Lissencefália mozgu

Z organických mozgových patológií vyniká taká vrodená anomália vo vývoji mozgu ako lissencefália, ktorej podstata spočíva v takmer hladkom povrchu kôry jej hemisfér - s nedostatočným počtom vývrtiek a drážok. [1]

Pri úplnej absencii konvolúcií sa určuje agíria a prítomnosť niekoľkých širokých plochých konvolúcií sa nazýva pachigíria. Tieto chyby, rovnako ako niektoré iné redukčné deformácie mozgu, v ICD-10 majú kód Q04.3.

Epidemiológia

Podľa štatistík o zriedkavých chorobách je na 100-tisíc novorodencov 1 - 1,2 prípadov lissencefálie. [2], [3]

Podľa niektorých správ sa u detí s Miller-Dickerovým syndrómom pozoruje až 25-30% prípadov klasickej lissencefálie; takmer 85% pacientov vykazuje bodové mutácie a delécie génov LIS1 a DCX. [4]

Genetické štúdie na 17 génoch spojených s lissencefáliou ukázali, že mutácia alebo delécia LIS1 predstavuje 40% pacientov a 23% súvisí s mutáciou DCX, po ktorej nasledujú TUBA1A (5%) a DYNC1H1 (3%). [5]

Príčiny lissencefália

Všetky známe dôvody pre vznik mozgovej kôry (cortex cerebri) takmer alebo úplne bez vývrtov a rýh, ktoré zvyšujú „pracovnú oblasť“ ľudského mozgu a poskytujú „výkon“ centrálneho nervového systému, sú spojené s poruchami jeho perinatálneho vývoja rozvoja. To znamená, že sa lissencefália vyvíja u plodu. [6]

Zlyhanie pri vytváraní vrstiev mozgovej kôry mozgu plodu s lissencefáliou je výsledkom abnormálnej migrácie neurónov, ktoré ju tvoria, alebo predčasného zastavenia tohto procesu. 

Tento proces, najdôležitejší pre cerebrocortical histogenesis, sa vyskytuje v niekoľkých fázach od 7 do 18 týždňov tehotenstva. A vzhľadom na jeho zvýšenú citlivosť na genetické mutácie, ako aj rôzne negatívne fyzikálne, chemické a biologické vplyvy môže každá odchýlka od normy viesť k nesprávnej lokalizácii neurónov s možnou tvorbou zhrubnutej vrstvy šedej hmoty mozgovej kôry bez charakteristická štruktúra. [7]

V niektorých prípadoch je lissencefália u detí spojená so syndrómami Miller-Dicker, Walker-Warburg alebo Norman-Roberts.

Prečítajte si tiež -  Malformácie mozgu

Rizikové faktory

Okrem mutácií niektorých génov patria k rizikovým faktorom pre dieťa s tak závažným defektom hladovanie plodu kyslíkom (hypoxia); nedostatočné zásobenie mozgu krvou (hypoperfúzia); akútne porušenie cerebrálneho obehu vo forme perinatálnej mozgovej príhody; patológia placenty; vírusové infekcie tehotnej ženy (vrátane TORCH); [8]problémy so všeobecným metabolizmom a funkciou štítnej žľazy; fajčenie, alkohol, psychotropné a omamné látky; užívanie mnohých liekov; zvýšené žiarenie pozadia. [9]

Patogenézy

Nie všetky prípady lissencefálie majú patogenézu spôsobenú chromozomálnymi abnormalitami a génovými mutáciami. Ale sú známe niektoré gény, ktoré kódujú proteíny, ktoré hrajú dôležitú úlohu pri správnom pohybe neuroblastov a neurónov pozdĺž buniek radiálneho glia - pre tvorbu mozgovej kôry. A mutácie týchto génov vedú k tejto patológii. [10]

Konkrétne sa jedná o sporadické mutácie (bez dedičnosti) génu LIS1 na chromozóme 17, ktorý reguluje cytoplazmatický motorický proteín mikrotubulov dyneínu, ako aj gén DCX na chromozóme X, ktorý kóduje proteín dvojitý kortín (lissencephalin-X).. [11]V prvom prípade odborníci definujú klasickú lissencefáliu (typ I), v druhom - X-viazaný. [12]

Keď sa gén FLN1, ktorý kóduje fosfoproteín filamín 1, deletuje, nemusí sa vôbec začať proces riadenej migrácie neurónov, čo vedie k úplnej absencii konvolúcií (agiria). [13]

Mutácie v géne CDK5, ktorý kóduje kinázový enzým, katalyzátor intracelulárneho metabolizmu, reguluje bunkový cyklus v neurónoch centrálneho nervového systému a zaisťuje ich normálnu migráciu počas prenatálnej tvorby mozgových štruktúr.

