Neurofibromatóza: príčiny, symptómy, diagnóza, liečba

Neurofibromatóza (Recklinghausen choroba) - dedičné ochorenie charakterizované malformácie ekto- a mesodermálních štruktúry, najmä kože, nervové a kostnej systém so zvýšeným rizikom zhubných nádorov.

Neurofibromatóza je pomerne častá, vysoko retenčná, zdedená autozomálna dominantnosť s premenlivou expresivitou, ochorením, ktoré patrí do skupiny phakomatóz. Vyskytuje sa vysoká frekvencia (takmer polovica prípadov) nových mutácií. Podľa klasifikácie VM Riccardi (I982) sa rozlišuje sedem typov ochorení. Najbežnejšie (85% všetkých prípadov) sa vyskytuje u typu I (syn: klasický neurofibromatóza, periférne neurofibromatóza, Recklinghausen chorobu.) Génové miesto, ktoré - 17Q 11,2. Je dokázaná genetická nezávislosť typu II (centrálna neurofibromatóza, bilaterálny neurinóm sluchových nervov) a lokus génu - 22qll-13.1.

[1], [2], [3], [4]

Príčiny a patogenéza neurofibromatózy

Recklinghausenova choroba je autozomálne dominantné ochorenie, génový lokus je 17q 11.2. Ochorenie je spôsobené spontánnou mutáciou génu. Neprítomnosť neurofibromatózy v dôsledku mutácie génov môže prispieť k nástupu nádorového procesu. Väčšina prípadov je výsledkom nových mutácií, ktoré sú väčšinou otcovského pôvodu.

[5], [6], [7]

Pathomorfológia neurofibromatózy

Neurofibromy sa nachádzajú v dermis a hornej časti podkožného tkaniva, nemajú kapsulu, pozostávajú z vretenovitých a zaoblených buniek. Väčšina nádorov má mnoho tkanivových bazofilov. Strom tvorí významnú časť nádoru. Je to reprezentované voľne usporiadanými kolagénovými vláknami, ktorých zväzky sa navzájom spájajú, prechádzajú rôznymi smermi, sú bledé eozínom a tiež s tenkostennými nádobami. Perivaskulárne lokalizované tkanivové bazofily a makrofágy. Immunomorfologické štúdie ukázali, že stroma dominuje kolagén typu I a III. Prítomnosť veľkého množstva kolagénu typu III svedčí o nezrelosti nádoru. Pozitívna reakcia na proteín S-100, marker neurogénnych buniek, naznačuje neurogénny pôvod nádoru. Niekedy sa v niektorých oblastiach alebo v celom nádore pozoruje mukoidná dystrofia stromy, ktorá sa zistila vo forme metachromasie, keď bola zafarbená toluidínovou modrou. Histologické varianty neurofibrómov sú opísané: myxoid. Obsahujúci ve stromu veľa mucínu; plexiformná, pozostávajúca z mnohých neurálnych zväzkov nepravidelného usporiadania. Uzavreté v matrici obsahujúcom rôzne množstvá vretenovitých buniek, zvlnené vlnité vlákna, mucíny a tkanivové bazofily; štruktúra podobajúca sa hmatovým telám; pigmentovaná (alebo melanocytová); pripomínajúc vypuklý dermatofibrosarkóm.

Elektrón-mikroskopické vyšetrenie ukázalo, že štruktúra zaoblených buniek podobných neyrolemmotsitami, tenké vretenovité bunky štruktúra zodpovedá perineurální fibroblastov. V cytoplazme neurolemocytov sú prítomné axóny, kontinuálna bazálna membrána o šírke 50 až 70 nm obklopuje bunky. Perineurálne fibroblasty majú podlhovastý tvar, tenké bipolárne procesy, v priebehu bunkovej membrány sú pinocytové vezikuly obklopené nespojitou, niekedy viacvrstvovou bazálnou membránou. Bazálna membrána obklopujúca bunky obsahuje typy kolagénu IV a V a laminín. Obidva typy buniek, ktoré tvoria nádor, sú schopné syntetizovať prokolagén. Niektorí autori poznamenávajú v neurofibránoch prevahu určitých bunkových prvkov. Nádory pozostávajúce výlučne z neurolematocytov alebo len z buniek typu perineurálneho fibroblastu sú opísané.

