Syndróm primárnej rezistencie receptorov ku glukokortikoidom

Syndróm primárnej rezistencie receptor pre glukokortikoidy - choroba prejavuje hypercortisolemic, normálny denný rytmus sekrécie kortizolu, zvýšené hladiny ACTH v krvi, zvyšuje vylučovanie voľného kortizolu vylučovanie v neprítomnosti klinických prejavov Cushingovho syndrómu.

Príčiny syndrómu primárnej rezistencie receptorov na glukokortikoidy

Prvýkrát tento syndróm sa nazýva "spontánny hyperkortizolizmus bez Cushingovho syndrómu" je popísané Vingerhoeds A. M., Tijssen Jun, Schwarz F. V roku 1976, otec a syn.

Zvýšenie hladiny kortizolu v sére bolo zistené u pacientov 52 rokov skúmaných hypertenzie v spojení s hypokaliemický alkalózou neznámeho pôvodu. Okrem zvýšenia kortizolu v krvi sa pozorovalo zvýšenie vylučovania 17 CS močom. Klinické príznaky Cushingovho syndrómu chýbali. Plazmatická renínová aktivita bola normálna a uvoľňovanie aldosterónu v moči sa znížilo. Syn vo veku 20 rokov tiež zistil zvýšenie sérového kortizolu a zvýšenie rýchlosti jeho sekrécie. Izolácia 17 CS močom sa zvýšila. Arteriálny tlak a elektrolyty boli v normálnych hraniciach. Klinické príznaky Cushingovho syndrómu chýbali. Podľa USA veľkosť delených žliaz nepredstavovala odchýlky od normy. Genéza syndrómu u skúmaných pacientov zostala nejasná.

V roku 1980 g. K. Kontula a kol., Skúmanie periférne receptory u pacientov s nadobličiek ochorenie hlásené pacienta s vysokými hladinami sérového kortizolu (v neprítomnosti klinických Cushingov syndróm), v ktorom je počet glukokortikoidné receptory na lymfocytoch bola významne znížená, keď ich normálne afinita ,

V rokoch 1982-1983. Chrousos a kol. Publikovali výsledky opakovaného podrobného vyšetrenia dvoch pacientov s hyperkortizolizmom, ktorí boli prvýkrát opísaní. Šesť rokov po zistení hyperkortiolémie u pacientov neboli klinické príznaky Cushingovho syndrómu. Úrovne sérového kortizolu, dehydroepiandrosterónu, androstendiónu a dennej exkrécie voľného kortizolu boli zvýšené u oboch pacientov a významnejšie u očka.

17-hydroxyprogesterón a 11-deoxykortizol boli zvýšené iba u otca. Obsah ACTH bol dvojnásobný ako v oboch prípadoch. Potláčajúce potlačenie dexametazón test bol pozitívny (tj, zníženie bazálnych hladín kortizolu k normálu ..) Po jednorazovej dávke 3 mg účinnej látky v otec a 1,2 mg - y syn. Autori navrhli, že zistený stupeň odolnosti hypofýzy voči dexametazónu koreluje so stupňom závažnosti syndrómu. Štúdia na glukokortikoidné receptor mononukleárnych leukocytov, fibroblastov, a svedčil do normálneho množstva, ale znížiť afinitu kortizolu u oboch pacientov, ktoré umožnili autori používať termín "primárna odolnosť proti kortizolu" charakterizovať tento syndróm.

Termín "rodina primárna rezistencia na glukokortikoidy" v poslednej dobe používa v literatúre, rovnako ako v procese výskumu bol zistený a čiastočná odolnosť glukokortikoidového receptora (GR) a dexametazón.

Syndróm primárnej rezistencie receptorov k glukokortikoidom je zriedkavé ochorenie. Až do roku 1999 bolo v literatúre publikovaných približne 50 prípadov, medzi ktoré patria pacienti s polymorfnými klinickými prejavmi a asymptomatickými formami, ktoré sa prejavujú iba hormonálnymi poruchami. Väčšina zverejnených prípadov sú rodinné formy ochorenia charakterizované autozomálnym dominantným dedičstvom. Existujú však aj sporadické prípady tohto syndrómu. Štúdia možných príčin čiastočnej rezistencie glukokortikoidných receptorov na kortizol, vykonaná vo všetkých publikovaných prípadoch, a to ako u probandov, tak aj u príbuzných, viedla k zmiešaným výsledkom.

Bolo zistené, že receptory glukokortikoidov primárnej rezistencie syndróm môže byť spôsobené kvantitatívne a / alebo kvalitatívne škody glukokortikoidné receptory v znížení ich počtu, afinitu thermolability a / alebo porúch GR jadrovej interakcie s DNA. Navyše spôsobujú môže slúžiť glukokortikoidný receptor génové mutácie, ktoré redukujú väzbu GH k DNA, a deléciu génu glukokortikoidního receptora. Bodové mutácie a gén receptora mikrodelece glukokortikoidy, sprevádzané znížením počtu glukokortikoidné receptory a ich afinity k dexametazónu, bolo príčinou syndrómu primárnej rezistencie na glukokortikoidy. Mutácia génu glukokortikoidné receptory nájdené medzi príbuznými štyroch z piatich rodín so syndrómom rezistencie na glukokortikoidy, rovnako ako prítomnosť zníženej citlivosti na kortizol receptory hypofýzy a hypotalamu.

