Krvné natriuretické peptidy

Natriuretické peptidy hrajú dôležitú úlohu v regulácii objemu sodíka a vody. Prvým objaveným bol atriálny natriuretický peptid (ANP) alebo atriálny natriuretický peptid typu A. Atriálny natriuretický peptid je peptid pozostávajúci z 28 aminokyselinových zvyškov, syntetizovaný a uložený ako prohormón (126 aminokyselinových zvyškov) v kardiocytoch pravej a ľavej predsiene (v oveľa menšej miere v srdcových komorách), vylučovaný ako neaktívny dimér, ktorý sa v krvnej plazme premieňa na aktívny monomér. Hlavnými faktormi regulujúcimi sekréciu atriálneho natriuretického peptidu sú zvýšený objem cirkulujúcej krvi a zvýšený centrálny venózny tlak. Medzi ďalšie regulačné faktory je potrebné spomenúť vysoký krvný tlak, zvýšenú osmolaritu plazmy, zvýšenú srdcovú frekvenciu a zvýšenú koncentráciu katecholamínov v krvi. Glukokortikosteroidy tiež zvyšujú syntézu atriálneho natriuretického peptidu ovplyvnením génu atriálneho natriuretického peptidu. Primárnym cieľom atriálneho natriuretického peptidu sú obličky, ale pôsobí aj na periférne tepny. V obličkách zvyšuje atriálny natriuretický peptid intraglomerulárny tlak, t. j. zvyšuje filtračný tlak. Samotný atriálny natriuretický peptid je schopný zvýšiť filtráciu, aj keď sa intraglomerulárny tlak nemení. To vedie k zvýšenému vylučovaniu sodíka (natriuréze) spolu s väčším množstvom primárneho moču. Zvýšenie vylučovania sodíka je navyše spôsobené potlačením sekrécie renínu juxtaglomerulárnym aparátom atriálnym natriuretickým peptidom. Inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón podporuje zvýšené vylučovanie sodíka a periférnu vazodilatáciu. Vylučovanie sodíka je navyše zvýšené priamym pôsobením atriálneho natriuretického peptidu na proximálny tubul nefrónu a nepriamou inhibíciou syntézy a sekrécie aldosterónu. Nakoniec, atriálny natriuretický peptid inhibuje sekréciu atriálneho natriuretického peptidu zo zadného laloku hypofýzy. Všetky tieto mechanizmy v konečnom dôsledku slúžia na obnovenie zvýšeného objemu sodíka a vody v tele na normálnu hodnotu a na zníženie krvného tlaku. Faktory, ktoré aktivujú atriálny natriuretický peptid, sú opačné ako tie, ktoré stimulujú tvorbu angiotenzínu II.

Plazmatická membrána cieľových buniek obsahuje receptor pre atriálny natriuretický peptid. Jeho väzbové miesto sa nachádza v extracelulárnom priestore. Intracelulárne miesto ANP receptora je vysoko fosforylované v neaktívnej forme. Keď sa atriálny natriuretický peptid naviaže na extracelulárne miesto receptora, aktivuje sa guanylátcykláza, ktorá katalyzuje tvorbu cGMP. V glomerulárnych bunkách nadobličiek cGMP inhibuje syntézu aldosterónu a jeho sekréciu do krvi. V cieľových bunkách obličiek a ciev vedie aktivácia cGMP k fosforylácii intracelulárnych proteínov, ktoré sprostredkovávajú biologické účinky atriálneho natriuretického peptidu v týchto tkanivách.

V krvnej plazme existuje atriálny natriuretický peptid v niekoľkých formách prohormónu. Existujúce diagnostické systémy sú založené na schopnosti stanoviť koncentráciu C-terminálneho peptidu pro-ANP s 99 – 126 aminokyselinovými zvyškami (a-ANP) alebo dvoch foriem s N-terminálnym peptidom – pro-ANP s 31 – 67 aminokyselinovými zvyškami a pro-ANP so 78 – 98 aminokyselinovými zvyškami. Referenčné hodnoty koncentrácií v krvnej plazme sú pre a-ANP – 8,5+1,1 pmol/l (polčas rozpadu 3 min), N-pro-ANP s 31 – 67 aminokyselinovými zvyškami – 143,0+16,0 pmol/l (polčas rozpadu 1 – 2 h), N-pro-ANP so 78 – 98 aminokyselinovými zvyškami – 587+83 pmol/l. Pro-ANP s N-terminálnym peptidom sa považuje za stabilnejší v krvi, preto je jeho štúdium vhodnejšie na klinické účely. Vysoká koncentrácia ANP môže zohrávať úlohu pri znižovaní retencie sodíka obličkami. Predsieňový natriuretický peptid ovplyvňuje sympatický a parasympatický systém, obličkové tubuly a cievnu stenu.

