Mitochondriálne choroby

Mitochondriálne ochorenia sú veľkou heterogénnou skupinou dedičných ochorení a patologických stavov spôsobených štrukturálnymi poruchami, mitochondriálnymi funkciami a tkanivovým dýchaním. Podľa zahraničných výskumníkov je výskyt týchto ochorení u novorodencov 1: 5000.

Kód ICD-10

Metabolické poruchy, trieda IV, E70-E90.

Štúdia o povahe týchto patologických stavov sa začala v roku 1962, kedy skupina výskumníkov opísala pacienta trvajúceho 30 rokov s hypermetabolizmom iného ako štítnej žľazy, svalovou slabosťou a vysokou úrovňou bazálneho metabolizmu. Bolo navrhnuté, že tieto zmeny súvisia s narušením procesov oxidatívnej fosforylácie v mitochondriách svalového tkaniva. V roku 1988 iní vedci po prvýkrát zaznamenali mutáciu v mitochondriálnej DNA (mtDNA) u pacientov s myopatiou a optickou neuropatiou. Po 10 rokoch boli nájdené mutácie jadrových génov kódujúcich komplexy respiračného reťazca u malých detí. Takto sa v štruktúre detských chorôb vytvoril nový smer: mitochondriálna patológia, mitochondriálne myopatie, mitochondriálne encefalomyopatie.

Mitochondria sú intracelulárne organely prítomné vo forme niekoľkých stoviek kópií vo všetkých bunkách (s výnimkou erytrocytov) a produkcie ATP. Dĺžka mitochondriálu je 1,5 μm, šírka je 0,5 μm. Ich obnovenie sa objavuje nepretržite počas celého bunkového cyklu. Organelum má 2 membrány - vonkajšie a vnútorné. Z vnútornej membrány smerom dovnútra sa skladá, nazývaná cristae. Vnútorný priestor vyplní matricu - hlavnú homogénnu alebo jemnozrnnú substanciu bunky. Obsahuje kruhovú molekulu DNA, špecifickú RNA, granuly vápenatej a horečnaté soli. Na vnútornej membráne sú enzýmy zahrnuté v oxidačnej fosforylácii (komplex cytochrómu b, c, a a a3) a elektrónový prenos fixované. Táto konverzný membrána energia, ktorá premieňa chemickú energiu oxidácie substrátu v oblasti energetiky, ktorá sa akumuluje vo forme ATP, kreatínfosfátu, a iní. Koncentrované vonkajšej membrány enzýmy podieľajúce sa na dopravné a mastné oxidácii kyseliny. Mitochondria sú schopné samoreprodukcie.

Hlavnou funkciou mitochondrií je aeróbna biologická oxidácia (tkanivové dýchanie pomocou kyslíkovej bunky) - systém na využitie energie organických látok s jeho postupným uvoľňovaním v bunke. V procese tkanivového dýchania sa vodíkové ióny (protóny) a elektróny postupne prenášajú cez rôzne zlúčeniny (akceptory a darcovia) na kyslík.

V procese katabolizmu aminokyselín, sacharidov, tukov, glycerol vzniku oxidu uhličitého, vody, acetyl-CoA, pyruvátu, oxalacetátu, ketoglutarátu, ktoré potom vstupujú do Krebsovho cyklu. Vytvorené vodíkové ióny sú akceptované nukleotidmi adenínových nukleotidov-adenín (NAD ⁺ ) a flavín (FAD ⁺ ). Obnovené koenzýmy NADH a FADH sú oxidované v respiračnom reťazci, ktorý je reprezentovaný piatimi respiračnými komplexmi.

Počas prenosu elektrónov sa energia ukladá vo forme ATP, kreatín-fosfátu a ďalších makroergických zlúčenín.

Respiračný reťazec je reprezentovaný 5 proteínovými komplexmi, ktoré vykonávajú celý komplexný proces biologickej oxidácie (tabuľka 10-1):

• Prvým komplexom je NADH-ubichinónreduktáza (tento komplex pozostáva z 25 polypeptidov, z ktorých syntéza 6 je kódovaná mtDNA);
• 2. Komplex - sukcinát-ubichinón-oxidoreduktáza (pozostáva z 5-6 polypeptidov, vrátane sukcinát dehydrogenázy, je kódovaná iba mtDNA);
• 3. Komplex - cytochróm c oxidoreduktasy (prenáša elektróny z koenzýmu Q v komplexe 4, sa skladá z 9-10 proteínov, syntéza jedného z nich je kódovaných mtDNA);
• 4. Komplex - cytochróm oxidázy [2 sa skladá z cytochrómov (A a as) kódovaných mtDNA];
• 5. Komplex je mitochondriálna H ⁺ -ATPáza (pozostáva z 12-14 podjednotiek, vykonáva syntézu ATP).

Navyše, elektróny zo 4 mastných kyselín prechádzajúcich beta-oxidáciou prenášajú proteín nesúci elektrón.

