Diamond-Blackfanova anémia: charakteristika a liečba

Diamond-Blackfanova anémia je zriedkavý vrodený syndróm erytropoézy, pri ktorom kostná dreň nedokáže dozrieť erytroidné prekurzory, zatiaľ čo biele krvinky a krvné doštičky často zostávajú normálne. Nástup sa zvyčajne vyskytuje v prvých mesiacoch života s príznakmi od bledosti a únavy až po ťažkú hyporegeneratívnu anémiu vyžadujúcu pravidelné transfúzie. Ochorenie je klasifikované ako ribozomopatia, čo znamená, že je spojené s poruchou ribozómových proteínov. [1]

Významná časť detí vykazuje vrodené anomálie vrátane kraniofaciálnych abnormalít, malformácií palca a vretennej kosti, srdcových a urogenitálnych defektov a nízkeho vzrastu. Tieto príznaky môžu pomôcť pri podozrení na diagnózu ešte predtým, ako sú k dispozícii genetické výsledky, a nasmerovať testovanie na zriedkavý dedičný syndróm. [2]

Z hľadiska rizika rakoviny sa Diamond-Blackfanova anémia považuje za syndróm predispozície k nádoru: v mladom veku sa zvyšuje riziko myelodysplastického syndrómu, akútnej myeloidnej leukémie, osteosarkómu a kolorektálneho karcinómu, čo určuje dlhodobé sledovanie. [3]

Súčasná liečba kombinuje tri hlavné stratégie: glukokortikoidnú liečbu v citlivých prípadoch, program pravidelných transfúzií s včasnou chelačnou terapiou železa a transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek ako jedinú cestu k hematologickému vyliečeniu. Nedávne usmernenia revidovali dávky steroidov, cieľové hladiny hemoglobínu pred transfúziou a indikácie transplantácie, čím sa zlepšili dlhodobé výsledky. [4]

Kód podľa ICD-10 a ICD-11

V Medzinárodnej klasifikácii chorôb, desiata revízia, je Diamondova-Blackfanova anémia kódovaná ako D61.01 „Diamondova-Blackfanova anémia, vrodená hypoplastická anémia“. Tento kód špecifikuje vrodenú apláziu erytroidného systému a líši sa od kategórie D60.0 používanej pre získanú čistú apláziu červených krviniek. [5]

V jedenástej revízii klasifikácie je ochorenie klasifikované v sekcii „Vrodená čistá aplázia červeného zárodku“ a má kód 3A60.1, ktorý zdôrazňuje vrodenú povahu a odlišuje ju od nešpecifikovanej aplázie 3A6Z a získaných foriem 3A61. Správny výber kódu je dôležitý pre štatistiku, smerovanie a poisťovacie hlásenia. [6]

Tabuľka 1. Kódy chorôb

Klasifikácia	Kapitola	Kód	Meno
MKCH-10	Aplastická a iné anémia	D61.01	Diamond-Blackfanova anémia, vrodená hypoplastická anémia
MKCH-10	Aplastická a iné anémia	D60.0	Získaná čistá aplázia červeného zárodku, odlíšiť od vrodenej
MKCH-11	Anémia a iné poruchy červených krviniek	3A60.1	Vrodená čistá aplázia červených krviniek, Diamond-Blackfanova anémia
MKCH-11	Anémia a iné poruchy červených krviniek	3A6Z	Čistá aplázia červeného zárodku, nešpecifikovaná

[7]

Epidemiológia

Toto ochorenie je zriedkavé. Odhady populácie naznačujú výskyt približne 5 až 7 prípadov na milión živonarodených detí, s podobnou prevalenciou u chlapcov a dievčat a nástupom približne vo veku 2 až 3 mesiacov. Skutočný výskyt sa môže líšiť v dôsledku rozdielov v prístupe ku genetickému testovaniu. [8]

Podľa údajov o zriedkavých ochoreniach je v Európe odhadovaný ročný výskyt približne 1 prípad na 150 000 obyvateľov. Tieto čísla odrážajú kombináciu sporadických a familiárnych foriem a zdôrazňujú potrebu registrov na presné posúdenie záťaže ochorení. [9]

