Neurofibromatóza: príčiny, príznaky, diagnostika, liečba

Neurofibromatóza (Recklinghausenova choroba) je dedičné ochorenie charakterizované malformáciami ekto- a mezodermálnych štruktúr, predovšetkým kože, nervového a kostrového systému, so zvýšeným rizikom vzniku zhubných nádorov.

Neurofibromatóza je relatívne časté, vysoko penetrantné, autozomálne dominantne dedičné ochorenie s variabilnou expresivitou, patriace do skupiny fakomatóz. Bola preukázaná vysoká frekvencia (takmer polovica prípadov) nových mutácií. Podľa klasifikácie VM Riccardiho (1982) sa rozlišuje sedem typov ochorenia. Najčastejším (85 % všetkých prípadov) je typ I (syn.: klasická neurofibromatóza, periférna neurofibromatóza, Recklinghausenova choroba), ktorého génový lokus je 17q 11.2. Bola tiež preukázaná genetická nezávislosť typu II (centrálna neurofibromatóza, bilaterálny akustický neuróm), génový lokus je 22qll-13.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Príčiny a patogenéza neurofibromatózy

Recklinghausenova choroba je autozomálne dominantné ochorenie, génový lokus je 17q 11.2. Ochorenie je spôsobené spontánnou mutáciou génu. Absencia neurofibromatózy v dôsledku génovej mutácie môže prispieť k vzniku nádorového procesu. Väčšina prípadov je výsledkom nových mutácií, prevažne otcovského pôvodu.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfológia neurofibromatózy

Neurofibrómy sa nachádzajú v derme a hornej časti podkožného tkaniva, nemajú kapsulu, pozostávajú z vretenovito tvarovaných a zaoblených buniek. Väčšina nádorov má veľa tkanivových bazofilov. Stroma tvorí významnú časť nádoru. Je reprezentovaná voľne usporiadanými kolagénovými vláknami, ktorých zväzky sú prepletené, smerujú rôznymi smermi, sú svetlo zafarbené eozínom, ako aj tenkostennými cievami. Tkanivové bazofily a makrofágy sú umiestnené perivaskulárne. Imunomorfologické štúdie ukázali, že v stróme prevláda kolagén typu I a III. Prítomnosť veľkého množstva kolagénu typu III naznačuje nezrelosť nádoru. Pozitívna reakcia na proteín S-100, marker neurogénnych buniek, naznačuje neurogénny pôvod nádoru. Niekedy sa pozoruje mukoidná dystrofia strómy v jednotlivých oblastiach alebo v celom nádore, ktorá sa pri farbení toluidínovou modrou prejavuje ako metachromázia. Opisujú sa histologické varianty neurofibrómu: myxoidný. obsahujúci veľa mucínu v stróme; plexiformný, pozostávajúci z mnohých nepravidelne tvarovaných nervových zväzkov uložených v matrici obsahujúcej rôzne množstvo vretenovitej bunky, vlnitých kolagénových vlákien, mucínu a tkanivových bazofilov; obsahujúci štruktúry pripomínajúce hmatové telieska; pigmentovaný (alebo melanocytový); pripomínajúci protuberantný dermatofibrosarkóm.

Elektrónovo-mikroskopické vyšetrenie ukázalo, že okrúhle bunky majú podobnú štruktúru ako neurolemocyty, jemná štruktúra vretenovito tvarovaných buniek zodpovedá perineurálnym fibroblastom. Cytoplazma neurolemocytov obsahuje axóny, bunky obklopuje súvislá bazálna membrána široká 50 – 70 nm. Perineurálne fibroblasty majú predĺžený tvar, tenké bipolárne výbežky, pozdĺž bunkovej membrány sa nachádzajú pinocytotické vezikuly obklopené nespojitou, niekedy viacvrstvovou bazálnou membránou. Bazálna membrána obklopujúca bunky obsahuje kolagén typu IV a V a laminín. Oba typy buniek, ktoré tvoria nádor, sú schopné syntetizovať prokolagén. Niektorí autori poznamenávajú prevahu určitých bunkových prvkov v neurofibrómoch. Boli opísané nádory pozostávajúce výlučne z neurolemocytov alebo iba z buniek perineurálneho fibroblastového typu.

