Hodgkinov lymfóm (Hodgkinova choroba)

Hodgkinov lymfóm (Hodgkinova choroba) je lokalizovaná alebo diseminovaná malígna proliferácia buniek lymforetikulárneho systému, postihujúca najmä tkanivo lymfatických uzlín, sleziny, pečene a kostnej drene.

Medzi príznaky patrí bezbolestná lymfadenopatia, niekedy s horúčkou, nočné potenie, postupný úbytok hmotnosti, svrbenie, splenomegália a hepatomegália. Diagnóza je založená na biopsii lymfatických uzlín. Liečba je v 75 % kuratívna a pozostáva z chemoterapie a/alebo rádioterapie.

V Spojených štátoch sa každý rok diagnostikuje približne 75 000 nových prípadov Hodgkinovho lymfómu. Pomer mužov a žien je 1,4:1. Hodgkinov lymfóm je zriedkavý pred 10. rokom života a najčastejší medzi 15. a 40. rokom života.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Príčiny a patofyziológia Hodgkinovho lymfómu

Hodgkinov lymfóm je výsledkom klonálnej transformácie B buniek, ktorá vedie k tvorbe dvojjadrových Reed-Sternbergových buniek. Príčina ochorenia nie je známa, ale existuje súvislosť s dedičnosťou a faktormi prostredia (napr. povolania ako je spracovanie dreva; liečba fenytoínom, rádioterapia alebo chemoterapia; infekcia vírusom Epstein-Barrovej, Mycobacterium tuberculosis herpesvírusom typu 6, HIV). Riziko ochorenia je zvýšené u jedincov s určitým typom imunosupresie (napr. pacienti, ktorí podstúpili transplantáciu, užívajúci imunosupresíva), u pacientov s vrodenými stavmi imunodeficiencie (napr. ataxia-teleangiektázia, Klinefelterov, Chediak-Higashi, Wiskott-Aldrichov syndróm), u pacientov s určitými autoimunitnými ochoreniami (reumatoidná artritída, netropická sprue, Sjögrenov syndróm, SLE).

Väčšina pacientov má pomaly progresívne zhoršenie bunkovej imunity (funkcie T-buniek), čo podporuje rozvoj bakteriálnych, atypických hubových, vírusových a protozoálnych infekcií. Humorálna imunita (tvorba protilátok) je tiež narušená u pacientov s progresívnym ochorením. Sepsa je častou príčinou smrti.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Príznaky Hodgkinovej choroby

Väčšina pacientov má bezbolestné, zväčšené krčné lymfatické uzliny. Bolesť v postihnutej oblasti sa však môže vyskytnúť po požití alkoholu, čo je jeden z prvých príznakov ochorenia, hoci mechanizmus bolesti nie je jasný. Ďalším prejavom ochorenia je šírenie nádoru cez retikuloendotelový systém do susedných tkanív. Vyznačuje sa skorým objavením sa intenzívneho svrbenia. Medzi bežné príznaky patrí horúčka, nočné potenie, spontánny úbytok hmotnosti (> 10 % telesnej hmotnosti za 6 mesiacov) a príznaky poškodenia vnútorných lymfatických uzlín (mediastinálnych alebo retroperitoneálnych), viscerálnych orgánov (pečeň) alebo kostnej drene. Často je prítomná splenomegália a môže sa vyvinúť hepatomegália. Niekedy je prítomná Pel-Ebsteinova horúčka (striedavá zvýšená a normálna telesná teplota; vysoká telesná teplota sa objavuje niekoľko dní, potom sa v priebehu nasledujúcich dní alebo týždňov zmení na normálnu alebo nízku teplotu). S progresiou ochorenia sa vyskytuje kachexia.

Postihnutie kostí je často asymptomatické, ale môžu sa vyskytnúť vertebrálne osteoblastické lézie (slonie stavce) a menej často bolesť spôsobená osteolytickými léziami a kompresnými zlomeninami. Intrakraniálne, žalúdočné a kožné lézie sú zriedkavé a naznačujú Hodgkinov lymfóm spojený s HIV.

