Neuroblastóm

Neuroblastóm je vrodený nádor, ktorý sa vyvíja z embryonálnych neuroblastov sympatického nervového systému.

Termín „neuroblastóm“ zaviedol James Wright v roku 1910. V súčasnosti sa neuroblastóm chápe ako embryonálny nádor vznikajúci z prekurzorových buniek sympatického nervového systému. Jednou z dôležitých diferenciálne diagnostických charakteristík nádoru je zvýšená produkcia katecholamínov a vylučovanie ich metabolitov močom.

Epidemiológia neuroblastómu

Neuroblastóm tvorí 7 – 11 % všetkých zhubných nádorov u detí, čo sa týka frekvencie, je štvrtým najčastejším výskytom medzi solídnymi novotvarmi v detstve. Výskyt je 0,85 – 1,1 na 100 000 detí mladších ako 15 rokov. V závislosti od veku sa tento ukazovateľ výrazne líši: v prvom roku života je to 6:100 000 detí (najčastejší nádor u detí do jedného roka), vo veku 1 – 5 rokov – 1,7:100 000, vo veku 5 – 10 rokov – 0,2:100 000, u detí starších ako 10 rokov sa výskyt znižuje na 0,1:100 000.

Výskyt neuroblastómu je 6-8 ľudí na 1 milión detí ročne, alebo 10 prípadov na 1 milión živonarodených detí. Pri pitvách detí, ktoré zomreli z iných príčin pred dovŕšením 3 mesiacov veku, sa neuroblastómy zisťujú v 1 prípade na 259 pitiev.

Typický vek, kedy sa ochorenie prejaví, je približne 2 roky, hoci neuroblastóm možno diagnostikovať už od novorodeneckého obdobia. V 2/3 prípadov je neuroblastóm diagnostikovaný pred dovŕšením 5 rokov.

Podobne ako iné vrodené nádory, aj neuroblastóm sa vyznačuje kombináciou s vývojovými chybami. Pri tomto nádore sú možné chromozomálne abnormality - aneuploidia nádorovej DNA a amplifikácia onkogénu N-myc v nádorových bunkách. Aneuploidia nádorovej DNA je spojená s relatívne priaznivou prognózou, najmä v mladšej vekovej skupine, zatiaľ čo amplifikácia N-myc naznačuje zlú prognózu vo všetkých vekových skupinách.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Ako sa prejavuje neuroblastóm?

Neuroblastóm je nádor, ktorý syntetizuje hormóny schopné vylučovať katecholamíny - adrenalín, noradrenalín a dopamín, ako aj ich metabolity - kyselinu vanil-mandľovú (VMA) a homovanilovú (HVA). V 95 % prípadov je hormonálna aktivita neuroblastómu tým väčšia, čím vyšší je stupeň jeho malignity. Účinky vylučovaných hormónov spôsobujú špecifické klinické príznaky neuroblastómu - krízy zvýšeného arteriálneho tlaku.

Neuroblastóm sa vyvíja v lokalizačných miestach ganglií sympatického nervového systému, ktoré sa nachádzajú na oboch stranách chrbtice pozdĺž osi tela a od drene nadobličiek, pričom lokalizácia neuroblastómu v nadobličkách odráža spoločný znak embryogenézy buniek ganglií sympatického nervového systému a chromafinocytov drene nadobličiek.

Frekvencia lokalizácií neuroblastómu

• Nadobličky – 30 %
• Paravertebrálny priestor - 30 %
• Zadné mediastinum – 15 %
• Panvová oblasť – 6 %
• Plocha krku – 2 %
• Ostatné lokalizácie – 17 %.

Neurogénne nádory najčastejšie pochádzajú z nadobličiek, paravertebrálneho retroperitoneálneho priestoru a zadného mediastina. Pri lokalizácii v oblasti krku môže byť prvým príznakom nádoru Bernard-Hornerov syndróm a opsoklonus-multiklonus alebo syndróm „tancujúcich očí“. Druhý je hyperkinéza očných buliev vo forme sprievodných rýchlych, nepravidelných, nerovnomerných pohybov, zvyčajne vyskytujúcich sa v horizontálnej rovine, najvýraznejších na začiatku fixácie pohľadu. Predpokladá sa, že olsoklonus-myoklonus je založený na imunologickom mechanizme. Pacienti s opsoklonus-myoklonusom sú zvyčajne diagnostikovaní s nízkostupňovými nádormi a relatívne priaznivou prognózou. Opsoklonus-myoklonus je často kombinovaný s neurologickými poruchami vrátane psychomotorickej retardácie.

