Priónové ochorenia: príčiny, symptómy, diagnóza, liečba

Priónové ochorenia sú skupina neurodegeneratívnych ochorení charakterizovaných progresívnym poškodením mozgu a smrteľným výsledkom.

Kód ICD-10

A81.9. Pomalé vírusové infekcie centrálneho nervového systému, nešpecifikované.

Čo spôsobuje priónové ochorenia?

Príčinou priónových ochorení ľudí a zvierat je proteín nazývaný prión - konformér (konformná forma) normálneho bunkového proteínu, ktorý sa nachádza v tele všetkých cicavcov a ľudí. V ľudskom tele je označený gén, ktorý kóduje syntézu bunkového priónového proteínu ako PRNP. Neinfekčný, "bunkový" priónový proteín sa zvyčajne označuje ako PrP ^s (index "C" je počiatočné písmeno anglického slova cell-cell ). "Bunková" priónovej proteín sa podieľa na prenose signálov fyziologických interakcií so zložkami synapsií, ktoré sa zúčastňujú v prevádzke signálnych systémov buniek, obzvlášť neurónov. Polčas rozpadu PrP ^c je 4-6 hodín.

Na označenie konformačnej formy bunkového priónového proteínu, ktorý má infekčné vlastnosti, sa používa označenie PrP ^Sc. Infekčnosť priónového proteínu je prvým písmenom najbežnejšej priónovej choroby - scrapie - "Sc" (z anglického scrapie). Infekčné formy priónov sú proteínové častice s nízkou molekulovou hmotnosťou (molekulová hmotnosť 27-30 kDa), niekedy označované ako PrP27-30. Dĺžka ich polypeptidového reťazca je 253 až 254 aminokyselinových zvyškov.

Akumulácia infekčného priónového proteínu je spôsobené styku dvoch molekúl - počnúc proteín PrP ^s a infekčné prionovej proteín PrP ^Sc. V procese interakcie s normálneho bunkového proteínu PrP ^c infekčné proteínu indukuje v ňom štrukturálne (konformační) zmeny a transformuje ich do ich vlastného druhu, nevratné infekčné proteínu. To znamená, že akumulácia infekčného priónového proteínu nie je výsledkom syntézy v infikovaných molekúl organizmus PrP ^Sc, a v dôsledku konformační zmien sú už prítomné v telových normálnych PrP molekuly ^s. Proces akumulácie infekčného priónového proteínu je lavínový.

Ak sú bunky infikované jednotlivými infekčnými molekulami, počet molekúl PrP je ^Sc. Vytvorená počas dňa, dosahuje v priebehu roka 500-1000 - až pol milióna. To nesmierne menej v porovnaní so množeniu baktérií a vírusov rýchlosťou (veľa miliónov častíc v priebehu niekoľkých hodín), čo vysvetľuje veľké dĺžky inkubačnej doby, priónového ochorenia.

Prióny rôznych druhov zvierat majú v primárnej štruktúre vážne rozdiely. Pretože infekčný prión iniciuje proces premeny normálneho bunkového homológu v PrPS, v dôsledku infekčného procesu sa objavujú prióny s primárnou štruktúrou charakteristickou iba pre tento druh. Odvodené molekulárnej biologickej dôkazy prekonať priónový druhovú bariéru a schopnosť prispôsobiť sa nového hostiteľa, to znamená, že sa ukázala možnosť prenosu patogénu priónových infekcií zo zvierat na človeka.

Morfológia priónov

Prióny v infikovaných bunkách sa nachádzajú prevažne v mikrozomálnej frakcii. Morfologicky sú prióny v telesných tkanivách reprezentované polymérnou formou (agregované molekuly priónového proteínu PrP27-30) a vyzerajú ako tyčové prvky (vlákna). Z hľadiska ultraštruktúrnych a histochemických vlastností sú identické s amyloidmi, ale tento amyloidný materiál je neinfekčný, pretože iba jednotlivé priónové molekuly majú infekčné vlastnosti.

