mg/kg intravenózne počas 45-60 minút, podávaných raz týždenne, alebo 250 mg/kg počas 4-6 hodín, podávaných raz mesačne), ktorý dokáže udržať hladiny alfa1-antitrypsínu v sére nad ochrannou cieľovou hladinou 80 mg/dl (35 % normálu). Keďže emfyzém vedie k trvalým štrukturálnym zmenám, terapia nemôže zlepšiť poškodenú štruktúru alebo funkciu pľúc, ale používa sa na zastavenie progresie. Liečba deficitu alfa1-antitrypsínu je extrémne drahá, a preto je vyhradená pre pacientov, ktorí nefajčia, majú mierne až stredne závažné abnormality funkcie pľúc a majú hladiny alfa1-antitrypsínu v sére < 80 mg/dl (< 11 μmol/l). Liečba deficitu alfa1-antitrypsínu nie je indikovaná u pacientov so závažným ochorením alebo s normálnym alebo heterozygotným fenotypom.

Odvykanie od fajčenia, užívanie bronchodilatancií a včasná liečba infekcií dýchacích ciest sú obzvlášť dôležité u pacientov s deficitom alfa1-antitrypsínu a emfyzémom. Experimentálne lieky, ako je kyselina fenylmaslová, ktoré môžu zvrátiť metabolizmus abnormálnych antitrypsínových proteínov v hepatocytoch, a tým stimulovať uvoľňovanie proteínov, sú predmetom štúdie. U ľudí s ťažkým deficitom mladších ako 60 rokov by sa mala zvážiť transplantácia pľúc. Zníženie objemu pľúc na liečbu emfyzému pri deficite antitrypsínu je kontroverzné. Génová terapia je predmetom štúdie.

Liečba ochorení pečene je účinná. Enzýmová substitučná terapia je neúčinná, pretože deficit alfa1-antitrypsínu je spôsobený abnormálnym metabolizmom, nie deficitom enzýmov. U pacientov so zlyhaním pečene sa môže vykonať transplantácia pečene.

Liečba panikulitídy nie je dobre vyvinutá. Používajú sa glukokortikoidy, antimalariká a tetracyklíny.

Aká je prognóza deficitu alfa1-antitrypsínu?

Deficit alfa-1 antitrypsínu má variabilnú prognózu, ktorá súvisí najmä so stupňom poškodenia pľúc.