Výskyt vrodených anomálií u pacientov dosahuje 30 % – 50 %, pričom kraniofaciálne abnormality a anomálie palca sú častejšie a srdcové a urogenitálne malformácie sú menej časté. Rozpoznanie tohto fenotypu urýchľuje diagnostiku v prvých mesiacoch života. [10]

Napriek ich zriedkavosti umožnila akumulácia klinických údajov prostredníctvom národných registrov lepší popis rizík nádorov a komplikácií u dospelých pacientov, čo má dôsledky pre dlhodobý dohľad a preventívne skríningové programy. [11]

Tabuľka 2. Epidemiologické orientačné body

Indikátor	Stupeň
Frekvencia pri narodení	5 – 7 na 1 000 000 novorodencov
Medián veku pri diagnóze	2-3 mesiace
Podiel vrodených anomálií	30 % – 50 %
Riziko neoplázie do 45 rokov	≈ 14 % pre niektoré série

[12]

Dôvody

Základom je haploinsuficiencia génov ribozomálnych proteínov: najčastejšie RPS19, RPL5, RPS26, RPL11, ale boli opísané desiatky lokusov, ako aj zriedkavé varianty v GATA1. Dedičnosť je často autozomálne dominantná s neúplnou penetranciou; významná časť prípadov je sporadická. [13]

Molekulárne defekty narúšajú zostavenie malej alebo veľkej ribozomálnej podjednotky, čo je obzvlášť citlivé pre erytroidnú líniu, ktorá vyžaduje vysokú rýchlosť syntézy bielkovín. To vysvetľuje fenotyp „čistej“ erytroidnej aplázie na pozadí zachovania iných hematopoetických línií. [14]

Niektoré patogénne varianty predstavujú nielen missense a nonsense mutácie, ale aj rozšírené abnormality miesta zostrihu, ktoré boli predtým podceňované a v súčasnosti ich čoraz častejšie detegujú sekvenčné panely novej generácie. To zvyšuje diagnostickú citlivosť.

Genetické potvrdenie je dôležité nielen pre diagnózu, ale aj pre rodinné poradenstvo a výber príbuzného darcu na transplantáciu. Sekvenčné panely zahŕňajú skríning bodových variantov aj skríning delécií a duplikácií. [16]

Rizikové faktory

Rodinná anamnéza Diamondovej-Blackfanovej anémie alebo nevysvetliteľnej ťažkej anémie v ranom štádiu u blízkych príbuzných zvyšuje pravdepodobnosť identifikácie patogénneho variantu u dieťaťa vzhľadom na neúplnú penetranciu a variabilnú expresiu.

Prítomnosť vrodených anomálií palca, vretennej kosti, kraniofaciálnych čŕt a nízkeho vzrastu posilňuje hypotézu o tomto syndróme u dojčaťa so závažnou poruchou regenerácie červených krviniek. [18]

Fenotypové „dvojité“ príznaky, ako je Shwachmanov-Diamondov syndróm a Fanconiho anémia, si vyžadujú ostražitosť a rozšírený laboratórny panel, aby sa predišlo prehliadnutiu iných vrodených foriem zlyhania kostnej drene.

Vzhľadom na onkologické riziká môže prítomnosť prípadov osteosarkómu, myelodysplastického syndrómu a kolorektálneho karcinómu v mladom veku u príbuzných nepriamo podporovať myšlienku dedičného syndrómu a byť dôvodom na genetické vyšetrenie v rodine. [20]

Patogenéza

Kľúčovým faktorom je ribozomálny stres spôsobený haploinsuficienciou ribozómových proteínov, čo vedie k aktivácii p53, zastaveniu bunkového cyklu a apoptóze erytroidných prekurzorov. Tento účinok je obzvlášť výrazný v erytroidnej línii, čo vedie k rozvoju „čistej“ aplázie červenej línie. [21]

Ďalším faktorom je nerovnováha medzi syntézou globínu a hému, ktorá zvyšuje akumuláciu voľného hému a zhoršuje poškodenie buniek. Tieto mechanizmy podporujú zvieracie modely a bunkové systémy, ako aj genetické štúdie u pacientov. [22]

Asociácie genotypu a fenotypu čiastočne vysvetľujú spektrum anomálií: napríklad varianty RPL5 sú častejšie spojené s kraniofaciálnymi a skeletálnymi znakmi. To pomáha predpovedať extrahematologické prejavy a plánovať testovanie cieľových orgánov. [23]