Histologické štúdie plochy kože farebných škvŕn "kávy s mliekom" v bazálnych buniek epitelu a nadbazalnyh ostnatý odhaliť veľké množstvo melanínu. Pigmentové granuláty umiestnené v melanotsigah a v epiteliálnych bunkách, sú charakteristické pre neurofibromatóza obrie peliet (makromelanosomy), ktoré majú tvar gule alebo elipsoidu, ktoré sa nachádzajú nielen v bazálnej vrstve, ale vyššie, až do stratum corneum. Štúdia elektrónovej mikroskopie týchto prvkov ukázala, že melanocyty majú v štruktúre len málo štruktúr ako normálne bunky. V nich sú tri typy melanozómov: malé melanozómy bežnej štruktúry (prevažujú); väčšia hustota elektrónov strednej hustoty s hustým centrom a makromelanozómy - obrovské pigmentové granuly. Makromelanosomy zvyčajne nachádza v blízkosti jadra sa skladá z matrice, elektrón-malou okrúhlych buniek elektrón-malou membránou pokrytú o priemere 40-50 nm, menej husté granule a jemné granule v priemere elektrónové hustoty. Podľa počtu a rozmiestnenia týchto komponentov sú tri typy macromelanosomes ktorý zrejme nahrádzať inú fáze vývoja.

V psevdoatroficheskih škvrny, detekovanej zníženie počtu kolagénových vlákien v dermis a perivaskulárnej zhluky buniek, ktoré reprezentujú bunkové typy neyrolemmotsitov okolité početné myelinizovaných a unmyelinated nervové vlákna.

Histologické vyšetrenie pigmentových škvŕn na dlaniach odhalilo obmedzenú akantózu s predĺžením epidermálneho výrastu, zvýšenie obsahu melanínu v epidermis bez zvýšenia množstva melanocytov. V podkladovej derme sa malé akumulácie vretenovitých buniek a zvlnené kolagénové vlákna podobajú miniatúrnym neurofibrom.

Schwannomas (neirolemóm) sú zapuzdrené nádory pozostávajúce z predĺžených vretenovitých buniek (Schwannových buniek) a fibrilárnej eozinofilnej intercelulárnej matrice.

Obrázky akumulácie paralelných radov buniek sa nazývajú Anthony A. Paralelné rady buniek, oddelené od seba bezbunkového priestoru, tvoria charakteristické telieska Verokey. Oblasti edematóznej mucinóznej stromy sa nazývajú oblasť Anthony V.

Histogenéza neurofibromatózy

Mnoho otázok histogenézy je kontroverzných, príčiny klinického polymorfizmu choroby sú nejasné. Neyrokristopatii koncepcia navrhuje RP Boland (I974), možno vysvetliť polymorfizmus klinických prejavov porušenie nervovej vývoj hrebeň, migrácie, rastu a diferenciácie jej buniek. Bunky pochádzajúce z neurálneho hrebeňa sú lokalizované v rôznych orgánoch a systémoch a poruchy ich funkcie v jednom orgáne môžu viesť k súčasnej poruche v iných tkanivách.

Imunohistochemické štúdie ukázali, že neurofibrómové bunky majú neurogénny pôvod. Perineurálne fibroblasty sa môžu odlišovať od mezodermálnych prvkov alebo z primitívneho neuroektodermálneho mezenchýmu. S pomocou tkanivové kultúry sa ukázalo, že proliferácia perineurální fibroblastov je ovplyvnená fibroblaststimuliruyuschego faktor, ale neprítomnosť jeho stimulačný účinok na fibroblastové kultúry zdravých jedincov naznačuje, že fibroblasty nádory významne líši od normálnych fibroblastov. N. Nakagawa a kol. (1984) naznačujú, že makromelanosomy vytvorený počas rozkladu bežných melanosome komplexy, zlúčenie medzi sebou a s lysozomy tvárnenie autofagozomů. Na podporu tohto názoru ukazuje prítomnosť fosfatázy makromelanosomah charakteristiky kyseliny lyzozómov a detekčných macromelanosomes v iných buniek (epiteliálne bunky, makrofágy intraepidermální).

Histopatológia neurofibromatózy

V neurofibrom stanovená proliferácie vretena buniek s jadrami tvare vlnitej, vláknité vlákna, tenkostenných nádob, nervové zväzky, zvyšky tkaniva bazofily, v pigmentových škvŕn - obrie pigmentové granuláty (makromelanosomy) a dopa-pozitívnych melanocytov. V štádiu aktívneho rastu neurofibrónu dochádza k zvýšeniu počtu kyslých mukopolysacharidov.