Fyzikálno-chemické vlastnosti priónov

Prióny sú charakterizované nezvyčajne vysokou úrovňou odolnosti voči chemickým a fyzikálnym faktorom, atypické dokonca aj pre termostabilné proteíny. Prióny sú stabilné pri teplote 90 ° C počas 30 minút a sú inaktivované iba pri autoklávovaní počas 30 minút pri 135 ° C. Infekčné priónové molekuly sú hydrofóbne a majú výraznú tendenciu k agregácii navzájom as bunkovými proteínmi a štruktúrami. Prióny (PrP ^Sc ), sú odolné voči nasledujúcich činidiel a fyzikálnymi vplyvmi: aldehydy, nukleázy, organické rozpúšťadlá, neiónové a iónové detergenty, UV žiarenie a ionizujúceho žiarenia.

Patogenéza priónových ochorení

Primárna reprodukcia priónov sa vyskytuje v dendritických bunkách, lymfatických žľazách, slezine a týmuse. PrP ^{Sc sa} hromadí v bunkách, akumuluje sa v cytoplazmatických vezikuloch. Prióny sa môžu šíriť transportom axónov, od sleziny cez hrudný lymfatický kanál a ďalej pozdĺž nervových kmeňov, postihujú mozog a hornú miechu. Kmeňové rozdiely sa prejavujú v trvaní inkubačnej doby, topografii postihnutých štruktúr mozgu, špecifickosti s ohľadom na hostiteľa.

Charakteristika úplnej absencie imunitnej odozvy a zápalovej reakcie hostiteľského organizmu na infekciu, ktorá predurčuje chronickú progresiu bez remisie, priebeh ochorenia.

Prióny indukovať apoptózu infikovaných buniek. Preukázaná schopnosť PrP molekúl ^Sc vytvorí genómu replikácie blokádu mitochondrií a spôsobujú ich degeneráciu. Akumulácia PrP ^Sc v synaptických štruktúrach a súvisiace narušenie synapsií môže slúžiť ako príčina hlbokých neurologických porúch a demencie. Čo sa týka morfologických podobnosťou uvedené vo všetkých chorôb prión. Vzhľadom k nepriaznivým účinkom priónov dochádza vakuolizáciu a smrť neurónov v mozgu, čo vedie k vizuálne vyzerá ako špongia (spongiformnej degenerácia). Makroskopicky určená mozgovú atrofiou. Histologicky zistené spongiformnej degenerácie, atrofia a straty nervových buniek, proliferáciu gliových (astrocyt glióza), strata bielej hmoty vlákien (leukospongiosis), amyloidní plaky obsahujúce priónovej proteín a absenciu zápalových reakcií. Choroby tejto skupiny sa líši pomer histopatologické intenzity spongiózy, amyloidóza a glióza v mozgovom tkanive, okrem toho každý z týchto ochorení sú významné klinické a epidemiologické rysy. Na rozdiel od vírusových infekcií v režime offline pomalý proces demyelinizácia.

Aké sú príznaky priónových ochorení?

Syndróm Gerstmann-Streussler-Sheinker

Gerstmann syndróm-Shtreusslera-Scheinkerova choroba - vzácne familiárnej ochorenie, ktoré sa považuje za geneticky podmienené formy hubovité encefalopatia s autozomálne dominantné spôsob dedičnosti (génové mutácie z PRNP). Choroba sa zaznamenáva s frekvenciou 1 prípad na 10 miliónov obyvateľov. Klinické prejavy ochorenia sa zaznamenávajú v 3. Alebo 4. Dekáde života. Na rozdiel od Creutzfeldt-Jakobovej choroby sa nemôže objaviť demencia. Počiatočnými prejavmi ochorenia sú cerebrálne poruchy. V závislosti na umiestnenie mutácie v PRNP môžu mozočku alebo extrapyramídové poruchy dominujú pokročilé štádium choroby, pohľad obrna alebo hluchota a slepota. Trvanie choroby je 4-5 rokov.

Rodinná nespavosť smrti

Synonymá: fatálna rodinná nespavosť.