Experimentálne modely s úpravou RPS19 a ďalších génov reprodukujú poruchu erytropoézy a aktiváciu p53, čím posilňujú kauzálnu súvislosť a otvárajú cestu k cieleným stratégiám, ale klinická prax sa zatiaľ spolieha na steroidy, transfúzie a transplantácie. [24]

Príznaky

Medzi typické prejavy v dojčenskom veku patrí bledá koža a sliznice, únava, tachykardia, dýchavičnosť počas kŕmenia a slabý prírastok hmotnosti. Laboratórne nálezy zahŕňajú makrocytózu, nízky počet retikulocytov a slabý počet erytroidných buniek v kostnej dreni. [25]

Medzi príznaky vrodených anomálií patria črty tváre, vysoké podnebie, rázštepy, abnormality palca a vretennej kosti, srdcové šelesty spôsobené malformáciami a malformácie obličiek a urogenitálneho systému. Nízky vzrast a nízka hmotnosť sa vyskytujú u významnej časti pacientov.[26]

U niektorých pacientov môže ochorenie dočasne reagovať na glukokortikoidy, čo znižuje závažnosť anémie, ale dlhodobá závislosť od steroidov je sprevádzaná vedľajšími účinkami, ktoré sú obzvlášť významné pre rastúci organizmus. [27]

S vekom sa zvyšuje dlhodobé riziko neoplázie, preto aj pri kompenzácii anémie potrebujú deti a dospievajúci rutinné skríningové vyšetrenia rakoviny prispôsobené špecifickým rizikám tohto syndrómu. [28]

Klasifikácia, formy a štádiá

Lekári konvenčne rozlišujú skupiny na základe ich odpovede na liečbu: pacienti citliví na steroidy, pacienti závislí od transfúzie a pacienti po transplantácii. Tento prístup odráža reálne taktiky a pomáha plánovať dlhodobé monitorovanie a chelačnú terapiu. [29]

Geneticky boli opísané desiatky podtypov určených príslušným génom ribozomálneho proteínu, napríklad RPS19, RPL5, RPS26, RPL11. Genotyp čiastočne koreluje s fenotypom a vrodenými anomáliami, ale pretrváva významná interindividuálna variabilita.

Závažnosť ochorenia sa hodnotí klinicky a laboratórne na základe hladín hemoglobínu, frekvencie transfúzií, komplikácií spojených s preťažením železom a prítomnosti súvisiacich malformácií. Toto hodnotenie určuje rozhodnutie o včasnej transplantácii u jednotlivých detí. [31]

Tabuľka 3. Klasifikácia podľa taktík

Skupina	Kritériá	Hlavné úlohy
Citlivý na steroidy	Klinicky významná odpoveď na nízke dávky glukokortikoidov	Minimalizujte dávku, sledujte vedľajšie účinky
Závislý od transfúzie	Pravidelné transfúzie červených krviniek	Udržiavajte cieľové hladiny, začnite s cheláciou včas
Po transplantácii	Uchytenie, obnovenie erytropoézy	Kontrola komplikácií, očkovanie, dlhodobé pozorovanie

[32]

Komplikácie a následky

Častým a nevyhnutným problémom u pacientov závislých od transfúzie je preťaženie železom, ktoré so sebou nesie riziko kardiomyopatie, poškodenia pečene a endokrinného poškodenia. Včasná chelácia znižuje úmrtnosť a zlepšuje kvalitu života. [33]

Dlhodobá liečba steroidmi so sebou nesie riziko spomalenia rastu, osteoporózy, hypertenzie, cukrovky, katarakty a infekcií, takže súčasné smernice prísne obmedzujú udržiavacie dávky a snažia sa o minimálny účinný režim. [34]

Medzi riziká vzdialenej rakoviny patrí myelodysplastický syndróm, akútna myeloidná leukémia, osteosarkóm a kolorektálny karcinóm v relatívne mladom veku, čo si vyžaduje individualizované programy sledovania a včasné odporučenie onkológovi pri alarmujúcich príznakoch. [35]

Vrodené srdcové a obličkové chyby určujú profil vyšetrenia a korekcie. Kardiologická a nefrologická podpora zlepšuje funkčné výsledky a znášanlivosť základnej terapie. [36]