Neuroblastóm sa vyznačuje hematogénnymi (do pľúc, kostnej drene, kostí, pečene, iných orgánov a tkanív) a lymfogénnymi metastázovacími cestami. Pri lokalizácii v zadnom mediastíne a retroperitoneálnom priestore v niektorých prípadoch nádor prerastá cez medzistavcové otvory do miechového kanála, čo vedie k kompresii miechy s rozvojom parézy končatín a dysfunkcie panvových orgánov. Niekedy je paralýza prvým príznakom ochorenia. V niektorých prípadoch sa vyvíjajú torakoabdominálne nádory - s paravertebrálnym rastom neuroblastómu z retroperitoneálneho priestoru do mediastina alebo naopak.

Klinický obraz neuroblastómu závisí od jeho lokalizácie a prevalencie, stupňa jeho malignity a intoxikácie nádorom. Obtiažnosť včasnej diagnostiky neuroblastómu je spôsobená prítomnosťou veľkého počtu masiek pri tomto ochorení.

Klinické masky neuroblastómu

• „Rachitída“ – zväčšenie brucha, deformácia hrudníka, intoxikácia, strata chuti do jedla, úbytok hmotnosti, letargia.
• Črevná infekcia - gastroenterokolitída, pankreatitída, hnačka a vracanie, intoxikácia, hypertermia, úbytok hmotnosti
• Vegetatívno-vaskulárna dystónia sympatického typu - Hypertermia, krízy zvýšeného krvného tlaku, tachykardia, suchá koža, emočná labilita
• Bronchiálna astma, bronchitída, akútne respiračné vírusové infekcie, zápal pľúc - Záchvaty dýchavičnosti, sipot v pľúcach
• Meningitída, detská mozgová obrna - paralýza končatín, dysfunkcia panvových orgánov

[ 6 ]

Klinické štádium

V súčasnosti je najbežnejšie používaným systémom klasifikácie neuroblastómu systém INSS.

• Štádium 1 – lokalizované, makroskopicky úplne odstránené, s detekciou alebo bez detekcie nádorových buniek pozdĺž resekčnej línie. Identifikované ipsilaterálne lymfatické uzliny nie sú mikroskopicky postihnuté. Lymfatické uzliny bezprostredne susediace s nádorom, odstránené spolu s primárnym nádorom, môžu byť postihnuté malígnymi bunkami.
• Štádium 2A – lokalizované, makroskopicky nie úplne odstránené. Ipsilaterálne lymfatické uzliny, ktoré priamo nesúsedia s nádorom, mikroskopicky nie sú postihnuté malígnymi bunkami.
• Štádium 2B – lokalizované s makroskopickou úplnou resekciou alebo bez nej. Ipsilaterálne lymfatické uzliny, ktoré priamo nesúsedia s nádorom, sú mikroskopicky postihnuté malígnymi bunkami. Zväčšené kontralaterálne lymfatické uzliny sú mikroskopicky bez nádoru.
• 3. fáza:
  • neodstrániteľná primárna, prechádzajúca cez stredovú čiaru
  • lokalizovaný primárny nádor, ktorý nepresahuje stredovú čiaru,
  • ak nádor postihuje kontralaterálne lymfatické uzliny;
  • nádor lokalizovaný v stredovej čiare a rastúci bilaterálne
  • v tkanive (neodstrániteľné) alebo s poškodením lymfatických uzlín nádorom.
• Štádium 4 – akýkoľvek primárny nádor s disemináciou do vzdialených lymfatických uzlín, kostí, kostnej drene, pečene, kože a/alebo iných orgánov, s výnimkou prípadov, ktoré spadajú pod definíciu štádia 4S.
• Štádium 4S - lokalizovaný primárny neuroblastóm (podľa definície pre štádiá 1, 2A, 2B) s disemináciou obmedzenou na kožu, pečeň a/alebo kostnú dreň. Toto štádium sa priraďuje iba deťom mladším ako 1 rok a podiel malígnych buniek v aspiráte kostnej drene by nemal prekročiť 10 % všetkých bunkových prvkov. Masívnejšie lézie sa hodnotia ako štádium 4. Výsledky scintigrafie MIBG by mali byť negatívne u pacientov so zistenými metastázami v kostnej dreni.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Klasifikácia

Histologická štruktúra a histologická klasifikácia

Histologický marker nádoru - detekcia typických „roziet“ tvorených malígnymi bunkami.