Symptómy neurofibromatózy

Choroba začína v detstve. Klinický obraz je charakterizovaný výskytom pigmentových škvŕn a neurofibrómu. Najstaršia známka je viacnásobné, oválne, malé pigmentované škvrny s hladkým povrchom žltohnedej farby (farba "káva s mliekom"). Škvrny sú umiestnené hlavne na trupu, v podpazuší a v záhybech záhybov. Vzhľadom na vek sa veľkosť a počet miest zvyšuje. Druhým charakteristickým príznakom sú neurofibromy (kožné a / alebo subkutánne) vo forme bezbolestných herniálnych výčnelkov s priemerom niekoľkých centimetrov. Pri palpácii nádorových útvarov prst padá ako prázdna (príznak "spadnutia do prázdna", alebo javu "tlačidla zvonku"). Majú farbu normálnej kože, ružovo-modravej alebo hnedej, mäkkej konzistencie alebo zriedka hustého. Neurofibromy sa nachádzajú hlavne na tele, ale možno ich nájsť v ľubovoľných oblastiach. Príležitostne difúzna neurofibromatóza s nadmernou prerastanosťou spojivového tkaniva pokožky a podkožného tkaniva s tvorbou obrovských nádorov (obrovské neurofibromy). Plexiformné neurofibromy sa často objavujú pozdĺž nervových kmeňov (kraniálne nervy, nervy krku a končatín). Najčastejšie sa transformujú na neurofibrosarkómy (zhubné schwanómie). V zóne neurofibra môže dôjsť k narušeniu rôznych typov citlivosti. Subjektívne sú bolesť, parestézia, svrbenie. V súčasnosti sa pri formulácii lyagnózy musí vziať do úvahy prítomnosť dvoch alebo viacerých nasledujúcich príznakov:

• šesť alebo viac škvŕn farebnej "kávy s mliekom" s priemerom viac ako 5 mm v predpubertálnom a viac ako 15 mm v postpestívnom veku;
• dva alebo viac neurofibrónov akéhokoľvek typu alebo jedného plexiformného neurofibrómu;
• malé pigmentačné škvrny pripomínajúce pihy v axilárnych a inguinálnych záhyboch;
• glióm optického nervu;
• dve alebo viac vrhov;
• dysplázia krídla sfénoidnej kosti lebky alebo zriedenie kortikálnej vrstvy trubicovitých kostí s pseudoartrózou alebo bez nej;
• neurofibromatózu u príbuzných prvého stupňa príbuzenstva.

V ústnej dutine, v oblasti miechových koreňov, vo vnútri lebky, sa môže pozorovať viacero nádorovitých útvarov, ktoré sa prejavujú zodpovedajúcou symptomatológiou. Ochorenie sa často kombinuje s patologiami muskuloskeletálneho systému, nervovým, endokrinným a kardiovaskulárnym systémom.

Hlavnými kožnými príznakmi neurofibromatózy typu I sú pigmentované škvrny a neurofibromy. Najstarší príznak je vrodený alebo sa objaví krátko po narodení veľkých pigmentových škvŕn nažltlej hnedej farby ("káva s mliekom"). Malé pigmentované škvrny pripomínajúce pihy sú umiestnené hlavne v podpazuší a inguinálnych záhyboch. Neurofibromy (kožné a / alebo subkutánne), zvyčajne viacnásobné, sa zvyčajne objavujú v druhej dekáde života. Majú farbu normálnej kože, ružovo-modravej alebo hnedej. Hore hlboko lokalizované nádory sa vyznačujú prítomnosťou kýčovitého výčnelku, pri ktorom hmatník prst padá do prázdnej polohy. Plexiformné neurofibromy, ktoré sú difúznou proliferáciou nádoru pozdĺž nervových kmeňov, sú zvyčajne vrodené. Môžu byť umiestnené tak povrchne - pozdĺž kraniálnych nervov, nervov na krku a končatinách a hlboko v mediastíne, retroperitoneálnom priestore, paraspinálne. Povrchové plexiformné neurofibromy môžu mať vzhľad svalovo visiacich, masívnych lobulárnych tumorov, často hyperpigmentovaných. V hlbinách ich hlbokých zosilnených zvinutých nervových kmeňov (elefanthiasis neurofibromatosa). Pre prítomnosť hlbokého plexiformného neurofibrómu môžu byť indikované veľké pigmentové škvrny pokryté vlasmi, najmä pretínajúce strednú čiaru tela. Plexiformné neurofibromy sú najčastejšie malígne s vývojom neurofibrosarkómu. Z iných kožných prejavov, niekedy aj modro-modrastých a pseudoatrofických škvŕn, melanóznych záplní na dlaniach a chodidlách, niekedy sú pozorované neurinómy. U detí často sprevádza vývoj myelocytárnej leukémie výskyt juvenilných xantogranulov.