Histologické vyšetrenie kože z oblasti škvŕn „café au lait“ odhaľuje veľké množstvo melanínu v bazálnych a suprabazálnych tŕňových epitelových bunkách. Pigmentové granule sa nachádzajú v melanocytoch aj v epitelových bunkách. Pre neurofibromatózu sú charakteristické obrovské granule (makromelanozómy) guľovitého alebo elipsoidného tvaru, ktoré sa nachádzajú nielen v bazálnej vrstve, ale aj vyššie, až po stratum corneum. Elektrónovo-mikroskopické vyšetrenie týchto prvkov ukázalo, že melanocyty sa svojou štruktúrou len málo líšia od podobných normálnych buniek. Obsahujú tri typy melanozómov: malé melanozómy normálnej štruktúry (prevládajú); väčšie granulované so strednou elektrónovou hustotou so zhutneným stredom a makromelanozómy - obrovské pigmentové granule. Makromelanozómy sa zvyčajne nachádzajú v blízkosti jadra, pozostávajú z elektrónovo-hustej matrice, okrúhlych teliesok pokrytých elektrónovo-hustou membránou s priemerom 40 – 50 nm s menej hustými granulami vo vnútri a malých granúl so strednou elektrónovou hustotou. Podľa počtu a rozloženia týchto zložiek sa rozlišujú tri typy makromelanozómov, ktoré zrejme predstavujú rôzne štádiá ich vývoja.

V oblasti pseudoatrofických škvŕn sa zistil pokles počtu kolagénových vlákien v derme a perivaskulárne zhluky buniek, čo sú bunky neurolemmocytového typu obklopujúce početné myelinizované a nemyelinizované nervové vlákna.

Histologické vyšetrenie pigmentových škvŕn na dlaniach odhalilo obmedzenú akantózu s predĺžením epidermálnych výrastkov, zvýšený obsah melanínu v epiderme bez zvýšenia počtu melanocytov. V podkladovej derme sa našli malé zhluky vretenovito tvarovaných buniek a zvlnené kolagénové vlákna pripomínajúce miniatúrne neurofibrómy.

Schwannómy (neurolemómy) sú zapuzdrené nádory zložené z predĺžených vretenovito tvarovaných buniek (Schwannove bunky) a fibrilárnej eozinofilnej extracelulárnej matrice.

Oblasti akumulácie rovnobežných radov buniek sa nazývajú Antoniho zóny A. Rovnobežné rady buniek oddelené od seba acelulárnym priestorom tvoria charakteristické Verokeyho telieska. Oblasti edematóznej mucinóznej strómy sa nazývajú Antoniho zóny B.

Histogenéza neurofibromatózy

Mnohé otázky histogenézy sú kontroverzné, dôvody klinického polymorfizmu ochorenia sú nejasné. Koncept neurokristopatie, ktorý navrhol RP Bolande (1974), nám umožňuje vysvetliť polymorfizmus klinických prejavov porušením vývoja nervového hrebeňa, migrácie, rastu a diferenciácie jeho buniek. Bunky pochádzajúce z nervového hrebeňa sú lokalizované v rôznych orgánoch a systémoch a ich dysfunkcia v jednom orgáne môže viesť k súčasnej dysfunkcii v iných tkanivách.

Imunohistochemické štúdie ukázali, že neurofibrómové bunky sú neurogénneho pôvodu. Perineurálne fibroblasty sa môžu diferencovať z mezodermálnych elementov alebo z primitívneho neuroektodermálneho mezenchýmu. Pomocou tkanivovej kultúry sa ukázalo, že perineurálne fibroblasty proliferujú pod vplyvom faktora stimulujúceho fibroblasty, ale absencia jeho stimulačného účinku na kultúru fibroblastov zdravých jedincov naznačuje, že nádorové fibroblasty sa významne líšia od normálnych fibroblastov. H. Nakagawa a kol. (1984) sa domnievajú, že makromelanozómy vznikajú v procese rozpadu komplexov bežných melanozómov, ktoré sa spájajú navzájom a s lyzozómami a tvoria autofagozómy. Na podporu tohto názoru sú uvedené údaje o prítomnosti kyslej fosfatázy v makromelanozómoch, ktorá je charakteristická pre lyzozómy, ako aj o detekcii makromelanozómov v iných bunkách (epitelocyty, intraepidermálne makrofágy).

Histopatológia neurofibromatózy

Neurofibrómy sa vyznačujú proliferáciou vretenovito tvarovaných buniek s vlnitými jadrami, vláknitými vláknami, tenkostennými cievami, zvyškami nervových zväzkov, tkanivovými bazofilmi a v pigmentových škvrnách - obrovskými pigmentovými granulami (makromelanosómami) a DOPA-pozitívnymi melanocytmi. V štádiu aktívneho rastu neurofibrómov sa zaznamenáva zvýšenie množstva kyslých mukopolysacharidov.