Prvýkrát bol popísaný v roku 1986. Insomnia rodiny smrti je zriedkavá choroba zdedená autozomálnym dominantným typom. Pri tejto chorobe je zaznamenaná mutácia v 178. Kodóne, ktorý je zaznamenaný aj u pacientov s Creutzfeldt-Jakobovou chorobou. Aké ochorenie sa vyvinie, závisí od toho, ktorá aminokyselina je v pozícii 129: ak sa metionín rozvinie, potom sa vyvinie letálna nespavosť rodiny, ak sa vyvinie valín, potom sa vyvinie Creutzfeldt-Jakobova choroba. Je opísaná rodina, v ktorej je mutácia zaznamenaná v 183. Kodóne. Do roku 2003 bolo popísaných 26 rodín z talianskych a taliansko-amerických rodín. Choroba môže začať debutovať vo veku od 25 rokov do 71 rokov a má variabilnú dĺžku trvania (od 6-13 mesiacov do 24-48 mesiacov). Hlavné príznaky ochorenia: nespavosť, nespavosť, strata cirkadiánnych rytmov, motorické poruchy a demencia. Prvé príznaky zahŕňajú vegetatívne poruchy: zmeny v potenie a slinenie, zápcha, hypertenzia, tachykardia, tachypnoe, niekedy horúčka. Špongiové lézie v mozgovej kôre sa zriedka vidia, hlavne sú lokalizované v jadrách talamu.

[1], [2], [3], [4], [5]

Kuru

Kód ICD-10

A81.8. Iné pomalé vírusové infekcie centrálneho nervového systému.

Symptómy Kuru

Kuru bola prvou chorobou v priónovej skupine, ktorej infekčnosť bola dokázaná experimentálnou infekciou opíc biologickým materiálom získaným od ľudí. Kuru je endemická, pomalá infekcia, ktorá sa vyskytuje vo východnej časti ostrova. Nová Guinea. Prvýkrát bola choroba objavená v roku 1953, a neskôr opísal americký výskumník D, Gajdůšek v roku 1957. Choroba bola zistená pri pokolenia národov popredia, ktorí svoju činnosť vykonávali zvyk rituálne kanibalizmus. Zástupcovia týchto kmeňov, vrátane detí, zjedli mozog svojich predkov bez tepelného ošetrenia. Keď sa tradícia kanibalizmu bol zrušený zákonom, výskyt prudko klesla na ostrove, a na konci prípadov XX storočia choroby boli zaznamenané iba u tých, narodený skôr 1956, kedy došlo k formálnej zrušeniu kanibalizmu. Choroba sa môže začať vo veku od 5 do 60 rokov. Doba inkubácie je dlhá, od 5 do 30 rokov (v priemere 8,5 roka). Centrálnym klinickým príznakom tohto ochorenia je progresívna cerebelárna ataxia. Potom sa spájajú s dystartriou, trasom hlavy, nekontrolovaným smiechom ("kuru" sa prekladá ako "smiať sa" alebo "chveje sa strachom"). Choroba trvá od 4 mesiacov do 3 rokov. Pacienti zomrú na respiračné zlyhanie alebo bronchopneumóniu na pozadí výraznej svalovej hypotenzie a svalovej slabosti. Demencia sa vyskytuje iba v neskorších štádiách ochorenia. EEG sa zvyčajne nezmení. Pri pitve je identifikovaná cerebelárna atrofia, predovšetkým červ. Mikroskopicky sú najväčšie zmeny tiež lokalizované v mozočku. Sú vyjadrené v strate neurónov, gliózy a amyloidových plakov. V mozgovej kôre sú zmeny reprezentované slabo exprimovanou spongiózou neuroglie.

Klasifikácia prionových ochorení

Osoba má 4 nosologické varianty priónových ochorení:

• Creutzfeldt-Jakobova choroba (sporadické, familiárne a infekčné formy) - iatrogénna a nová varianta:
• syndróm Gerstmann-Streussler-Sheinker;
• rodinná smrť nespavosť;
• prázdna.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Ako sú diagnostikované priónové ochorenia?

Diagnóza priónových ochorení nebola vyvinutá.

EEG. Bolo zistené, že 60 až 80% pacientov s Creutzfeldt-Jakobova choroba odhaliť 0,5-2,0 Hz generalizované dvoch trojfázových systémov, opakujúce sa s frekvenciou 1 za sekundu (EEG charakteristiky sú podobné ako v iných mozgových patológií). Záporný výsledok EEG však nemôže slúžiť ako základ pre zrušenie diagnózy Creutzfeldt-Jakobovej choroby.

MRI má nízky diagnostický význam, pretože 80% subjektov registruje nešpecifické signály. Napriek tomu MRI odhaľuje atrofiu mozgu, ktorej závažnosť sa zhoršuje v dôsledku progresie ochorenia.

