Akútna hepatitída vyvolaná liekmi

Akútna hepatitída spôsobená liekmi sa rozvíja iba u malej časti pacientov užívajúcich drogy a prejavuje sa približne 1 týždeň po začiatku liečby. Pravdepodobnosť výskytu akútnej hepatitídy je zvyčajne nepredvídateľná. Nezáleží na dávke, ale zvyšuje sa pri opakovanom používaní lieku.

[1], [2], [3], [4], [5]

Izoniazid

Ťažké poškodenie pečene bolo hlásené u 19 z 2231 zdravých zamestnancov, ktorí dostali izoniazid kvôli pozitívnemu tuberkulínovému testu. Príznaky lézie sa objavili do 6 mesiacov od začiatku liečby; žltačka sa vyvinula u 13 pacientov, 2 pacienti zomreli.

Po acetylácii sa izoniazid konvertuje na hydrazín, z ktorého sa pôsobí silným acetylačným činidlom pod pôsobením lyzujúcich enzýmov, čo spôsobuje nekrózu v pečeni.

Toxický účinok izoniazidu sa zvyšuje, keď sa užíva s induktormi enzýmov, napríklad s rifampicínom, ale aj s alkoholom, anestetikami a paracetamolom. Výrazne zvýšená úmrtnosť kombináciou ionizidu s pyrazínamidom. Súčasne PASK spomaľuje syntézu enzýmov a možno to vysvetľuje relatívnu bezpečnosť kombinácie PASK s izoniazidom, ktorý bol predtým použitý na liečbu tuberkulózy.

U ľudí patriacich k "pomalým" acetylátorom je aktivita enzýmu N-acetyltransferázy znížená alebo chýba. Keďže schopnosť acetylácie na hepatotoxicitu izoniazidu ovplyvňuje, neznáme, je však zistené, že japonské "rýchle" acetylátory sú citlivejšie na izoniazid.

Pravdepodobne dochádza k poškodeniu pečene pri účasti imunitných mechanizmov. Avšak nie sú pozorované alergické prejavy a výskyt subklinického poškodenia pečene je veľmi vysoký - od 12 do 20%.

Počas prvých 8 týždňov liečby sa často pozoruje zvýšenie aktivity transamináz. Obvykle je asymptomatický a dokonca aj pri ďalšom používaní izoniazidu sa ich aktivita ďalej znižuje. Napriek tomu by sa mala aktivita transamináz stanoviť pred a po začatí liečby po 4 týždňoch. Keď sa zvyšuje, test sa opakuje v intervaloch 1 týždeň. Pri ďalšom zvyšovaní aktivity transamináz musí byť liečivo prerušené.

Klinické prejavy

Ťažká hepatitída sa často vyvíja u ľudí starších ako 50 rokov, najmä u žien. Po 2-3 mesiacoch liečby sa môžu objaviť nešpecifické príznaky: anorexia a strata hmotnosti. Po 1-4 týždňoch sa vyvinie žltačka.

Po vysadení lieku sa hepatitída zvyčajne rýchlo vyrieši, ale ak sa vyvinie žltačka, úmrtnosť dosiahne 10%.

Závažnosť hepatitídy sa významne zvyšuje, ak po rozvoji klinických prejavov alebo zvýšenej aktivity transamináz pokračuje liečivo. Ak po začiatku liečby uplynulo viac ako 2 mesiace, hepatitída sa postupuje prísnejšie. Podvýživa a alkoholizmus zhoršujú poškodenie pečene.

Keď biopsia pečene odhaľuje obraz akútnej hepatitídy. Pokračovanie v užívaní lieku podporuje prechod akútnej hepatitídy na chronickú. Zrušenie lieku zrejme zabraňuje ďalšiemu priebehu lézie.

[6], [7], [8], [9], [10],

Rifampicín

Rifampicín sa zvyčajne používa v kombinácii s izoniazidom. Rifampicín a sám môže spôsobiť miernu hepatitídu, ale zvyčajne sa vyskytuje ako prejav všeobecnej alergickej reakcie.

Metildofa

Pri liečbe metyldopa je v 5% prípadov opísané zvýšenie aktivity transamináz, ktoré zvyčajne zmizne aj na pozadí pokračujúceho užívania lieku. Možno toto zvýšenie je spôsobené metabolitom, pretože v ľudských mikrozómoch môže byť metyldopa premenený na silnú arylačnú látku.