Príznaky neurofibromatózy

Ochorenie zvyčajne začína v detstve. Klinický obraz je charakterizovaný výskytom pigmentových škvŕn a neurofibrómov. Najskorším príznakom sú viacnásobné, oválne, malé pigmentové škvrny s hladkým povrchom žltohnedej farby (farba „kávy s mliekom“). Škvrny sa nachádzajú prevažne na trupe, v podpazuší a trieslových záhyboch. S vekom sa veľkosť a počet škvŕn zväčšujú. Druhým charakteristickým príznakom sú neurofibrómy (kožné a/alebo podkožné) vo forme bezbolestných herniovitých výbežkov s priemerom až niekoľko centimetrov. Pri palpácii nádorovitých útvarov prst akoby prepadá do prázdna (príznak „prepadávania do prázdna“ alebo fenomén „zvončekového gombíka“). Majú farbu normálnej kože, ružovo-modrasté alebo hnedasté, mäkkej konzistencie alebo zriedkavo husté. Neurofibrómy sa nachádzajú prevažne na trupe, ale môžu sa vyskytnúť v akejkoľvek oblasti. Niekedy sa vyskytuje difúzna neurofibromatóza s nadmernou proliferáciou spojivového tkaniva, kože a podkožného tkaniva s tvorbou obrovských nádorov (obrovské neurofibrómy). Plexiformné neurofibrómy sa často objavujú pozdĺž nervových kmeňov (hlavové nervy, nervy krku a končatín). Najčastejšie sa transformujú na neurofibrosarkómy (malígne schwannómy). V oblasti neurofibrómov sa môžu vyskytnúť poruchy rôznych typov citlivosti. Subjektívne sa pociťuje bolesť, parestézia, svrbenie. V súčasnosti je na stanovenie diagnózy potrebné zohľadniť prítomnosť dvoch alebo viacerých z nasledujúcich príznakov:

• šesť alebo viac škvŕn v tvare kávy cafe-au-lait s priemerom väčším ako 5 mm u detí v predpubertálnom období a väčším ako 15 mm u detí v postpubertálnom období;
• dva alebo viac neurofibrómov akéhokoľvek typu alebo jeden plexiformný neurofibróm;
• malé pigmentové škvrny pripomínajúce pehy v podpazuší a záhyboch slabín;
• glióm zrakového nervu;
• dva alebo viac Lithových uzlov;
• dysplázia krídla sfénoidnej kosti lebky alebo stenčenie kortikálnej vrstvy tubulárnych kostí s pseudoartrózou alebo bez nej;
• neurofibromatóza u príbuzných prvého stupňa.

V ústnej dutine, v oblasti miechových koreňov, vo vnútri lebky možno pozorovať viacero nádorovitých útvarov, ktoré sa prejavujú zodpovedajúcimi príznakmi. Ochorenie sa často kombinuje s patológiami pohybového aparátu, nervového, endokrinného a kardiovaskulárneho systému.

Hlavnými kožnými príznakmi neurofibromatózy typu I sú pigmentové škvrny a neurofibrómy. Najskorším príznakom sú veľké žltohnedé pigmentové škvrny („café au lait“), buď vrodené, alebo sa objavujú krátko po narodení. Malé pigmentové škvrny, pripomínajúce pehy, sa nachádzajú najmä v podpazuší a záhyboch slabín. Neurofibrómy (kožné a/alebo subkutánne), zvyčajne viacnásobné, sa zvyčajne objavujú v druhej dekáde života. Majú farbu normálnej kože, ružovo-modrastú alebo hnedastú. Nad hlboko uloženými nádormi je charakteristický herniovaný výbežok, pri palpácii ktorého prst akoby prepadá do prázdna. Plexiformné neurofibrómy, čo sú difúzne nádorovité výrastky pozdĺž priebehu nervových kmeňov, sú zvyčajne vrodené. Môžu byť umiestnené povrchovo - pozdĺž hlavových nervov, nervov krku a končatín, a hlboko v mediastine, retroperitoneálnom priestore, paraspinálnom priestore. Povrchové plexiformné neurofibrómy môžu mať vzhľad vakovito visiacich, masívnych lobulárnych nádorov, často hyperpigmentovaných. V ich hĺbke sa palpujú zhrubnuté kľukaté nervové kmene (elefantiáza neurofibromatosa). Prítomnosť hlbokého plexiformného neurofibrómu môžu byť indikované veľkými, chlpatými pigmentovanými škvrnami, najmä tými, ktoré prechádzajú stredovou čiarou tela. Plexiformné neurofibrómy najčastejšie podliehajú malignite s rozvojom neurofibrosarkómu. Ďalšie niekedy pozorované kožné prejavy sú modro-modré a pseudoatrofické škvrny, melanotické škvrny na dlaniach a chodidlách, neurinómy. U detí výskyt juvenilných xantogranulómov často sprevádza rozvoj myelocytovej leukémie.