Kedy navštíviť lekára

Dieťa s bledosťou, únavou, tachykardiou a slabým priberaním na váhe v prvých mesiacoch života by malo vyšetriť pediater a mal by mu byť urobený kompletný krvný obraz (CBC) s retikulocytmi. Závažná makrocytárna anémia s nízkym počtom retikulocytov je závažným dôvodom na urgentné vyšetrenie hematológom. [37]

Ak sa objaví žltačka, dýchavičnosť počas kŕmenia, ospalosť, synkopálne epizódy alebo zhoršenie tolerancie cvičenia, liečba by mala byť okamžitá, najmä ak je dieťa už monitorované na vrodenú anémiu. [38]

Dospievajúcim a mladým dospelým s anémiou neznámeho pôvodu, najmä tým s vrodenými anomáliami rúk, tváre, srdca alebo obličiek, sa odporúča podstúpiť cielené genetické testovanie na ribozomopatiu. Včasné potvrdenie diagnózy zjednodušuje rozhodovanie o liečbe. [39]

Rodiny s potvrdenou diagnózou u jedného dieťaťa by mali s genetikom prediskutovať riziká pre budúce tehotenstvá a algoritmus pre včasný skríning novorodenca. [40]

Diagnostika

Prvým krokom je klinické vyšetrenie a základné testy: kompletný krvný obraz, retikulocyty, stredný objem krviniek, biochémia, feritín a vylúčenie anémií z nedostatku vitamínu D a hemolýzy. Diamond-Blackfanova anémia je charakterizovaná makrocytózou, retikulocytopéniou a normálnymi leukocytmi s krvnými doštičkami. [41]

Druhým krokom je myelogram, za predpokladu, že neexistujú žiadne kontraindikácie: kostná dreň obsahuje málo erytroidných prekurzorov, zatiaľ čo ostatné línie sú neporušené, čo potvrdzuje „čistú“ erytroidnú apláziu. Ďalšie markery vylučujú iné príčiny supresie erytropoézy. [42]

Tretím krokom je genetické potvrdenie: panely sekvenovania ribozomálnych proteínov a GATA1 s analýzou miesta zostrihu a počtu kópií. Genetika spresňuje diagnózu, pomáha predpovedať fenotyp a ovplyvňuje hľadanie kompatibilného darcu na transplantáciu. [43]

Štvrtým krokom je posúdenie cieľových orgánov: echokardiografia, ultrazvuk obličiek, oftalmologické, zubné a ortopedické vyšetrenie. Súbežne sa vypracuje plán transfúznej podpory, očkovania a skríningu na preťaženie železom. [44]

Tabuľka 4. Diagnostický panel

Javisko	Čo robíme?	Čo môžete očakávať
Základné testy	Kompletný krvný obraz, retikulocyty, biochémia	Makrocytová anémia, nízke retikulocyty
Kostná dreň	Myelogram	Deficit prekurzorov erytroidných buniek
Genetika	Panel ribozomálnych proteínov, GATA1	Potvrdenie ribozomopatie
Cieľové orgány	Srdce, obličky, kostra	Identifikácia súvisiacich anomálií

[45]

Diferenciálna diagnostika

Shwachmanov-Diamondov syndróm je sprevádzaný neutropéniou a exokrinnou pankreatickou insuficienciou, na rozdiel od „čistej“ erytroidnej aplázie pri Diamondovej-Blackfanovej anémii. Testy funkcie pankreasu a krvné testy pomáhajú rozlíšiť diagnózy. [46]

Fanconiho anémia spôsobuje pancytopéniu a vysokú fragilitu DNA, ktorá sa zistí testovaním chromozomálnej precitlivenosti. Pri Diamondovej-Blackfanovej anémii sú zvyčajne zachované iné hematopoetické línie. [47]

Získaná čistá aplázia červených krviniek je spojená s infekciami, tymómom, autoimunitou a liekmi a kóduje sa odlišne. Vek pri nástupe, súvisiace stavy a sérológia pomáhajú odlíšiť ju od vrodenej formy. [48]

Anémia z nedostatku vitamínu D, chronický zápal a hemolýza sa vylučujú pomocou laboratórnych kritérií. V sporných prípadoch zostáva rozhodujúca analýza kostnej drene a genetické testovanie. [49]

Tabuľka 5. Aký je rozdiel medzi Diamond-Blackfanovou anémiou?