Okrem toho sú možné imunitné mechanizmy hepatotoxicity lieku spojené s aktiváciou metabolitov a produkciou špecifických protilátok.

Lesion je častejšie u postmenopauzálnych žien, ktoré užívajú metyldofu dlhšie ako 1-4 týždne. Zvyčajne sa v priebehu prvých 3 mesiacov liečby objaví hepatitída. K hepatitíde môže predchádzať krátkodobá horúčka. Pri biopsii pečene sú identifikované mosty a viacbodová nekróza. V akútnom štádiu je možný letálny výsledok, ale zvyčajne po prerušení liečby sa stav pacientov zlepšuje.

Ďalšie antihypertenzíva

Metabolizmus iných antihypertenzív, podobne ako debrisochin, je určený genetickým polymorfizmom cytochrómu P450-II-D6. Bola stanovená hepatotoxicita metoprololu, atenololu, labetalolu, acebutololu a derivátov hydralazínu.

Enalapril (inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín) môže spôsobiť hepatitídu sprevádzanú eozinofíliou. Verapamil je tiež schopný spôsobiť reakciu pripomínajúcu akútnu hepatitídu.

Halle

Porážka pečene spôsobená halotanom je veľmi zriedkavá. Pokračuje buď mierne, prejavuje sa iba zvýšením aktivity transamináz alebo fulminantne (zvyčajne u pacientov, ktorí sú už vystavení halotan).

Mechanizmus

Hepatotoxicita produktov redukčných reakcií je zvýšená hypoxémiou. Výrobky oxidačných reakcií sú tiež aktívne. Aktívne metabolity spôsobujú LPO a inaktiváciu enzýmov, ktoré zabezpečujú metabolizmus lieku.

Halotan sa hromadí v tukovom tkanive a vylučuje sa pomaly; Halotanová hepatitída sa často vyvíja na pozadí obezity.

S ohľadom na vývoj halotan hepatitídy, zvyčajne po opakovanom podaní lieku, ako aj povahu horúčky a vývoja v mnohých prípadoch eozinofília a kožné vyrážky, môže prevziať časť imunitných mechanizmov. V prípade halotánovej hepatitídy sa v sére zistia špecifické protilátky proti mikrozomálnym pečeňovým proteínom, s ktorými sa viažu halotanové metabolity.

Pacienti a ich rodiny sú diagnostikovaní so zvýšenou cytotoxicitou lymfocytov. Veľká rarita fulminantnej hepatitídy svedčí o možnosti predisponovaných jedincov biotransformácie lieku podľa neobvyklého mechanizmu a / alebo patologickej reakcie tkanív na polárne halotanové metabolity.

Klinické prejavy

U pacientov s opakovanou halotoxickou anestézou sa halotanová hepatitída vyvíja výrazne častejšie. Zvlášť vysoké riziko u obéznych starších žien. Možné poškodenie pečene u detí.

Ak toxická reakcia sa vyvíja v prvom zavedení halotanu, horúčka, obvykle s chill sprevádzaná nevoľnosťou, nešpecifických dyspeptických javy a bolesť v pravom hornom kvadrante, je nie skôr ako 7 dní (od 8 x až 13 x dní) po operácii , V prípade niekoľkonásobnej halotanovej anestézie sa pozoruje zvýšenie teploty 1-11. Deň po operácii. Krátko po horúčka, obvykle po 10-28 dní po prvom podaní halotanu a po 3-17 dní v prípade opakovaného halotanu, žltačka. Časový interval medzi horúčkou a žltačkou, približne rovná 1 týždňa má diagnostický význam a zabraňuje pooperačné iné príčiny žltačky.

Počet leukocytov v krvi je zvyčajne normálny, niekedy môže byť eozinofília možná. Hladina sérového bilirubínu môže byť veľmi vysoká, najmä v prípadoch úmrtia, ale 40% pacientov nepresahuje 170 μmol / l (10 mg%). Halotanová hepatitída sa môže vyskytnúť aj bez žltačky. Aktivita transamináz zodpovedá hodnotám charakteristickým pre vírusovú hepatitídu. Niekedy dochádza k výraznému zvýšeniu aktivity alkalickej fosfatázy v sére. S vývojom žltačky sa úmrtnosť výrazne zvyšuje. Podľa jednej štúdie zomrelo 139 (46%) z 310 pacientov s halotanovou hepatitídou. S rozvojom kómy a významným nárastom IIb neexistuje prakticky žiadna šanca na zotavenie.