Vyšetrovanie cerebrospinálnej tekutiny. Je možný test na prítomnosť neurospecifického proteínu 14-3-3. Táto štúdia testom ELISA alebo Western blot demonštruje dobrú citlivosť a špecificitu v sporadických prípadoch Creutzfeldt-Jakobovej choroby v ranom aj neskorom štádiu ochorenia. S rodinnými formami a iatrogénnou Creutzfeldt-Jakobovou chorobou je táto metóda menej informatívna (špecificita asi 50%).

Krvný test. Je možné identifikovať prióny metódou imuno-blottingu v periférnych lymfocytoch.

Molekulárno-genetické štúdie. V súčasnosti boli vyvinuté metódy imunoblotovania s použitím monoklonálnych protilátok (MCA-15B3), ktoré umožňujú rozpoznať PrP ^Sc a PrP ^s.

Používajú sa metódy PCR, ktoré umožňujú sekvenovanie ľudského genómu a lokalizáciu mutácií v géne PRNP.

Vyšetrovanie pitevného materiálu. Identifikujte stav spongiózu (formy vakuolizácie nervového tkaniva), príznaky mozgovej amyloidózy, tvorba charakteristických amyloidových plakov.

Biologické diagnostické metódy. Transgénne myši nesúce gén. Kódovanie normálneho ľudského PrP odporúča WHO na testovanie infekčnej aktivity materiálov, ktoré sú náchylné na kontamináciu priónmi.

Diferenciálna diagnostika priónových ochorení

Diferenciálna diagnostika priónových ochorení, vrátane Creutzfeldt-Jakobovej choroby sa vykonáva u všetkých ochorení, jedným z prejavov, ktoré je demencia: Alzheimerova choroba, vaskulitída, neurosyfilis. Streptokoková meningitída, herpetická encefalitída, myoklonus-epilepsia, Parkinsonova choroba atď.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Liečba prionových ochorení

Liečba prionových ochorení nebola vyvinutá.

Pacienti s klinickými prejavmi sú deaktivovaní. Prionové choroby majú nepriaznivú prognózu, choroba končí smrteľným výsledkom.

Ako zabrániť prionovým ochoreniam?

Metódy dezinfekcie, odporúčané v praxi nemocníc a zamerané na inaktiváciu priónov

Pokiaľ ide o účinnosť priónovej inaktiváciu procesu možno považovať za preukázať iba po ošetrení materiálom inaktiváciu infekčné látky nasledované intracerebrálne infekcii uvedeným laboratórnych zvierat ošetrených vzorku. Pretože stále neexistuje konsenzus o maximálnom trvaní inkubačného obdobia, zatiaľ nie je možné posúdiť absenciu reziduálnej infekčnej aktivity vzorky ošetrenej inaktivátormi. V súčasnosti neexistuje právne prijateľná metóda titrácie priónovej infekčnej aktivity.

WHO v súčasnej fáze odporúča tri typy liečby zdravotníckych pomôcok na jedno použitie:

• fyzikálne spracovanie: Autoklávovanie pri 134-138 ° C počas 18 minút;
• chemická úprava: namočenie v 1 N roztoku NaOH počas 1 hodiny pri 20 ° C;
• chemická úprava: namočenie v roztoku 2,5 až 1,5% bielidla počas 1 hodiny pri 20 ° C

Určitým rizikom je spracovanie patoanatomických vzoriek, takže laboratórny personál je nevyhnutne potrebný na spálenie všetkých jednorazových nástrojov spolu so vzorkami študovaného materiálu.

Použité materiály súvisiace s liečbou pacienta s Creutzfeldt-Jakobovou chorobou (CJD) alebo s pacientom s rizikom vzniku Creutzfeldt-Jakobovej choroby sú okamžite spálené.

V prípade podozrenia na Creutzfeldt-Jakobovu chorobu musí byť pacient umiestnený do karantény pre endoskopické zariadenie. Vo všetkých rezov alebo prepichnutie kože zdravotník v priebehu lekárskeho manipulácii pacienta choroby, Creutzfeldt-Jakobova Vám liečenie rán záchranára bielidlo (koncentrácia 12,5%) po dobu 5-10 minút po dôkladnom premytí. V prípade akéhokoľvek kontaktu s infikovaným materiálom je potrebné dôkladné a dlhodobé očné premytie vodou alebo izotonickým roztokom chloridu sodného.

Prionové ochorenia nemožno naliehavo zabrániť, to znamená, že sa nevyvinula núdzová prevencia osobnej kontaminácie.