Lokálna kompresia nádorovými masami často spôsobuje príznaky, ako je žltačka v dôsledku intrahepatálnej alebo extrahepatálnej obštrukcie žlčovodov; opuch nôh v dôsledku obštrukcie lymfatických ciest v oblasti triesl alebo panvy; dýchavičnosť a sipot s tracheobronchiálnou kompresiou; pľúcne abscesy alebo dutiny v dôsledku infiltrácie pľúcneho parenchýmu, ktoré môžu simulovať konsolidáciu lalokov alebo bronchopneumóniu. Epidurálna invázia môže viesť ku kompresii miechy a spôsobiť paraplégiu. Hornerov syndróm a paralýza hrtana môžu byť spôsobené kompresiou sympatických krčných a rekurentných laryngeálnych nervov zväčšenými lymfatickými uzlinami. Neuralgie môžu byť dôsledkom kompresie nervových koreňov.

Stanovenie štádia Hodgkinovej choroby

Po stanovení diagnózy sa výber terapie určí podľa štádia ochorenia. Bežne používaným systémom klasifikácie je systém klasifikácie Ann Arbor, ktorý je založený na nasledujúcich údajoch: externé lekárske vyšetrenie; výsledky inštrumentálnych vyšetrení vrátane CT hrudníka, brušných orgánov a panvy; biopsia kostnej drene. Laparotómia nie je podmienkou. Ďalšie vyšetrenia na určenie štádia ochorenia môžu zahŕňať PET vyšetrenie, funkčné srdcové a pľúcne testy.

Cotswoldská modifikácia systému klasifikácie NN RBOR pre Hodgkinove a non-Hodgkinove lymfómy

Javisko	Kritériá
Ja	Lézia jednej lymfoidnej zóny
Druhý	Lézia 2 alebo viacerých lymfoidných zón na jednej strane bránice
III.	Postihnutie lymfatických uzlín, sleziny alebo oboch na oboch stranách bránice
IV.	Extranodálne lézie (kostná dreň, pľúca, pečeň)

Podkategória E označuje postihnutie extranodálnych oblastí susediacich s postihnutými lymfatickými uzlinami (napr. postihnutie mediastinálnych lymfatických uzlín, pľúcneho hilu s infiltráciou susedných oblastí pľúcneho tkaniva sa klasifikuje ako štádium HE). Kategória klasifikovaná ako „A“ označuje absenciu systémových príznakov, „B“ označuje prítomnosť systémových príznakov (úbytok hmotnosti, horúčka alebo nočné potenie). Systémové príznaky sa zvyčajne vyskytujú v štádiách III alebo IV (20 – 30 % pacientov); „X“ sa používa na označenie veľkosti lézie, ktorá je väčšia ako 10 cm v maximálnom rozmere alebo väčšia ako 1/3. priemer hrudníka na röntgenovom snímku.

Písmeno A v ktoromkoľvek štádiu označuje absenciu systémových klinických prejavov u pacienta. Písmeno B označuje prítomnosť aspoň jedného systémového príznaku v anamnéze pacienta. Prítomnosť systémových príznakov koreluje s odpoveďou na liečbu.

Diagnóza Hodgkinovho lymfómu

Hodgkinov lymfóm je podozrenie na pacienta s bezbolestnou lymfadenopatiou alebo mediastinálnou adenopatiou zistenou pri rutinnom RTG hrudníka. Takáto lymfadenopatia môže byť dôsledkom infekčnej mononukleózy, toxoplazmózy, cytomegalovírusovej infekcie, non-Hodgkinovho lymfómu alebo leukémie. RTG hrudníka je podobný rakovine pľúc, sarkoidóze alebo tuberkulóze.