Štát	Kľúčový rozdiel	Potvrdenie
Švachman-Diamond	Neutropénia, pankreatická insuficiencia	Fekálna elastáza, genetika SBDS
Fanconiho anémia	Pancytopénia, chromozomálna fragilita	Testy krehkosti DNA
Získané spoločnosťou PRCA	Súvislosť s infekciou, tymómom, liekmi	Sérológia, zobrazovacie vyšetrenia, anamnéza
Anémia z nedostatku	Nízky obsah železa, folátov, vitamínu B12	Biochémia, odpoveď na liečbu

[50]

Liečba

Glukokortikoidy zostávajú liečbou prvej voľby pre deti citlivé na steroidy, ale dôraz sa presunul na najnižšie udržiavacie dávky kvôli významným vedľajším účinkom u rastúcich detí. Súčasné odporúčania navrhujú obmedziť udržiavaciu dávku prednizolónu na maximálne 0,3 mg/kg denne, ak sa udrží odpoveď. Tento šetrný režim znižuje riziko spomalenia rastu, kostných a metabolických komplikácií. [51]

Pred dlhodobým užívaním steroidov sa vyhodnotia základné riziká: rast a sexuálny vývoj, hustota kostných minerálov, krvný tlak, glykémia a katarakta. U niektorých detí sa počiatočná odpoveď vyvinie rýchlo, po čom sa vykoná opatrné zníženie dávky na minimálnu účinnú dávku s pravidelným prehodnocovaním potreby liečby. [52]

Ak sa steroidná odpoveď nedostaví alebo je steroidná odpoveď netolerovateľná, začne sa program pravidelných transfúzií červených krviniek s cieľovou hladinou hemoglobínu pred transfúziou 9 – 10 g/dl bez ohľadu na vek. Udržiavanie týchto hladín zlepšuje rast, kognitívny výkon a toleranciu cvičenia. [53]

Včasná chelácia železa je kľúčovým prvkom transfúzneho programu. Začatie chelácie sa odporúča, keď hladiny feritínu dosiahnu približne 1000 ng/ml alebo keď MRI pečene a srdca potvrdí preťaženie železom. Výber lieku a režimu sa individualizuje na základe veku a komorbidít. [54]

Transplantácia hematopoetických kmeňových buniek je jedinou metódou hematologickej liečby. Indikácie sa rozšírili: transplantácia sa zvažuje v prípadoch závislosti od transfúzií, refraktérnosti na steroidy a závažných komplikácií spojených s preťažením železom. Transplantácia sa výhodne vykonáva pred dosiahnutím veku 10 rokov, ak je k dispozícii kompatibilný darca, čo je spojené so zlepšením prežitia. [55]

Výber zdroja kmeňových buniek a ich úprava závisí od súvisiacich malformácií a zaťaženia železom. Moderné štúdie preukazujú zlepšené výsledky u detí vďaka optimalizovanému výberu darcu, prevencii reakcie štepu proti hostiteľovi a kontrole infekcie. Riziká odmietnutia a neskorých komplikácií si však vyžadujú diskusiu v referenčnom centre. [56]

Podporné opatrenia zahŕňajú plánované očkovania, ktoré zohľadňujú transfúzie, prevenciu endokrinných komplikácií z preťaženia železom, monitorovanie hustoty kostí a oftalmologické vyšetrenia počas dlhodobého užívania steroidov. U dospievajúcich a mladých dospelých sa zavádzajú skríningové vyšetrenia rakoviny zamerané na riziko tohto syndrómu. [57]

Genetické poradenstvo je pre rodiny nevyhnutné: diskutuje sa o pravdepodobnosti recidívy, možnostiach darcovstva u súrodencov a plánovaní tehotenstva vrátane preimplantačného diagnostického testovania. Genetické výsledky ovplyvňujú stratégiu monitorovania vrodených anomálií a cieľových orgánov. [58]

Experimentálne a vývojové prístupy zahŕňajú cielené stratégie pre dráhu p53 a štúdie malých molekúl, ktoré modifikujú ribozomálny stres, ale tieto zostávajú prístupmi založenými na výskume pred klinickým použitím v pediatrii. Praktickým zameraním je dnes optimalizácia troch základných pilierov terapie a včasné odporúčanie špecializovaných centier. [59]

