Lissencefália mozgu

Medzi organickými mozgovými patológiami vyniká taká vrodená anomália vývoja mozgu, ako je lissencefália, ktorej podstata spočíva v takmer hladkom povrchu kôry jej hemisfér - s nedostatočným počtom závitov a ryh. [ 1 ]

Pri úplnej absencii konvolúcií sa definuje agýria a prítomnosť niekoľkých širokých plochých konvolúcií sa nazýva pachygyria. Tieto defekty, rovnako ako niektoré iné redukčné deformácie mozgu, majú v ICD-10 kód Q04.3.

Epidemiológia

Podľa štatistík o zriedkavých ochoreniach pripadá 1 – 1,2 prípadu lissencefálie na 100 tisíc novorodencov. [ 2 ], [ 3 ]

Podľa niektorých údajov sa u detí s Millerovým-Diekerovým syndrómom pozoruje až 25 – 30 % prípadov klasickej lissencefálie; bodové mutácie a delécie génov LIS1 a DCX sa detegujú u takmer 85 % pacientov. [ 4 ]

Genetické štúdie 17 génov spojených s lissencefáliou ukázali, že mutácia alebo delécia LIS1 je zodpovedná za 40 % pacientov a 23 % je spojených s mutáciou DCX, nasledujú TUBA1A (5 %) a DYNC1H1 (3 %).[ 5 ]

Príčiny lissencefália

Všetky známe príčiny vzniku mozgovej kôry (cortex cerebri) takmer alebo úplne bez závitov a ryh, ktoré zväčšujú „pracovnú plochu“ ľudského mozgu a zabezpečujú „produktivitu“ centrálneho nervového systému, sú spojené s poruchami jeho perinatálneho vývoja. To znamená, že u plodu sa vyvíja lissencefália. [ 6 ]

Neschopnosť tvoriť vrstvy mozgovej kôry plodu pri lissencefálii je výsledkom abnormálnej migrácie neurónov, ktoré ju tvoria, alebo predčasného ukončenia tohto procesu.

Tento proces, ktorý je nevyhnutný pre cerebrokortikálnu histogenézu, prebieha v niekoľkých štádiách od 7. do 18. týždňa tehotenstva. A vzhľadom na jeho zvýšenú citlivosť na genetické mutácie, ako aj na rôzne negatívne fyzikálne, chemické a biologické vplyvy, môže akákoľvek odchýlka od normy viesť k nesprávnej lokalizácii neurónov s možnou tvorbou zhrubnutej vrstvy sivej hmoty kôry bez charakteristickej štruktúry. [ 7 ]

V niektorých prípadoch je lissencefália u detí spojená s Millerovým-Diekerovým, Walkerovým-Warburgovým alebo Normanovým-Robertsovým syndrómom.

Prečítajte si tiež – Vývojové chyby mozgu

Rizikové faktory

Okrem mutácií v niektorých génoch patria medzi rizikové faktory narodenia dieťaťa s takouto závažnou chybou aj kyslíkové hladovanie (hypoxia) plodu; nedostatočné prekrvenie mozgu (hypoperfúzia); akútna mozgová príhoda vo forme perinatálnej mozgovej príhody; patológie placenty; vírusové infekcie tehotnej ženy (vrátane TORCH); [ 8 ] problémy s celkovým metabolizmom a funkciou štítnej žľazy; fajčenie, alkohol, psychotropné a omamné látky; užívanie viacerých liekov; zvýšené hladiny žiarenia. [ 9 ]

Patogenézy

Nie všetky prípady lissencefálie majú patogenézu spôsobenú chromozomálnymi abnormalitami a génovými mutáciami. Sú však známe niektoré gény, ktoré kódujú proteíny hrajúce dôležitú úlohu v správnom pohybe neuroblastov a neurónov pozdĺž radiálnych gliových buniek – za vzniku mozgovej kôry. A mutácie týchto génov vedú k tejto patológii. [ 10 ]

Ide najmä o sporadické mutácie (bez dedičnosti) génu LIS1 na chromozóme 17, ktorý reguluje cytoplazmatický motorický proteín mikrotubulov dyneín, ako aj gén DCX na chromozóme X, ktorý kóduje proteín doublecortin (lisencefalín-X). [ 11 ]. V prvom prípade odborníci definujú klasickú lissencefáliu (typ I), v druhom – viazanú na chromozóm X. [ 12 ]

Keď je gén FLN1, ktorý kóduje fosfoproteín filamín 1, odstránený, proces riadenej migrácie neurónov sa nemusí vôbec začať, čo vedie k úplnej absencii konvolúcií (agýria). [ 13 ]

V géne CDK5 boli identifikované mutácie, ktoré kódujú kinázový enzým – katalyzátor intracelulárneho metabolizmu, regulujúci bunkový cyklus v neurónoch CNS a zabezpečujúci ich normálnu migráciu počas prenatálneho formovania mozgových štruktúr.