Patologické zmeny môžu byť pozorované takmer vo všetkých orgánoch a systémoch, najčastejšie v orgánoch zraku, nervových, kostných a endokrinných systémoch.

šesť alebo viac farebných škvŕn "latte" priemer väčší ako 5 mm u prepubertálnych a / alebo 15 mm v post-pubertálnej vek;: dva alebo viac týchto vlastností (WHO, 1992) pre stanovenie diagnózy neurofibromatóza typu I služieb dva alebo viac neurofibrónov akéhokoľvek typu alebo jedného plexiformného neurofibrómu; prítomnosť malých pigmentačných škvŕn pripomínajúcich pihy v axilárnych a inguinálnych záhyboch; glióm optického nervu; dva alebo viac uzlov Lisha; dysplázia krídla sfénoidnej kosti lebky alebo zriedenie kortikálnej vrstvy trubicovitých kostí s pseudoartrózou alebo bez nej; prítomnosť rovnakých kritérií typu I neurofibromatózy u príbuzných prvého stupňa príbuzenstva.

Na základe korelácie hlavných kožných prejavov sme izolovali 4 klinické formy neurofibromatózy typu I: s prítomnosťou prevažne neurofibrómu; veľké pigmentované škvrny; celkovo zovreté; zmiešané.

Vývoj neurofibromatózy typu II (centrálna) je spojený s absenciou primárneho produktu génu Schannoma (merlin), ktorý pravdepodobne inhibuje rast nádorov na úrovni bunkových membrán. Kožné prejavy môžu byť minimálne: pigmentové škvrny sa vyskytujú u približne 42% pacientov, neurofibrómov - u 19%. Viac bolestivé, husté a pohyblivé subkutánne nádory - neurónómy (schwannomy) sú charakteristické. Dvojstranný neurinóm (shvannóm) sluchového nervu sa vyvíja takmer vo všetkých prípadoch a spôsobuje stratu sluchu, zvyčajne vo veku 20 až 30 rokov. Diagnóza neurofibromatózy typu II môže byť vykonaná pomocou jedného z nasledujúcich kritérií: rádiologicky potvrdený bilaterálny neurinóm sluchového nervu; dvojstranný neurinóm sluchového nervu od príbuzného prvého stupňa príbuzenstva a prítomnosť probandu ktoréhokoľvek z príznakov:

• jednostranný neurinóm sluchového nervu;
• plexiformných neurofibrómov alebo dvoch ďalších nádorov: meningiómy, gliómy, neurofibromy bez ohľadu na ich polohu;
• akýkoľvek intrakraniálny alebo cerebrospinálny nádor.

III alebo zmiešaný (centrálny periférny) typ neurofibromatózy je charakterizovaný nádormi centrálneho nervového systému, ktoré sa vyvíjajú vo veku 20-30 rokov a spravidla rýchlo postupujú. Dostupnosť neurofibromy v dlaniach považovať za diagnostické kritérium odlíšiť túto chorobu centrálneho typu II, avšak podľa našich znalostí, neurofibromy na dlaniach a chodidlách sa nachádzajú u 24% pacientov s neurofibromatózy typu 1.

IV (variant) neurofibromatózy typu IV sa líši od centrálneho typu pomocou viacerých dermálnych neurofibrómov, väčšie riziko vzniku gliómov zrakového nervu, neurolemmu a meningiómov.

V typu neurofibromatózy - segmentálna neurofibromatóza, charakterizovaná jednostrannou léziou (neurofibromami a / alebo pigmentovými škvrnami) akéhokoľvek kožného segmentu alebo jeho časti. Klinický obraz môže pripomínať hemihypertrofiu.

Typ neurofibromatózy typu VI je charakterizovaný neprítomnosťou neurofibra,
detekujú sa len pigmentové škvrny.

VII typu neurofibromatózy - variant s oneskoreným nástupom ochorenia, charakterizovaný výskytom neurofibridy po 20 rokoch života. 

Črevná forma neurofibromatózy sa prejavuje vývojom intestinálnych nádorov u dospelých, symptómy charakteristické pre klasický typ I sú zriedkavo pozorované.

Pigmentované škvrny môžu byť neoddeliteľnou súčasťou Leschkeho syndrómu. Neurofibromatózu možno kombinovať s Noonanovým syndrómom, feochromocytómom a duodenálnym karcinoidom.

Liečba neurofibromatózy

Veľké neurofibromy možno chirurgicky odstrániť.