Po röntgenovom vyšetrení hrudníka zvyčajne nasleduje biopsia lymfatických uzlín, ak CT alebo PET vyšetrenie potvrdí nález. Ak sú zväčšené iba mediastinálne uzliny, vykoná sa mediastinoskopia alebo Chamberlainova metóda (obmedzená ľavá horná torakotómia, ktorá umožňuje biopsiu mediastinálnej uzliny pomocou medianiskop). Na diagnostiku lymfómu sa môže odporučiť aj biopsia pod kontrolou CT.

Mal by sa vykonať kompletný krvný obraz, sedimentácia erytrocytov (ESR), alkalická fosfatáza, testy funkcie pečene a obličiek. Ďalšie vyšetrenia by sa mali vykonať v závislosti od indikácií (napr. MRI na vyšetrenie symptómov miechy, scintigrafia kostí na vyšetrenie ossalgie).

Biopsia odhalí Reed-Sternbergove bunky (veľké binokulárne bunky) v charakteristickom heterogénnom bunkovom infiltráte pozostávajúcom z histiocytov, lymfocytov, monocytov, plazmatických buniek a eozinofilov. Klasický Hodgkinov lymfóm má 4 histologické podtypy; existuje aj typ s prevahou lymfocytov. Určité antigény na Reed-Sternbergových bunkách môžu pomôcť rozlíšiť Hodgkinov lymfóm od NHL a klasického Hodgkinovho lymfómu s typom s prevahou lymfocytov.

V iných testoch sa môžu zistiť abnormality, ale majú malú diagnostickú hodnotu. Všeobecný krvný test môže preukázať miernu polymorfonukleárnu leukocytózu. Lymfopénia sa niekedy pozoruje už na začiatku, s postupom ochorenia sa zhoršuje. Eozinofília a trombocytóza môžu byť prítomné u 20 % pacientov. Anémia, často mikrocytárna, sa zvyčajne vyvíja s postupom ochorenia. Anémia je charakterizovaná zhoršenou reutilizáciou železa a nízkymi hladinami železa v sére, nízkou väzbovou kapacitou železa a zvýšenou hladinou železa v kostnej dreni. Pancytopénia sa vyvíja s infiltráciou kostnej drene, ktorá je typická pre typ s lymfoidnou depléciou. Hypersplenizmus sa môže vyskytnúť u pacientov s výraznou splenomegáliou. Sérová alkalická fosfatáza môže byť zvýšená, ale to nie vždy naznačuje postihnutie pečene alebo kostnej drene. Zvýšené hladiny alkalickej fosfatázy leukocytov, sérového haptoglobínu, sedimentácie erytrocytov a ďalších ukazovateľov akútnej fázy zvyčajne odrážajú aktivitu ochorenia.

Histologické podtypy Hodgkinovho lymfómu (klasifikácia WHO)

Histologický typ	Morfologické znaky	Imunofenotyp	Stretnuteľnosť
Klasická
Nodulárna skleróza	Husté fibrotické tkanivo okolo Hodgkinových uzlíkov	CD15, CD30	67 %
Zmiešaná bunka	Stredný počet Reed-Sternbergových buniek so zmiešaným infiltrátom	CD30	25 %
Prevaha lymfoidných buniek	Málo Reed-Sternbergových buniek, veľa B buniek, retikulárna skleróza	CD30
Lymfoidná deplécia	Početné Reed-Sternbergove bunky a intenzívna fibróza	CD30	Zriedkavo
Typ s prevahou nodulárnych lymfoidných buniek
	Málo neoplastických buniek (L&H bunky), veľa malých B buniek, nodulárne znaky	CD30-EMA

[ 14 ], [ 15 ]

Liečba Hodgkinovho lymfómu

Liečba pacientov so štádiami IA, IIA, IB alebo IIB ochorenia sa zvyčajne vykonáva chemoterapiou v kombinácii s rádioterapiou. Takáto terapia vedie k zotaveniu 80 % pacientov. U pacientov s prítomnosťou hlavnej nádorovej masy v mediastine môže byť trvanie chemoterapie dlhšie a pred začiatkom rádioterapie sa používajú rôzne chemoterapeutické režimy.