Abnormálne zmeny v géne RELN na chromozóme 7, ktoré spôsobujú poruchy na gyruse mozgových hemisfér pri Norman-Robertsovom syndróme, vedú k nedostatku extracelulárneho glykoproteínového reelínu, ktorý je nevyhnutný na reguláciu migrácie a polohy nervových kmeňových buniek počas vývoj mozgovej kôry. [14],  [15], [16]

Gén ARX kóduje proteín homeoboxu, ktorý nesúvisí s aristalénmi, čo je transkripčný faktor, ktorý hrá dôležitú úlohu v prednom mozgu a ďalších tkanivách. [17]Deti s mutáciou ARX majú ďalšie príznaky, ako sú chýbajúce časti mozgu (agenéza corpus callosum), abnormálne pohlavné orgány a ťažká epilepsia. [18], [19]

S lissencefáliou bolo spojených niekoľko génov. Tieto gény sú VLDLR, ACTB, ACTG1, TUBG1, KIF5C, KIF2A a CDK5.[20]

Cytomegalovírus (CMV) je spájaný s vývojom lissencefalie v dôsledku zníženého prívodu krvi do mozgu plodu. Závažnosť CMV infekcie závisí od dĺžky tehotenstva. Včasná infekcia pravdepodobne spôsobí lissencefaliu, pretože k neuronálnej migrácii dochádza skoro na začiatku tehotenstva.[21]

Okrem toho mechanizmus výskytu tejto anomálie zahrnuje neúplné alebo neskoršie zastavenie pohybu neurónov z periventrikulárnej generatívnej zóny do mozgovej kôry. A v takýchto prípadoch sa vyvíja buď neúplná lissencefália alebo pachigiria, v ktorých sa vytvára niekoľko širokých žliabkov a závitov (ale väčšina z nich absentuje).

Príznaky lissencefália

Prvé príznaky tejto patológie (pri absencii skôr pomenovaných syndrómov) sa môžu objaviť nie hneď po narodení, ale po jednom a pol až dvoch mesiacoch. A najčastejšie sa pozorujú také klinické príznaky lissencefálie, ako napríklad:

• svalová hypotenzia, často kombinovaná so spastickou paralýzou;
• kŕče a generalizované tonicko-klonické záchvaty (vo forme opistotónu);
• hlboká mentálna retardácia a spomalenie rastu;
• porušenie neurologických a motorických funkcií.

Problémy s prehĺtaním sťažujú kŕmenie dojčaťa. [22]

Vysoký stupeň neuromotorických porúch sa často prejavuje tetraplégiou - ochrnutím všetkých končatín. Možné sú deformácie rúk, prstov na rukách alebo nohách.

Pri Norman-Robertsovom syndróme s lissencefáliou typu I sú zaznamenané kraniofaciálne abnormality: ťažká mikrocefália, nízky sklon čela a vyčnievajúci široký nosový mostík, oči posadené doširoka (hyperterlorizmus), nedostatočný rozvoj čeľustí (mikrognatia). [23]

Miller-Dickerov syndróm môže mať tiež abnormálne malú veľkosť hlavy so širokým, vysokým čelom a krátkym nosom, depresiami v spánkoch (bitemporálne depresie) a nízko nasadenými, deformovanými ušami.

Syndróm závažnej lissencefalie je charakterizovaný mikrocefáliou, zníženou veľkosťou očných buliev (mikroftalmia) v kombinácii s dyspláziou sietnice, obštrukčným hydrocefalom a absenciou alebo hypopláziou corpus callosum. 

Komplikácie a následky

Medzi komplikáciami tejto anomálie odborníci označujú poruchu funkcie prehĺtania (dysfágia) a gastroezofageálny reflux; žiaruvzdorná (nekontrolovaná) epilepsia; časté infekcie horných dýchacích ciest; zápal pľúc (vrátane chronickej aspirácie).

Dojčatá s lissencefáliou môžu mať vrodené srdcové problémy organickej povahy vo forme defektu predsieňového septa alebo komplexného srdcového defektu s cyanózou (Fallotova tetralógia). [24]

Následky postnatálneho vývojového zlyhania sú vo väčšine prípadov smrteľné do 24 mesiacov po narodení.