Existuje päť stupňov malignity nádorov pochádzajúcich z nervového tkaniva: štyri malígne a jeden benígny.

Malígne formy neurogénnych nádorov (v poradí klesajúceho bunkového atypizmu):

• nediferencovaný neuroblastóm:
• slabo diferencovaný neuroblastóm;
• diferencovaný neuroblastóm;
• ganglioneuroblastóm.

Benígnym variantom je ganglioneuróm.

V domácej praxi si tradičná štvorstupňová gradácia neurogénnych nádorov podľa ich malignity stále zachováva svoj význam. V tomto prípade sú malígne formy reprezentované (v zostupnom poradí malignity) nasledujúcimi typmi neuroblastómu:

• sympatogonióm:
• sympatoblastóm;
• ganglioneuroblastóm.

Benígnym variantom je ganglioneuróm.

Jedinečnou vlastnosťou neuroblastómu je jeho schopnosť v zriedkavých prípadoch spontánne a častejšie pod vplyvom chemoterapie „dozrieť“, pričom sa z malígnejšieho ganglioneurómu stane menej malígny a dokonca benígny. Niekedy sa pri histologickom vyšetrení chirurgického materiálu v tkanive ganglioneuroblastómu nájde iba 15 – 20 % malígnych buniek, zvyšok tvoria ganglioneurómy. Avšak aj takýto „zrelý“ ganglioneuroblastóm zostáva malígnym nádorom schopným vzdialených metastáz a vyžaduje si protinádorovú liečbu.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Ako sa rozpozná neuroblastóm?

Diagnostika neuroblastómu je založená na morfologickom overení diagnózy. Jeho predchádzajúce konzervatívne vyšetrenie pozostáva z nasledujúcich krokov.

• Diagnostika primárneho nádorového ložiska (ultrazvuk, rádiografia, CT a MRI postihnutej oblasti, vylučovacia urografia).
• Vyhodnotenie jeho biologickej aktivity: stanovenie vylučovania katecholamínov močom, pričom treba mať na pamäti, že hoci obsah kyseliny homovanilovej a vanilylmandľovej má významnú diagnostickú hodnotu, v domácej praxi je dostupnejšie merať obsah adrenalínu, norepinefrínu a dopamínu a obsah neurón-špecifickej enolázy (NSE) v krvnom sére.
• Diagnostika možných metastáz: CT hrudných orgánov, myelografické vyšetrenie, rádioizotopové vyšetrenie kostry, scintigrafia s metyljódbenzylguanidínom (MIBG), ultrazvuk brušnej dutiny, retroperitoneálneho priestoru a ďalších oblastí možnej lokalizácie metastáz.

Povinné a dodatočné vyšetrenia u pacientov s podozrením na neurogénny nádor

Povinné diagnostické testy

• Kompletné fyzikálne vyšetrenie s posúdením lokálneho stavu
• Klinická analýza moču
• Biotický krvný test (elektrolyty, celkový proteín, pečeňové testy, kreatinín, močovina, laktátdehydrogenáza, alkalický fosfát, metabolizmus fosforu a vápnika) Koagulogram
• Ultrazvuk postihnutej oblasti
• Ultrazvuk brušných orgánov a peritoneálneho priestoru
• PICT (MPT) postihnutej oblasti
• Röntgen hrudných orgánov v piatich projekciách (priama, dve bočné, dve šikmé)
• Analýza moču na vylučovanie kyseliny homovanilovej, vamilimínovej, adrenalínu, noradrenalínu a dopamínu
• Stanovenie obsahu neurónovo špecifickej enolázy
• Punkcia kostnej drene z dvoch bodov
• Rádioizotopová štúdia kostry
• MIBG scintigrafia
• EKG
• EchoCG
• Audiogram
• Poslednou fázou je biopsia (alebo úplné odstránenie) na overenie histologickej diagnózy. Odporúča sa urobiť odtlačky biopsie na cytologické vyšetrenie.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Dodatočný výskum

• Pri podozrení na metastázy v pľúcach - CT hrudných orgánov
• Pri podozrení na mozgové metastázy - EchoEG a CT mozgu. Cielená rádiografia kostí pri podozrení na kostné metastázy.
• Ultrazvukové farebné duplexné skenovanie postihnutej oblasti
• Angiografia
• Konzultácia s neurochirurgom a neuropatológom v prípade rastu nádoru do miechového kanála a/alebo neurologických porúch

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Diferenciálna diagnostika

Pri diferenciálnej diagnostike retroperitoneálneho neuroblastómu je potrebné venovať pozornosť takým znakom, ktoré ho odlišujú od nefroblastómu zisteného počas vylučovacej urografie, ako je zachovanie kontrastného systému obličkovej panvičky, posunutie obličky objemovým útvarom, posunutie močovodu nádorovým útvarom, absencia spojenia medzi obličkou a ňou a v niektorých prípadoch aj viditeľná hranica medzi obličkou a nádorovým útvarom.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Ako sa lieči neuroblastóm?