[11], [12], [13]

Zmeny v pečeni

Zmeny pečene sa nemôžu líšiť od tých, ktoré sú typické pre akútnu vírusovú hepatitídu. Etiológiu lieku možno podozrievať na základe infiltrácie leukocytov sinusoidmi, prítomnosti granulómov a zmien tukov. Nekróza môže byť poddajná a vyčerpávajúca alebo masívna.

Okrem toho v 1. Týždni môže obraz poškodenia pečene zodpovedať priamemu poškodeniu metabolitmi s masívnou nekrózou hepatocytov v zóne 3, pokrývajúcimi dve tretiny každého acinusu a viac.

Pri najmenšom podozrení, dokonca aj pri miernej reakcii po prvej halotanovej anestézii, je opakované podávanie halotanu neprijateľné. Pred zavedením akéhokoľvek iného anestetika by ste mali starostlivo analyzovať históriu ochorenia.

Opakovanú anestéziu s halotanom možno vykonať skôr ako 6 mesiacov po prvom. Ak je potrebná operácia pred uplynutím tohto obdobia, mala by sa použiť iná anestézia.

Enfluran a izoflurán sa metabolizujú v oveľa menšom rozsahu ako halotan a zlá rozpustnosť v krvi spôsobuje ich rýchle uvoľnenie exhalovaným vzduchom. V dôsledku toho sa tvoria menej toxické metabolity. Napriek tomu sa opakované použitie izofluránu vyznačovalo vývojom FPN. Aj keď boli opísané prípady poškodenia pečene po podaní enfluranu, sú veľmi zriedkavé. Napriek vysokým nákladom sú tieto lieky výhodnejšie ako halotan, ale nemali by byť používané v krátkych intervaloch. Po halotanovej hepatitíde ostávajú protilátky, ktoré môžu "rozpoznať" metabolity enfluranu. Preto výmena halotanu enfluranom v opakovanej anestézii nezníži riziko poškodenia pečene u pacientov s predispozíciou.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20],

Ketokonazol (nizoral)

Klinicky významné pečeňové reakcie v liečbe ketokonazolu sa vyvíjajú veľmi zriedkavo. Napriek tomu 5-10% pacientov užívajúcich toto liečivo má reverzibilné zvýšenie aktivity transamináz.

Zhoršenie sa pozoruje hlavne u starších pacientov (priemerný vek 57,9 roka), častejšie u žien, zvyčajne s trvaním liečby viac ako 4 týždne; Užívanie lieku po dobu kratšiu ako 10 dní nespôsobuje toxickú reakciu. Histologické vyšetrenie často odhaľuje cholestázu, ktorá môže spôsobiť smrť.

Reakcia sa týka idiosynkrózy, ale nie je imúnna, pretože zriedkavo vykazuje horúčku, vyrážku, eozinofíliu alebo granulomatózu. Boli popísané dva prípady úmrtia na masívnu nekrózu pečene, hlavne zóny 3 acini.

Hepatotoxicita môže byť charakteristická pre modernejšie antifungálne látky - flukonazol a itrakonazol.

Cytotoxické lieky

Hepatotoxicita týchto liekov a BEP už bola diskutovaná vyššie.

Flutamid, antiandrogénny liek používaný na liečbu rakoviny prostaty, môže spôsobiť hepatitídu aj cholestázovú žltačku.

Akútna hepatitída môže spôsobiť cyproterón a etopozid.

[21], [22], [23], [24]

Prostriedky, ktoré ovplyvňujú nervový systém

Takrin, liek používaný na liečbu Alzheimerovej choroby, spôsobuje hepatitídu u takmer 13% pacientov. Zvýšenie aktivity transamináz, zvyčajne počas prvých 3 mesiacov liečby, sa zaznamenáva u polovice pacientov. Klinické prejavy sú zriedkavé.