Patologické zmeny možno pozorovať takmer vo všetkých orgánoch a systémoch, najčastejšie v orgánoch zraku, nervovom, kostrovom a endokrinnom systéme.

Diagnóza neurofibromatózy typu I vyžaduje dva alebo viac z nasledujúcich znakov (WHO, 1992): šesť alebo viac škvŕn v tvare kávy s priemerom väčším ako 5 mm u detí v predpubertálnom veku a/alebo 15 mm u detí v postpubertálnom veku; dva alebo viac neurofibrómov akéhokoľvek typu alebo jeden plexiformný neurofibróm; prítomnosť malých pigmentovaných škvŕn pripomínajúcich pehy v axilárnych a trieslových záhyboch; optický glióm; dva alebo viac Lischových uzlíkov; dysplázia sfenoidných krídel alebo kortikálne stenčenie tubulárnych kostí s pseudoartrózou alebo bez nej; prítomnosť neurofibromatózy typu I u príbuzných prvého stupňa podľa rovnakých kritérií.

Na základe pomeru hlavných kožných prejavov sme identifikovali 4 klinické formy neurofibromatózy typu I: s prítomnosťou prevažne neurofibrómov; veľké pigmentové škvrny; generalizovaná drobnoškvrnitá; zmiešaná.

Vývoj neurofibromatózy typu II (centrálnej) je spojený s absenciou primárneho produktu génu - schwannómu (merlin), ktorý pravdepodobne inhibuje rast nádoru na úrovni bunkových membrán. Kožné prejavy môžu byť minimálne: pigmentové škvrny sa vyskytujú u približne 42 % pacientov, neurofibrómy - u 19 %. Typickejšie sú bolestivé, husté a pohyblivé subkutánne nádory - neurinómy (schwannómy). Bilaterálny neurinóm (schwannóm) sluchového nervu sa vyvíja takmer vo všetkých prípadoch a spôsobuje stratu sluchu, zvyčajne vo veku 20-30 rokov. Diagnózu neurofibromatózy typu II možno stanoviť za prítomnosti jedného z nasledujúcich kritérií: rádiologicky potvrdený bilaterálny akustický neurinóm; bilaterálny akustický neurinóm u príbuzného prvého stupňa a prítomnosť niektorého z nasledujúcich príznakov u probanda:

• jednostranný akustický neuróm;
• plexiformný neurofibróm alebo dva iné nádory: meningiómy, gliómy, neurofibrómy, bez ohľadu na ich umiestnenie;
• akýkoľvek intrakraniálny alebo spinálny nádor.

Neurofibromatóza typu III alebo zmiešaná (centrálno-periférna) je charakterizovaná nádormi centrálneho nervového systému, ktoré sa vyvíjajú vo veku 20 – 30 rokov a spravidla rýchlo postupujú. Prítomnosť neurofibrómov v dlaniach sa považuje za diagnostické kritérium, ktoré umožňuje odlíšiť ochorenie od centrálnej neurofibromatózy typu II, avšak podľa našich údajov sa neurofibrómy na dlaniach a chodidlách vyskytujú u 24 % pacientov s neurofibromatózou typu 1.

Neurofibromatóza typu IV (variant) sa líši od centrálnej neurofibromatózy typu II väčším počtom kožných neurofibrómov, vyšším rizikom vzniku gliómu zrakového nervu, neurolemám a meningiómov.

Neurofibromatóza typu V – segmentálna neurofibromatóza, je charakterizovaná jednostrannými léziami (neurofibrómami a/alebo pigmentovými škvrnami) ľubovoľného segmentu kože alebo jeho časti. Klinický obraz sa môže podobať hemihypertrofii.

Neurofibromatóza typu VI sa vyznačuje absenciou neurofibrómov;
nachádzajú sa iba pigmentové škvrny.

Neurofibromatóza typu VII je variant ochorenia s neskorým nástupom, ktorý sa vyznačuje objavením neurofibrómov po dovŕšení 20. roku života.

Črevná forma neurofibromatózy sa vyznačuje vývojom črevných nádorov u dospelých; príznaky charakteristické pre klasický typ I sa pozorujú zriedkavo.

Pigmentové škvrny môžu byť súčasťou Leschkeho syndrómu. Neurofibromatóza môže byť spojená s Noonanovým syndrómom, feochromocytómom a karcinoidom dvanástnika.

Liečba neurofibromatózy

Veľké neurofibrómy je možné chirurgicky odstrániť.