Diamantová-Blackfanova anémia.

Diamond-Blackfanova anémia je najznámejšou formou čiastočnej aplázie červených krviniek u detí. Ochorenie je pomenované podľa autorov, ktorí v roku 1938 opísali štyri deti s charakteristickými príznakmi ochorenia.

Celkovo bolo zaznamenaných viac ako 500 prípadov Diamond-Blackfanovej anémie, frekvencia syndrómu sa odhaduje na 4 – 10 prípadov na 1 000 000 narodených detí, pomer chlapcov a dievčat je približne 1:1. Familiárne prípady tvoria 10 – 20 % všetkých prípadov Diamond-Blackfanovej anémie, vrátane ochorenia, ktoré bolo diagnostikované u monozygotných dvojčiat. Bola preukázaná autozomálne dominantná aj autozomálne recesívna dedičnosť. 80 – 90 % prípadov Diamond-Blackfanovej anémie je diagnostikovaných počas prvého roka života a u 25 % pacientov je anémia zistená pri narodení. Diagnóza Diamond-Blackfanovej anémie u starších detí by sa mala stanovovať s opatrnosťou, po vylúčení získaných foriem PRCA. Približne 25 – 30 % prípadov Diamond-Blackfanovej anémie je spojených s mutáciou v géne pre ribozomálny proteín S19, ktorej význam pre erytropoézu nie je známy. Ďalším chromozomálnym lokusom spojeným s rozvojom ochorenia je 8p22-p23.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Príčiny a patogenéza

Diamond-Blackfanova anémia je dedičné ochorenie s pravdepodobne autozomálne recesívnym typom dedičnosti, s rovnakou frekvenciou u chlapcov aj dievčat. Medzi mechanizmy vývoja ochorenia patrí anomália erytroidných prekurzorových buniek, porucha ich mikroprostredia v kostnej dreni, bunkami sprostredkovaná supresia a prítomnosť humorálnych inhibítorov erytropoézy. Medzi konštantné príznaky ochorenia patrí zníženie počtu erytroidných jednotiek v kostnej dreni, zvýšenie hladiny erytropoetínov v krvi a porucha ďalších buniek kostnej drene.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Príznaky Diamond-Blackfanovej anémie

Príznaky sú obmedzené na bledosť a ďalšie príznaky ťažkej anémie. Zväčšenie pečene a sleziny nie je pre toto ochorenie charakteristické, ale neskôr, v dôsledku vzniku fibrózy a/alebo cirhózy pečene v dôsledku preťaženia železom a priebehu posttransfúznej hepatitídy B a C, sa typickým príznakom stáva hepatosplenomegália.

Pacienti s Diamond-Blackfanovou anémiou sa vyznačujú vrodenými vývojovými anomáliami, ale ich spektrum a závažnosť sa výrazne líšia od Fanconiho anémie. Charakteristický je aj chronický priebeh Diamond-Blackfanovej anémie; u niektorých pacientov sa pozoruje spontánna remisia, častejšie počas puberty. Diamond-Blackfanova anémia je preleukemický syndróm: AML sa vyvinula u najmenej 8 pacientov.

Diagnostika

Diagnostické kritériá pre Diamond-Blackfanovu anémiu:

• normochrómna, často makrocytárna anémia;
• hlboká retikulocytopénia;
• normocelulárna kostná dreň s izolovaným znížením obsahu erytroidných prekurzorov;
• normálny alebo mierne znížený počet granulocytov;
• normálny alebo mierne zvýšený počet krvných doštičiek.

Hladina fetálneho hemoglobínu, hoci môže byť zvýšená, nie je diagnostickým znakom. Zriedkavo sa u pacientov s Diamond-Blackfanovou anémiou od prvých mesiacov života zvyšuje počet primitívnych erytroblastov v kostnej dreni, čo sa môže zamieňať s leukemickými blastami, čo vedie k chybnej diagnóze leukémie. S vekom sa môže celulárnosť kostnej drene, stanovená trepanovou biopsiou, výrazne znížiť a u niektorých pacientov sa vyvinie mierna trombocytopénia. Špecializované štúdie môžu odhaliť výrazne znížený počet viazaných prekurzorov erytropoézy - burst-forming unit erytrocytov a erytrocytov tvoriacich kolónie. Hladina erytropoetínu u pacientov s Diamond-Blackfanovou anémiou je prudko zvýšená.