[1], [2], [3], [4]

Patogenézy

Patogenéza klinických prejavov tohto syndrómu je v súčasnosti prezentovaná nasledovne. Čiastočná rezistencia tkanivových receptorov na kortizol vrátane receptorov hypofýzy vedie k narušeniu spätnej väzby, a preto je vylučovanie kortizolu kompenzované za prekonanie rezistencie. Zvýšená produkcia ACTH stimuluje sekréciu androgénov a mineralokortikoidov, čím sa zvyšuje výrobku Doxa kortikosterónu a spôsobuje hypertenzia s alebo bez alkalózou. Možno, že zvýšenie výroby adrenálnych steroidov k dispozícii tak dlho, ako sa zvyšuje objem plazmy, čo vedie k potlačeniu sekrécie aldosterónu a renínu bez vývoja arteriálnej hypertenzie v niektorých prípadoch.

Zvýšená sekrécia 8-androstendiónu, DHEA a DHEA-sulfátu spôsobuje indikáciu prebytku androgénov. U žien sa to prejavuje ako komplex symptómov s vývojom anknehirsutizmu, plešatosti, dis- a oposomenorei, anovulácie, neplodnosti. U mužov sa môžu vyskytnúť poruchy spermatogenézy a neplodnosť v dôsledku narušenia spätnej väzby medzi androgénmi a FSH. Predstavuje sa syndróm primárneho rezistencie na kortizol u 6-ročného chlapca, ktorý sa prejavuje predčasnou pubertou izozexu.

Veľký počet pacientov má len hormonálne prejavy bez klinických príznakov syndrómu primárnej rezistencie receptorov ku glukokortikoidom. Títo pacienti sú identifikovaní len vtedy, keď sú vyšetrení príbuzní probandu. Takže M. Karl a kol. Opisuje ženu 26 rokov s hirsutizmom, plešatosťou a dysmenoreou s bazálnou hladinou kortizolu 1110-1290 nmol / l bez hypertenzie a hypokaliémie. Klinike Cushingovho syndrómu chýbala. Cirkadiánny rytmus kortizolu bol normálny a hladina ACTH, 8-androstendiónu a testosterónu sa zvýšila. V reakcii na inzulínovú hypoglykémiu sa získala normálna odpoveď ACTH a kortizolu. Hyperkartizolémia bola potlačená až do 580 nmol / l pri použití 1 mg dexametazónu. U otca a dvoch bratov jediným znakom syndrómu primárnej rezistencie receptorov na glukokortikoidy bol hyperkortizolóm.

To znamená, že povaha klinických prejavov odpor primárnej syndróm receptory pre  glukokortikoidy  je do značnej miery v dôsledku závažnosti odolnosti glukokortikoidné receptory na kortizol a reakcie ACTH vo väčšej či menšej miere stimulujúce steroidov mineralokortikoidy a androgény. Okrem toho zohráva úlohu individuálna citlivosť na hormóny, čo sa môže značne líšiť.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

Diagnostika syndrómu primárnej rezistencie receptorov na glukokortikoidy

Diagnóza primárnej rezistencie receptora syndróm glukokortikoidy predstavuje značné ťažkosti vzhľadom k vysokej polymorfizmus a klinické prejavy absencia kardinálna klinické príznaky choroby. Z tohto dôvodu, je diagnóza syndrómu je do značnej miery na sebe neformálny charakter, keď charakter ochorenia podieľa na účasti na jeho genéza hormónov nadobličiek. Vo väčšine prípadov, receptory glukokortikoidov primárna rezistencia syndróm je podozrivý pri vyšetrení pacientov s hypertenziou a hypokaliémiou a pacientmi - žien s príznakmi androgenemii.

Potvrdenie diagnózy je zvýšiť obsah  kortizolu  a mineralokortikoidnej metabolitov v krvi steroidogenézy (za normálnych alebo znížených hladín aldosterónu) alebo nadobličiek androgénov (dehydroepiandrosterón alebo jeho sulfát, androstendiónu, v spojení s testosterónu). Hlavným rysom je prítomnosť hyperkortizolómu u príbuzných probandov. Normálne cirkadiánní rytmus a potlačovacie účinok dexametazónu na sérového kortizolu, a ak je to potrebné na vykonanie skúšky s inzulínom, CT a MRI umožňujú vylúčenie iných chorôb a stavov, ktoré nie sú sprevádzané klinickými príznakmi Cushingovho syndrómu (ACTH syndróm ektopické, ktorá v 60% prípadov nie sú sprevádzané klinickými Cushingov syndróm, nádory kôry nadobličiek, odpor glukokortikoidu, kortizolu, receptory spôsobené liečbou s použitím Ru 486) formulácie.

[11], [12]

Liečba syndrómu primárnej rezistencie receptorov na glukokortikoidy

Liečba syndrómu primárnej rezistencie na glukokortikoidné receptor, je denný príjem potláčajúcimi dávok dexametazónu, ktoré sa môžu meniť od 1 do 3 mg v závislosti od závažnosti stupňa rezistencie na glukokortikoidy.

Liečba dexametazónom pomáha normalizovať ACTH, sérum a vylučuje denne voľný kortizol, čím zabraňuje možnej hyperplázii nadobličiek a hypofýzy. Znížená normálne sekrécie kortizolu a ACTH eliminuje nadmernej produkcii mineralokortikoidov a androgénnych metabolitov, čo vedie odstránenie hypertenzie a klinické prejavy hyperandrogenism.