Abnormálne zmeny v géne RELN na chromozóme 7, ktoré spôsobujú kortikálne gyrálne defekty pri Normanovom-Robertovom syndróme, vedú k nedostatku extracelulárneho glykoproteínu reelínu, ktorý je potrebný na reguláciu migrácie a umiestnenia nervových kmeňových buniek počas vývoja mozgovej kôry.[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Gén ARX kóduje nearistalensový homeoboxový proteín, transkripčný faktor, ktorý hrá dôležitú úlohu v prednom mozgu a iných tkanivách.[ 17 ] Deti s mutáciou ARX majú ďalšie príznaky, ako sú chýbajúce časti mozgu (agenéza corpus callosum), abnormálne genitálie a ťažká epilepsia.[ 18 ],[ 19 ]

S lissencefáliou bolo spojených niekoľko génov. Medzi tieto gény patria VLDLR, ACTB, ACTG1, TUBG1, KIF5C, KIF2A a CDK5.[ 20 ]

Cytomegalovírus (CMV) sa spája s rozvojom lissencefálie v dôsledku zníženého prekrvenia mozgu plodu. Závažnosť infekcie CMV závisí od gestačného veku. Včasná infekcia s väčšou pravdepodobnosťou spôsobí lissencefáliu, pretože k migrácii neurónov dochádza na začiatku tehotenstva.[ 21 ]

Okrem toho mechanizmus výskytu tejto anomálie zahŕňa neúplné alebo neskoršie zastavenie migrácie neurónov z periventrikulárnej generatívnej zóny do mozgovej kôry. A v takýchto prípadoch sa vyvíja buď neúplná lissencefália, alebo pachygyria, v ktorej sa tvorí niekoľko širokých drážok a záhybov (ale väčšina z nich chýba).

Príznaky lissencefália

Prvé príznaky tejto patológie (pri absencii predtým spomínaných syndrómov) sa nemusia objaviť ihneď po narodení, ale po jednom a pol až dvoch mesiacoch. A najčastejšie sa pozorujú nasledujúce klinické príznaky lissencefálie:

• svalová hypotónia, často kombinovaná so spastickou paralýzou;
• kŕče a generalizované tonicko-klonické záchvaty (vo forme opistotonusu);
• ťažká mentálna retardácia a rastová retardácia;
• zhoršenie neurologických a motorických funkcií.

Problémy s prehĺtaním spôsobujú ťažkosti s kŕmením dieťaťa. [ 22 ]

Vysoký stupeň neuromotorického poškodenia sa často prejavuje ako tetraplégia – paralýza všetkých končatín. Možná je deformácia rúk, prstov na rukách alebo nohách.

Pri Normanovom-Robertovom syndróme s lissencefáliou typu I sa pozorujú kraniofaciálne anomálie: ťažká mikrocefália, nízky sklon čela a vyčnievajúci široký koreň nosa, široko posadené oči (hyperterlorizmus), nedostatočný vývoj čeľustí (mikrognatia). [ 23 ]

Millerov-Diekerov syndróm môže byť tiež charakterizovaný abnormálne malou veľkosťou hlavy so širokým, vysokým čelom a krátkym nosom, priehlbinami v spánkoch (bitemporálne priehlbiny) a nízko nasadenými, deformovanými ušami.

Syndróm závažnej lissencefálie je charakterizovaný mikrocefaliou, zmenšením veľkosti očných buliev (mikroftalmia), v kombinácii s dyspláziou sietnice, obštrukčným hydrocefalom a chýbajúcim alebo hypoplastickým corpus callosum.

Komplikácie a následky

Medzi komplikácie tejto anomálie odborníci uvádzajú poruchu prehĺtania (dysfágiu) a gastroezofageálny reflux; refraktérnu (nekontrolovanú) epilepsiu; časté infekcie horných dýchacích ciest; pneumóniu (vrátane chronickej aspirácie).

Dojčatá s lissencefáliou môžu mať vrodené organické srdcové problémy vo forme defektu predsieňového septa alebo komplexnej srdcovej chyby s cyanózou (tetralógia Fallot). [ 24 ]

Dôsledky popôrodnej retardácie rastu vo väčšine prípadov vedú k úmrtiu do 24 mesiacov po narodení.