Moderná komplexná liečba neuroblastómu zahŕňa chemoterapiu, rádioterapiu oblasti primárneho nádoru a metastáz a chirurgické odstránenie primárneho neuroblastómu a metastáz, ak sú resekovateľné.

Keď sa prejaví klinický obraz neuroblastómu s neurologickými poruchami (dolná ochabnutá paraparéza, dysfunkcia panvových orgánov), je nevyhnutná urýchlená dekompresia miechy, pretože ireverzibilné zmeny v mieche nastávajú niekoľko týždňov po nástupe neurologických príznakov a obnovenie stratených nervových funkcií je nemožné. Existujú dve rôzne stratégie dekompresie miechy. Jedna z nich zahŕňa rýchlu laminektómiu s odstránením nádorovej zložky z vertebrálneho kanála, pričom diagnóza neuroblastómu sa potvrdzuje na základe histologického vyšetrenia chirurgického materiálu. Nevýhodou chirurgickej dekompresnej metódy je riziko poranenia miechy, nestability chrbtice a vzniku kyfoskoliózy. Alternatívna stratégia spočíva v biopsii/odstránení hlavnej nádorovej zložky a v prípade morfologického potvrdenia diagnózy neuroblastómu v chemoterapii na dosiahnutie regresie intravertebrálnej zložky nádoru a obnovenia funkcií dolných končatín a panvových orgánov. Dekompresia chemoterapiou však môže byť neúčinná v prípade individuálnej rezistencie nádoru na cytostatiká.

Ak je neuroblastóm lokalizovaný v zadnom hornom mediastine, vykoná sa predná alebo posterolaterálna torakotómia; ak je lokalizovaný v retroperitoneálnom priestore, vykoná sa mediálna laparoskopia s prípadnými ďalšími rezmi. Ak je nádor lokalizovaný v nadobličkách, v niektorých prípadoch je pohodlnejším prístupom transverzálna laparotómia. Neuroblastóm presakrálnej oblasti sa odstraňuje perineálnym alebo abdominoperineálnym prístupom.

Pri odstraňovaní neuroblastómu je potrebné venovať pozornosť „nohám“ nádoru – prameňom, ktoré z neho vychádzajú smerom k medzistavcovým otvorom. „Nohy“ musia byť izolované a odstránené čo najdistálnejšie od nádoru. Pľúcne metastázy neuroblastómu, ak sú resekovateľné, sa odstraňujú torakotómiou alebo sternotómiou.

V prípadoch neodstrániteľných nádorov bude správnou taktikou, ktorá zabezpečí priaznivý výsledok, radikálna chemoradiačná terapia a chirurgický zákrok v rozsahu subtotálnej resekcie alebo rozšírenej biopsie.

Pri neuroblastóme sa polychemoterapia vykonáva s použitím chemoterapeutických liekov, ako je vinkristín, cyklofosfamid, ifosfamid, cisplatina, karboplatina, etopozand, doxorubicín, dakarbazín. V prípade relapsov neuroblastómu, metastáz nádoru do kostí a kostnej drene, prítomnosti amplifikácie génu NMYC sa pacientom predpisuje vysokodávková chemoterapia s transplantáciou kostnej drene.

Predpoveď

Prognóza neuroblastómu závisí od viacerých faktorov. Prognóza je lepšia pri zrelších morfologických variantoch, u detí mladších ako 2 roky, pri absencii amplifikácie génu NMYC. V závislosti od štádia sa najlepšie výsledky pozorujú pri lokalizovaných formách neuroblastómu: v štádiu I prežíva 90 % pacientov, v štádiu II – 70 %, v štádiu III – 50 %. V štádiu IV prežíva len niekoľko pacientov. V štádiách III a IV ochorenia je najlepšia prognóza u detí mladších ako 1 rok. V štádiu 4S prežitie presahuje 90 %.

[ 36 ], [ 37 ]