Diamond-Blackfanovu anémiu je potrebné odlišovať od iných foriem PKCA u detí, predovšetkým od TED. Dokumentácia normálnych hladín hemoglobínu pred klinickou manifestáciou anémie a spontánny ústup syndrómu svedčí proti Diamond-Blackfanovej anémii.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Liečba Diamond-Blackfanovej anémie

Jedinou účinnou skupinou liekov pri liečbe Diamond-Blackfanovej anémie sú glukokortikosteroidy. Liečba sa zvyčajne začína perorálnym podávaním prednizolónu v dávke 2 mg/kg denne. Reakcia retikulocytov sa očakáva do 2 týždňov, po ktorej nasleduje zvýšenie hladiny hemoglobínu. Po dosiahnutí plató hodnôt hemoglobínu by sa dávka prednizolónu mala postupne znižovať na minimum, ktoré umožňuje udržať hladinu hemoglobínu nad 90 g/l. Na udržanie hematologickej odpovede často postačuje použiť dávky približne 2,5 – 5 mg denne alebo každý druhý deň. Ak nedôjde k odpovedi na štandardné dávky prednizolónu, je opodstatnené použitie zvýšených dávok – 5 mg/kg denne. Zvýšené dávky sa môžu používať v pulznej terapii počas 7 dní, po ktorých nasleduje 2-týždňová prestávka. Celkovo sa vykonávajú 3 – 4 pulzné terapie. Po dosiahnutí odpovede sa môžu intervaly medzi kúrami predĺžiť alebo sa môže pacient prejsť na denné podávanie glukokortikosteroidov v štandardných dávkach s následným znížením na minimálne účinné dávky. Použitie ultravysokých dávok metylprednizolónu – 30 – 100 mg/kg, napriek jeho relatívnej popularite, nepreukázalo svoju vysokú účinnosť. Vo všeobecnosti je približne 70 % pacientov citlivých na použitie glukokortikosteroidov, ale 20 % z tých, ktorí na ne reagovali, sa následne na ne stane rezistentnými. Je zaujímavé, že z pacientov, ktorí spočiatku na glukokortikosteroidy nereagovali, niektorí reagujú aj na následné pokusy, takže skúšobnú liečbu glukokortikosteroidmi je potrebné z času na čas obnovovať (raz za 1 – 2 roky).

Liečba pacientov s Diamond-Blackfanovou anémiou rastovými faktormi - interleukínom-3 a erytropoetínom, napriek laboratórnym dôkazom, sa ukázala ako úplne neúčinná. Miesto cyklosporínu, napriek niekoľkým ojedinelým správam o úspešnej liečbe, v terapii pacientov s Diamond-Blackfanovou anémiou je otázne. Alogénna transplantácia kostnej drene môže byť ponúknutá pacientom s HLA-genoidentickým súrodencom, ak nie sú citliví na liečbu glukokortikosteroidmi.

Pacienti, u ktorých sú glukokortikosteroidy neúčinné alebo účinné v dávkach, ktoré spôsobujú neprijateľné dlhodobé vedľajšie účinky (osteoporóza, poruchy rastu, cukrovka, katarakta, Cushingov syndróm), vyžadujú kompetentnú transfúziu a chronickú chelačnú liečbu deferoxamínom a/alebo deferiprónom.

Predpoveď

Literatúra poskytuje údaje o sledovaní 200 detí s Diamond-Blackfanovou anémiou: 22,5 % malo spontánnu remisiu; 41,8 % malo remisiu závislú od kortikosteroidov; 35,7 % malo remisiu závislú od transfúzie; 27,6 % detí zomrelo.