Diagnostika lissencefália

Diagnóza začína fyzickým vyšetrením dieťaťa, štúdiom anamnézy rodičov a anamnézy tehotenstva a pôrodu.

Počas tehotenstva môže byť potrebné vyšetrenie fetálnej DNA bez buniek, amniocentéza alebo odber choriových klkov. [ 25 ] Viac informácií nájdete v časti – Prenatálna diagnostika vrodených ochorení

Inštrumentálna diagnostika sa používa na vizualizáciu mozgových štruktúr a posúdenie ich funkcií:

• počítačová tomografia mozgu;
• magnetická rezonancia (MRI) mozgu;
• elektroencefalogram (EEG). [ 26 ]

Počas tehotenstva môže byť lissencefália na ultrazvuku plodu po 20-21 týždňoch podozrivá pri absencii parieto-okcipitálnych a kalkarinných drážok a anomálii Sylvianovej štrbiny mozgu.

Odlišná diagnóza

Vykonáva sa diferenciálna diagnostika s inými syndrómami vrodených mozgových chýb.

Existuje viac ako 20 typov lissencefálie, z ktorých väčšina spadá do 2 hlavných kategórií: klasická lissencefália (typ 1) a dlažobná lissencefália (typ 2). Každá kategória má podobné klinické prejavy, ale odlišné genetické mutácie.[ 27 ]

Vyšetrenie mozgu pri lissencefálii typu I ukazuje mozgovú kôru so štyrmi vrstvami namiesto šiestich, aké sa vyskytujú u zdravých pacientov, zatiaľ čo pri lissencefálii typu 2 je mozgová kôra dezorganizovaná a javí sa ako hrudkovitá alebo nodulárna v dôsledku úplného vytesnenia mozgovej kôry zhlukmi kortikálnych neurónov oddelených gliomezenchymálnym tkanivom. Pacienti mali tiež svalové a očné abnormality.

1. Klasická lissencefália (typ 1):
   • LIS1: Izolovaná lissencefália a Millerov-Diekerov syndróm (lissencefália spojená s tvárovou dysmorfizáciou). [ 28 ]
   • LISX1: Mutácia génu DCX. V porovnaní s lissencefáliou spôsobenou mutáciami LIS1 vykazuje DCX šesťvrstvovú kôru namiesto štyroch.
   • Izolovaná lissencefália bez iných známych genetických defektov
2. Dlažobné kocky lissencefálie (typ 2):
   • Walkerov-Warburgov syndróm
   • Fukuyamov syndróm
   • Ochorenie svalov, očí a mozgu
3. Iné typy nemožno zaradiť do jednej z dvoch vyššie uvedených skupín:
   • LIS2: Normanov-Robertsov syndróm, podobný lissencefálii typu I alebo Millerovmu-Diekerovmu syndrómu, ale bez delécie chromozómu 17.
   • LIS3
   • LISX2

Mikrolisencefália: Ide o kombináciu absencie normálneho kortikálneho zloženia a abnormálne malej hlavy. Deti s pravidelnou lissencefáliou majú pri narodení normálnu veľkosť hlavy. Deťom s malou veľkosťou hlavy pri narodení sa zvyčajne diagnostikuje mikrolisencefália.

Je tiež dôležité rozlišovať medzi lissencefáliou a polymikrogýriou, čo sú rôzne vývojové chyby mozgu.

Liečba lissencefália

Lissencefália je nevyliečiteľná organická porucha, takže je možná iba podporná a symptomatická liečba. [ 29 ]

V prvom rade ide o použitie antikonvulzív a antiepileptík, ako aj o zavedenie gastrostomickej sondy do žalúdka (ak dieťa nedokáže samostatne prehĺtať). Masáž je užitočná.

V prípadoch závažného hydrocefalu sa odoberá mozgovomiechový mok.

Prevencia

Odborníci odporúčajú, aby budúci rodičia vyhľadali genetické poradenstvo a aby sa tehotné ženy včas zaregistrovali u pôrodníkov a gynekológov a absolvovali všetky plánované vyšetrenia.

Predpoveď

U detí s lissencefáliou závisí prognóza od jej stupňa, ale najčastejšie mentálny vývoj dieťaťa nepresahuje úroveň štyroch až piatich mesiacov. A všetky deti s touto diagnózou trpia ťažkými psychomotorickými poruchami a ťažko liečiteľnou epilepsiou. [ 30 ]

Podľa NINDS (Americký národný inštitút neurologických porúch a mozgovej príhody) je maximálna dĺžka života ľudí s lissencefáliou približne 10 rokov.