Diagnostika lissencefália

Diagnóza sa začína fyzickým vyšetrením dieťaťa, anamnézou rodičov a anamnézou tehotenstva a pôrodu.

Počas tehotenstva môžu byť potrebné testy fetálnej extracelulárnej DNA, amniocentéza alebo odber choriových klkov. [25]Ďalšie informácie nájdete v časti -  Prenatálna diagnostika vrodených chorôb

Inštrumentálna diagnostika sa používa na vizualizáciu štruktúr mozgu a na hodnotenie ich funkcií:

• počítačová tomografia mozgu ;
• zobrazovanie mozgu magnetickou rezonanciou (MRI) ;
• elektroencefalogram (EEG). [26]

Počas tehotenstva je možné podozrenie na lissencefaliu na ultrazvuku plodu po 20 - 21 týždňoch pri absencii parieto-okcipitálnych a ostrohových brázd a anomálií sylvianskej ryhy.

Odlišná diagnóza

Vykonáva sa diferenciálna diagnostika s inými syndrómami vrodených mozgových chýb.

Existuje viac ako 20 druhov lissencefalie, z ktorých väčšina spadá do 2 hlavných kategórií: klasická lissencefália (typ 1) a dláždená lissencefália (typ 2). Každá kategória má podobné klinické prejavy, ale odlišné genetické mutácie.[27]

Vyšetrenie mozgu na lyzenciu typu I ukazuje mozgovú kôru namiesto štyroch u šiestich vrstiev ako u normálnych pacientov, zatiaľ čo u lyzancie typu 2 je mozgová kôra dezorganizovaná a na základe úplného posunutia mozgovej kôry v zhlukoch vyzerá hrudkovito alebo uzlovito. Kortikálne neuróny oddelené gliomesenchymálnym tkanivom. Pacienti tiež mali abnormality svalov a očí. 

1. Klasická lissencefália (typ 1):
   • LIS1: Izolovaná lisencefália a Miller-Dickerov syndróm (lissencefália spojená s dysmorfizmom tváre). [28]
   • LISX1: Mutácia génu DCX. V porovnaní s lissencefáliou spôsobenou mutáciami LIS1 vykazuje DCX namiesto štyroch šesťvrstvovú kôru.
   • Izolovaná lissencefália bez iných známych genetických chýb
2. Dlažobné kamene Lissencephaly (typ 2):
   • Walker-Warburgov syndróm
   • Fukuyamov syndróm
   • Ochorenie svalov, očí a mozgu
3. Iné typy nemožno umiestniť do jednej z vyššie uvedených dvoch skupín:
   • LIS2: Norman-Robertsov syndróm, podobný lysencefalii typu I alebo Miller-Dickerovmu syndrómu, ale bez delécie 17. Chromozómu.
   • LIS3
   • LISX2

Mikrolisencefália: Ide o kombináciu absencie normálneho záhybu mozgovej kôry a abnormálne malej hlavy. Deti s normálnou lissencefáliou po narodení majú normálnu veľkosť hlavy. Deťom so zmenšenou veľkosťou hlavy pri narodení sa zvyčajne diagnostikuje mikrolyzencia.

Je tiež dôležité rozlišovať medzi lyzencefáliou a polymikrogýriou, čo sú rôzne malformácie mozgu.

Liečba lissencefália

Lissencephaly sa týka nevyliečiteľných organických defektov, preto je možná iba podporná a symptomatická liečba. [29]

Najskôr je to použitie antikonvulzív a antiepileptík, ako aj inštalácia gastrostomickej sondy do žalúdka (ak dieťa nie je schopné samo prehĺtať). Masáž je užitočná.

Pri silnom hydrocefaluse sa mozgovomiechový mok odstráni.

Prevencia

Odborníci odporúčajú budúcim rodičom, aby vyhľadali genetické poradenstvo, a tehotným ženám - aby sa včas zaregistrovali u pôrodníkov a gynekológov a podstúpili všetky bežné vyšetrenia.

Predpoveď

U detí s lissencefáliou prognóza závisí od jej stupňa, ale duševný vývoj dieťaťa najčastejšie nepresahuje úroveň štyroch až piatich mesiacov. A všetky deti s takouto diagnózou trpia vážnymi psychomotorickými poruchami a neliečiteľnou epilepsiou. [30]

Podľa NINDS (Americký národný inštitút neurologických chorôb a mŕtvice) je maximálna dĺžka života lissencefalie asi 10 rokov.