Splenomegália je takmer vždy sekundárna k iným ochoreniam, ktorých existuje veľa, ako aj možných spôsobov ich klasifikácie. Myeloproliferatívne a lymfoproliferatívne ochorenia, choroby z ukladania (napr. Gaucherova choroba) a ochorenia spojivového tkaniva sú najčastejšími príčinami splenomegálie v miernom podnebí, zatiaľ čo infekčné choroby (napr. malária, kala-azar) prevládajú v trópoch.