V súčasnosti bolo opísaných množstvo štrukturálne podobných, ale geneticky odlišných hormónov z rodiny natriuretických peptidov, ktoré sa podieľajú na udržiavaní homeostázy sodíka a vody. Okrem predsieňového natriuretického peptidu typu A majú klinický význam aj mozgový natriuretický peptid typu B (prvýkrát získaný z hovädzieho mozgu) a natriuretický peptid typu C (pozostáva z 22 aminokyselín). Mozgový natriuretický peptid typu B sa syntetizuje v myokarde pravej komory ako prohormón - promozgový natriuretický peptid a typ C v mozgovom tkanive a cievnom endoteli. Každý z týchto peptidov je produktom expresie samostatného génu. Regulácia sekrécie a mechanizmus účinku mozgového natriuretického peptidu typu B sú podobné predsieňovému natriuretickému peptidu. Predsieňový natriuretický peptid a natriuretický peptid typu B majú široké spektrum účinku v mnohých tkanivách, zatiaľ čo typ C má zrejme iba lokálny účinok.

V posledných rokoch sa atriálny natriuretický peptid a mozgový natriuretický peptid typu B považujú za potenciálne markery na posúdenie funkčného stavu kontraktilnej schopnosti srdcového svalu (marker závažnosti srdcového zlyhania) a najdôležitejšie prognostické ukazovatele výsledku srdcového ochorenia.

Plazmatické hladiny atriálneho natriuretického peptidu sú zvýšené u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, edémom, akútnym zlyhaním obličiek, chronickým zlyhaním obličiek a cirhózou pečene s ascitom. U pacientov v subakútnej fáze infarktu myokardu sú plazmatické hladiny natriuretického peptidu najlepším markerom pre diagnostiku srdcového zlyhania a majú prognostickú hodnotu pre výsledok ochorenia a úmrtie. Zvýšené hladiny atriálneho natriuretického peptidu v krvi korelujú vo väčšine prípadov so závažnosťou srdcového zlyhania. Bola preukázaná vysoká citlivosť a špecificita natriuretického peptidu typu B nezávislá od ejekčnej frakcie pri diagnostike srdcového zlyhania akejkoľvek etiológie.

Najsľubnejšou metódou diagnostiky srdcového zlyhania je štúdium koncentrácie mozgového natriuretického peptidu typu B v krvi, ako aj N-terminálneho pro-mozgového natriuretického peptidu. Je to spôsobené tým, že natriuretické peptidy typu B sú vylučované srdcovými komorami a priamo odrážajú zaťaženie myokardu, zatiaľ čo predsieňový natriuretický peptid sa syntetizuje v predsieňach, preto je „nepriamym“ markerom. Pri fibrilácii predsiení sa obsah predsieňového natriuretického peptidu v priebehu času znižuje, čo odráža zníženie sekrečnej aktivity predsiení. Okrem toho je predsieňový natriuretický peptid v plazme menej stabilný v porovnaní s mozgovým natriuretickým peptidom typu B.

Obsah natriuretického peptidu typu B v krvnej plazme pacientov so srdcovým zlyhaním koreluje s toleranciou záťaže a má väčší význam pri určovaní prežitia pacientov. V tejto súvislosti viacerí autori navrhujú použiť stanovenie koncentrácie natriuretického peptidu typu B ako „zlatý štandard“ diastolickej myokardiálnej insuficiencie. V odporúčaniach pre diagnostiku a liečbu chronického srdcového zlyhania Európskej kardiologickej spoločnosti (2001) sa koncentrácia natriuretických peptidov v krvnom sére odporúča používať ako kritérium pre diagnostiku ochorenia.

Prítomnosť srdcového zlyhania možno vylúčiť v 98 % prípadov pri koncentráciách predsieňového natriuretického peptidu pod 18,1 pmol/l (62,6 pg/ml) a koncentráciách natriuretického peptidu typu B pod 22,2 pmol/l (76,8 pg/ml). Hodnoty nad 80 pmol/l sa používajú ako hraničné hodnoty pre diagnózu srdcového zlyhania pre N-terminálny pro-mozgový natriuretický peptid.

Dynamika koncentrácie natriuretických peptidov v krvi je dobrým ukazovateľom pre posúdenie podávanej terapie (dávku ACE inhibítorov možno titrovať na základe hladiny mozgového natriuretického peptidu typu B) a monitorovanie priebehu ochorenia u pacientov so srdcovým zlyhaním.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]