Tabuľka 6. Kľúčové prvky modernej taktiky

Komponent	Súčasný štandard
Steroidy	Minimálne účinné dávky, maximálne 0,3 mg/kg prednizolónu denne
Transfúzia	Predtransfúzny hemoglobín 9-10 g na deciliter
Chelácia	Včasný začiatok na základe kritérií feritínu a MRI, individuálny výber liekov
Transplantácia	Najlepšie do 10 rokov, ak je to indikované a s kompatibilným darcom.
Ambulantné pozorovanie	Endokrinológ, kardiológ, nefrológ, oftalmológ, skríning rakoviny

[60]

Prevencia

Neexistuje špecifická primárna prevencia tohto ochorenia, pretože je spôsobené dedičnými variantmi. Prevencia komplikácií je založená na včasnej diagnóze, správnom transfúznom programe, včasnej chelácii a minimalizácii expozície steroidom. [61]

Rodinné poradenstvo umožňuje posúdenie rizika recidívy u budúcich detí a diskusiu o reprodukčných možnostiach vrátane preimplantačnej genetickej diagnostiky. Ak sú prítomní súrodenci, je možný včasný skríning na potenciálne darovanie kostnej drene. [62]

Sekundárna prevencia komplikácií zahŕňa onkologické monitorovanie, monitorovanie srdca a endokrinného systému počas zaťaženia železom, prevenciu nedostatku vitamínu D a udržiavanie zdravia kostí, ako aj očkovanie a zubnú profylaxiu. [63]

Organizačná prevencia – monitorovanie v centrách zriedkavých chorôb a účasť v registroch, čo zlepšuje prístup ku klinickým usmerneniam, moderným chelátorovým režimom a možnosti včasnej transplantácie. [64]

Predpoveď

Prognóza je určená odpoveďou na steroidy, frekvenciou a kvalitou transfúzií, včasnou cheláciou a možnosťou transplantácie. Zlepšené štandardy starostlivosti v posledných rokoch zvýšili prežitie a kvalitu života detí. [65]

Dlhodobé riziká rakoviny si vyžadujú ostražitosť a programy sledovania až do dospelosti. Súhrnné údaje z registrov ukazujú zvýšený výskyt malígnych ochorení v strednom veku, preto je dôležité nestratiť pacientov pri prechode do starostlivosti dospelých. [66]

Po úspešnej transplantácii je možné hematologické vyliečenie, ale stále pretrváva potreba kontrolovať neskoré komplikácie a sekundárne nádory spojené so základným syndrómom aj imunosupresiou. [67]

U pacientov závislých od transfúzie je možné pri správnej chelácii a udržiavaní cieľových hladín hemoglobínu zabrániť poškodeniu srdca a pečene a zabezpečiť normálny vývoj dieťaťa vrátane učenia a fyzickej aktivity v rozsahu tolerancie. [68]

Často kladené otázky

Je to trvalé alebo sa to dá vyliečiť?
Jedinou hematologickou liečbou je transplantácia hematopoetických kmeňových buniek. Steroidy a chelatačné transfúzie kontrolujú ochorenie, ale neriešia základnú genetickú príčinu. Rozhodnutie o transplantácii sa prijíma individuálne. [69]

Prečo nemôžeme jednoducho udržiavať vysoké dávky steroidov, ak pomáhajú?
Vzhľadom na závažné vedľajšie účinky v rastúcom organizme súčasné odporúčania obmedzujú udržiavaciu dávku prednizolónu na maximálne 0,3 mg/kg denne a znižujú ju na minimálnu účinnú dávku, kedykoľvek je to možné. [70]

Ako zistíte, kedy je čas začať s cheláciou železa?
Ako vodítko sa používa hladina feritínu približne 1000 ng/ml a MRI pečene a srdca na posúdenie preťaženia železom. Včasná chelácia predchádza srdcovým a endokrinným komplikáciám. [71]

Existujú nejaké riziká rakoviny a ako by sa mali monitorovať?
Áno, riziko myelodysplastického syndrómu, akútnej myeloidnej leukémie, osteosarkómu a kolorektálneho karcinómu je vyššie ako v bežnej populácii a objavuje sa skôr. Je potrebný personalizovaný skríningový plán a nízky prah pre odporúčanie onkológovi pri alarmujúcich príznakoch. [72]