Štádium IIIA sa zvyčajne lieči kombinovanou chemoterapiou s rádioterapiou alebo bez rádioterapie primárnej lézie. Vyliečenie sa dosiahne v 75 – 80 % prípadov.

Štádium IIIB vyžaduje polychemoterapiu, niekedy v kombinácii s rádioterapiou. Použitie samotnej rádioterapie nevedie k vyliečeniu. Zotavenie sa dosiahne v 70 – 80 % prípadov.

V štádiách IVA alebo IVB sa používa polychemoterapia podľa režimu ABVD [doxorubicín (Adriamycín), bleomycín, vinblastín, dakarbazín], čo vedie k úplnej remisii u 70 – 80 % pacientov s 10 – 15-ročným prežitím bez ochorenia u 50 % pacientov. Režim MOPP [mechloretamín, vinkristín (Oncovin), prokarbazín, prednizolón] sa už nepoužíva kvôli vedľajším účinkom vrátane sekundárnej anémie. Účinné sú aj nasledujúce lieky: nitrozourey, ifosfamid, cisplatina alebo karboplatina, etopozid. Sľubnou kombináciou liekov je Stanford V, 12-týždňový chemoterapeutický režim. Pacienti, ktorí nedosiahnu úplnú remisiu alebo u ktorých dôjde k relapsu ochorenia do 12 mesiacov, majú zlú prognózu. U pacientov s relapsujúcim alebo refraktérnym ochorením, ktorí reagovali na chemoterapiu, môže byť účinná autológna transplantácia hematopoetických kmeňových buniek.

Komplikácie liečby Hodgkinovej choroby

Chemoterapia s režimami podobnými MORR zvyšuje riziko sekundárnej leukémie, ktorá sa zvyčajne vyvíja po 3 rokoch. Chemoterapia a rádioterapia zvyšujú riziko malígnych solídnych nádorov (napr. rakovina prsníka, gastrointestinálneho traktu, rakovina pľúc, sarkóm mäkkých tkanív). Ožarovanie mediastina zvyšuje riziko koronárnej aterosklerózy. Riziko rakoviny prsníka sa u žien zvyšuje 7 rokov po ukončení rádioterapie blízkych lymfatických uzlín.

Hodgkinov lymfóm. Sledovanie po ukončení liečby

Stupeň	Program
Lekárske vyšetrenie, kompletný krvný obraz, krvné doštičky, sedimentácia erytrocytov (ESR), biochemický rozbor krvi	Prvé 2 roky - po 3-4 mesiacoch, 3-5 rokov - po 6 mesiacoch, > 5 rokov - po 12 mesiacoch
RTG hrudníka pri každej návšteve, ak sa nevykonalo CT hrudníka	Prvé 2 roky - po 3 mesiacoch, 3-5 rokov - po 6 mesiacoch, > 5 rokov - po 12 mesiacoch
CT vyšetrenie hrudných orgánov	Prvé 2 roky - po 6-8 mesiacoch, 3-5 rokov - po 12 mesiacoch, > 5 rokov, ak sa na röntgene zistia abnormality
KG brušnej dutiny a panvových orgánov	Fáza I a II: prvých 5 rokov ročne, ostatné fázy: prvé 2 roky každých 6 mesiacov, od 3 do 5 rokov - ročne
Hladiny hormónov štítnej žľazy	Každých 6 mesiacov po ožarovaní krku
Ročná mamografia 7 rokov po liečbe	Pri ožarovaní nad bránicou u pacientov mladších ako 30 rokov
Ročná mamografia od 37 rokov	Na ožarovanie nad bránicou u pacientov starších ako 30 rokov

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Prognóza Hodgkinovho lymfómu

Pri Hodgkinovom lymfóme sa absencia recidívy ochorenia počas 5 rokov považuje za vyliečenie; recidíva po 5 rokoch je extrémne zriedkavá. Chemoterapia s rádioterapiou alebo bez nej umožňuje vyliečenie u viac ako 75 % novodiagnostikovaných pacientov. Výber liečby je pomerne zložitý a závisí od štádia ochorenia.