Pri vysadení lieku sa aktivita transamináz znižuje, pričom obnovenie príjmu zvyčajne neprekračuje normu, čo naznačuje možnosť prispôsobenia pečene na takrín. Prípady úmrtia na hepatotoxický účinok lieku nie sú popísané počas prvých 3 mesiacov liečby takrínom, má sa monitorovať aktivita transamináz.

Pemolín, stimulant centrálneho nervového systému, ktorý sa používa u detí, spôsobuje akútnu hepatitídu (pravdepodobne spôsobenú metabolitom), čo môže viesť k smrti pacientov.

Disulfiram, používaný na liečbu chronického alkoholizmu, spôsobuje akútnu hepatitídu, niekedy smrteľnú.

Glafenin. Pečeňová reakcia na tento analgetikum sa rozvíja do 2 týždňov - 4 mesiace po začiatku postupu. Klinicky sa podobá reakcii na zinhoven. Z 12 pacientov s toxickou reakciou na liečbu glefínom 5.

Klozapín. Tento liek na liečbu schizofrénie môže spôsobiť FPN.

Lieky dlhodobo pôsobiace kyseliny nikotínovej (niacín)

Lieky dlhodobo pôsobiace kyseliny nikotínovej (na rozdiel od kryštalických foriem) môžu mať hepatotoxický účinok.

Toxická reakcia sa rozvíja 1-4 týždne po začatí liečby v dávke 2-4 mg / deň, prejavuje sa ako psychóza a môže byť smrteľná.

[25], [26], [27], [28], [29]

Symptómy akútnej hepatitídy spôsobenej liekom

V období pre-zheltushnom existujú nešpecifické symptómy lézií gastrointestinálneho traktu pozorované pri akútnej hepatitíde. Po tomto sa vyvinie žltačka, sprevádzaná zmenenou farbou stolice a stmavnutím moču, ako aj zvýšenie a bolestivosť pečene. Biochemická štúdia poukazuje na zvýšenie aktivity pečeňových enzýmov, čo poukazuje na prítomnosť cytolýzy hepatocytov. Zvyšuje sa hladina y-globulínov v sére.

U pacientov s rekonvalescenciou začína hladina sérového bilirubínu klesať z 2-3 týždňa. Ak je prietok nepriaznivý, pečeň sa znižuje a pacient zomrie na zlyhanie pečene. Úmrtnosť medzi pacientmi so stanovenou diagnózou je vyššia - vyššia ako u pacientov so sporadickou vírusovou hepatitídou. S rozvojom pečeňového prekoma alebo kómy miera úmrtnosti dosahuje 70%.

Histologické zmeny v pečeni sa v žiadnom prípade nemôžu líšiť od vzoru pozorovaného pri akútnej vírusovej hepatitíde. S miernou aktivitou sa odhalili nekrotické mozoly, ktorých oblasť sa rozširuje a môže rozptýliť celú pečeň s vývojom jej kolapsu. Mastná nekróza sa často vyvíja; Zápalová infiltrácia je vyjadrená v rôznych stupňoch. Niekedy sa neskôr vyvinie chronická hepatitída.

Mechanizmus týchto pečeňových lézií môže spočívať buď v priamej škodlivé účinky toxických metabolitov liečiv alebo ich nepriamej akcii, keď sa tieto metabolity ako haptény, proteíny naviazané na bunky a spôsobiť imunitný poškodenie pečene.

Liečivá hepatitída môže spôsobiť veľa liekov. Niekedy sa táto vlastnosť lieku zistí po jeho predaji. Informácie o jednotlivých výrobkoch môžete získať v špeciálnych príručkách. Toxické reakcie na izoniazid, metyldofu a halotan sú podrobne opísané, hoci sa môžu vyskytnúť pri použití iných liekov. Každý jednotlivý liek môže spôsobiť niekoľko druhov reakcií a prejavy akútnej hepatitídy, cholestázy a alergickej reakcie sa môžu kombinovať.

Reakcie sa zvyčajne vyskytujú veľmi ťažko, najmä ak neprerušujete užívanie liekov. V prípade vývoja FPN sa môže vyžadovať transplantácia pečene. Účinnosť kortikosteroidov nebola preukázaná.

Akútna hepatitída vyvolaná liekmi sa často vyskytuje u starších žien, u detí je zriedkavá.