Ďalším dôležitým procesom v mitochondriách je beta-oxidácia mastných kyselín, ktorá vedie k tvorbe acetyl-CoA a esterov karnitínu. V každom cykle oxidácie mastných kyselín sa vyskytujú 4 enzymatické reakcie.

Prvý stupeň je poskytovaný acyl-CoA dehydrogenázami (krátky, stredný a dlhý reťazec) a 2 nosičmi elektrónov.

V roku 1963 sa zistilo, že mitochondrie majú svoj vlastný jedinečný genóm, zdedený z materskej línie. To predstavuje iba malú prstencovú dĺžky chromozómu 16569 bp, kódujúci 2 ribozomálnu RNA, transferová RNA 22 a 13 podjednotky enzýmu komplexy elektrónový dopravnej reťaz (sedem z nich sa vzťahujú ku komplexu 1, jeden - na komplexné 3, tri - ku komplexu 4, dva - do komplexu 5). Väčšina mitochondriálnych proteínov podieľajúcich sa na oxidatívny fosforylácie procesoch (70), kódované jadrové DNA, a iba 2% (13 polypeptidy), sú syntetizované v mitochondriálnej matrix pod kontrolou štruktúrnych génov.

Štruktúra a funkcia mtDNA je odlišná od jadrového genómu. Po prvé, neobsahuje intróny, ktoré poskytujú vysokú hustotu génov v porovnaní s jadrovou DNA. Po druhé, väčšina mRNA neobsahuje 5'-3'-netranslatované sekvencie. Po tretie, mtDNA má D-slučku, ktorá je jej regulačnou oblasťou. Replikácia je proces v dvoch krokoch. Rozdiely v genetickom kóde mtDNA z jadra boli tiež odhalené. Zvlášť je potrebné poznamenať, že existuje veľký počet kópií prvého. Každá mitochondria obsahuje od 2 do 10 kópií alebo viac. Vzhľadom na to, že bunky môžu mať vo svojom zložení stovky a tisíce mitochondrií, je možné až 10 000 kópií mtDNA. To je veľmi citlivý na mutácie a sú teraz identifikované tri typy zmien: bodové mutácie kódujúci proteín gény mtDNA (mať- mutácia) bodové mutácie mtDNA tRNA génov (sy / 7-mutácie) a mtDNA väčších zmien (p mutácie).

Normálne je celkový bunkový genotyp mitochondriálneho genómu identický (homoplazma), avšak keď nastane mutácia, časť genómu zostáva identická a druhá je zmenená. Tento jav sa nazýva heteroplasmia. Výskyt mutantného génu nastáva, keď počet mutácií dosiahne určitú kritickú úroveň (prah), po ktorom dochádza k narušeniu procesov bunkovej bioenergetiky. To vysvetľuje skutočnosť, že s minimálnymi porušeniami budú na prvom mieste trpieť najaktívnejšie orgány a tkanivá závislé od energie (nervový systém, mozog, oči, svaly).

Symptómy mitochondriálnych ochorení

Mitochondriálne ochorenia sú charakterizované výraznou rôznorodosťou klinických prejavov. Vzhľadom na to, že najcitlivejšie systémy - svalové a nervové systémy, sú postihnuté predovšetkým, takže sa objavia najcharakteristickejšie príznaky.

Symptómy mitochondriálnych ochorení

Klasifikácia

Jednotná klasifikácia mitochondriálnych ochorení neexistuje kvôli neistote prínosu jadrových genómových mutácií k ich etiológii a patogenéze. Existujúce klasifikácie sú založené na dvoch princípoch: účasť mutantného proteínu na oxidačných fosforylačných reakciách a či mutantný proteín je kódovaný mitochondriálnou alebo jadrovou DNA.

Klasifikácia mitochondriálnych ochorení

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Diagnóza mitochondriálnych ochorení

Morfologické štúdie v diagnostike mitochondriálnej patológie majú mimoriadny význam. Vzhľadom na veľký informatívny význam je často potrebné vykonať svalovú biopsiu a histochemické vyšetrenie získaných biopsických vzoriek. Dôležité informácie je možné získať súčasným skúmaním materiálu svetlou a elektrónovou mikroskopiou.

Diagnóza mitochondriálnych ochorení

[9], [10]

Liečba mitochondriálnych ochorení

Doteraz účinná liečba mitochondriálnych ochorení zostáva nevyriešený problém. To je spôsobené niekoľkými faktormi: ťažkosti pri včasnej diagnózy, zlá znalosť patogenézy niektorých chorôb, niektorých zriedkavých foriem ochorení, závažnosti stavu pacientov v dôsledku multisystém zapojenia, vďaka ktorému je ťažké odhadnúť ošetrenie, nedostatok spoločného pohľadu na kritériá účinnosti liečby. Spôsoby korekcie liekov sú založené na poznatkoch získaných o patogenéze jednotlivých foriem mitochondriálnych ochorení.

Liečba mitochondriálnych ochorení