Akútna hepatitída vyvolaná liekmi

Akútna lieková hepatitída sa vyvíja len u malej časti pacientov užívajúcich lieky a vyskytuje sa približne 1 týždeň po začatí liečby. Pravdepodobnosť vzniku akútnej liekovej hepatitídy je zvyčajne nemožné predpovedať. Nezávisí od dávky, ale zvyšuje sa pri opakovanom užívaní lieku.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Izoniazid

Závažné poškodenie pečene bolo opísané u 19 z 2231 zdravých zamestnancov, ktorým bol predpísaný izoniazid kvôli pozitívnemu tuberkulínovému testu. Príznaky poškodenia sa objavili do 6 mesiacov od začatia užívania lieku; žltačka sa vyvinula u 13 pacientov a 2 pacienti zomreli.

Po acetylácii sa izoniazid premieňa na hydrazín, z ktorého sa pôsobením lyzujúcich enzýmov tvorí silná acetylujúca látka, ktorá spôsobuje nekrózu pečene.

Toxický účinok izoniazidu sa zvyšuje pri súčasnom užívaní s induktormi enzýmov, ako je rifampicín, ako aj s alkoholom, anestetikami a paracetamolom. Úmrtnosť sa výrazne zvyšuje pri kombinácii izoniazidu s pyrazínamidom. Zároveň PAS spomaľuje syntézu enzýmov a možno to vysvetľuje relatívnu bezpečnosť kombinácie PAS a izoniazidu, ktorá sa predtým používala na liečbu tuberkulózy.

U ľudí, ktorí sú „pomalými“ acetylátormi, je aktivita enzýmu N-acetyltransferázy znížená alebo chýba. Nie je známe, ako schopnosť acetylácie ovplyvňuje hepatotoxicitu izoniazidu, avšak bolo zistené, že u Japoncov sú „rýchli“ acetylátori citlivejší na izoniazid.

Poškodenie pečene sa môže vyskytnúť za účasti imunitných mechanizmov. Alergické prejavy sa však nepozorujú a frekvencia subklinického poškodenia pečene je veľmi vysoká - od 12 do 20 %.

Počas prvých 8 týždňov liečby sa často pozoruje zvýšenie aktivity transamináz. Zvyčajne je asymptomatické a aj pri pokračujúcom podávaní izoniazidu ich aktivita následne klesá. Aktivita transamináz sa však má stanoviť pred začiatkom liečby a po 4 týždňoch po nej. Ak sa zvýši, testy sa opakujú v 1-týždňových intervaloch. Ak aktivita transamináz naďalej rastie, liek sa má vysadiť.

Klinické prejavy

Závažná hepatitída sa najčastejšie vyvíja u ľudí nad 50 rokov, najmä u žien. Po 2-3 mesiacoch liečby sa môžu objaviť nešpecifické príznaky: anorexia a úbytok hmotnosti. Žltačka sa vyvinie po 1-4 týždňoch.

Po vysadení lieku hepatitída zvyčajne rýchlo ustúpi, ale ak sa vyvinie žltačka, úmrtnosť dosahuje 10 %.

Závažnosť hepatitídy sa výrazne zvyšuje, ak sa v liečbe pokračuje aj po vzniku klinických prejavov alebo zvýšenej aktivity transamináz. Ak od začiatku liečby uplynuli viac ako 2 mesiace, hepatitída je závažnejšia. Podvýživa a alkoholizmus zhoršujú poškodenie pečene.

Biopsia pečene odhalila akútnu hepatitídu. Pokračujúce užívanie lieku podporuje prechod akútnej hepatitídy na chronickú. Vysadenie lieku zrejme zabraňuje ďalšej progresii lézie.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Rifampicín

Rifampicín sa zvyčajne používa v kombinácii s izoniazidom. Samotný rifampicín môže spôsobiť miernu hepatitídu, ale zvyčajne sa vyskytuje ako prejav celkovej alergickej reakcie.

Metyldopa

Počas liečby metyldopou bolo v 5 % prípadov popísané zvýšenie aktivity transamináz, ktoré zvyčajne vymizne aj pri pokračujúcom užívaní lieku. Toto zvýšenie môže byť spôsobené pôsobením metabolitu, pretože metyldopa sa v ľudských mikrozómoch môže premeniť na silné arylačné činidlo.

Okrem toho sú možné imunitné mechanizmy hepatotoxicity liekov spojené s aktiváciou metabolitov a tvorbou špecifických protilátok.

Lézia sa častejšie pozoruje u žien po menopauze užívajúcich metyldopu dlhšie ako 1 – 4 týždne. Hepatitída sa zvyčajne vyvinie počas prvých 3 mesiacov liečby. Hepatitíde môže predchádzať krátkodobá horúčka. Biopsia pečene odhalí premosťujúcu a multilobulárnu nekrózu. V akútnom štádiu je možný fatálny výsledok, ale stav pacientok sa po vysadení lieku zvyčajne zlepší.

Iné antihypertenzíva

Metabolizmus iných antihypertenzív, ako je debrisochín, je určený genetickým polymorfizmom cytochrómu P450-II-D6. Hepatotoxicita metoprololu, atenololu, labetalolu, acebutololu a derivátov hydralazínu bola stanovená.

Enalapril (inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu) môže spôsobiť hepatitídu s eozinofíliou. Verapamil môže tiež spôsobiť reakciu pripomínajúcu akútnu hepatitídu.

Halothan

Poškodenie pečene spôsobené halotanom je veľmi zriedkavé a je buď mierne, prejavujúce sa iba zvýšením aktivity transamináz, alebo fulminantné (zvyčajne u pacientov, ktorí už boli vystavení halotanu).

Mechanizmus

Hepatotoxicita produktov redukčných reakcií sa zvyšuje s hypoxémiou. Aktívne sú aj produkty oxidačných reakcií. Aktívne metabolity spôsobujú peroxidáciu lipidov a inaktiváciu enzýmov, ktoré zabezpečujú metabolizmus liekov.

Halotán sa hromadí v tukovom tkanive a vylučuje sa pomaly; halotanová hepatitída sa často vyvíja v súvislosti s obezitou.

Vzhľadom na vývoj halotanovej hepatitídy, spravidla pri opakovanom podávaní lieku, ako aj na povahu horúčky a v niektorých prípadoch na vývoj eozinofílie a kožných vyrážok, je možné predpokladať zapojenie imunitných mechanizmov. Pri halotanovej hepatitíde sa v sére detegujú špecifické protilátky proti pečeňovým mikrozomálnym proteínom, ktoré viažu metabolity halotanu.

U pacientov a ich rodinných príslušníkov sa pozoruje zvýšená cytotoxicita lymfocytov. Extrémna zriedkavosť fulminantnej hepatitídy naznačuje, že predisponovaní jedinci môžu biotransformovať liek nezvyčajným mechanizmom a/alebo mať patologickú tkanivovú reakciu na polárne metabolity halotánu.

Klinické prejavy

U pacientov, ktorí podstupujú opakovanú halotanovú anestéziu, sa halotanová hepatitída vyvíja výrazne častejšie. Riziko je obzvlášť vysoké u obéznych starších žien. Poškodenie pečene je možné aj u detí.

Ak sa pri prvom podaní halotanu vyvinie toxická reakcia, horúčka, zvyčajne so zimnicou, sprevádzaná malátnosťou, nešpecifickými dyspeptickými príznakmi a bolesťou v pravom hornom kvadrante brucha, sa objaví najskôr 7 dní (od 8. do 13. dňa) po operácii. Pri viacnásobnej anestézii halotanom sa zvýšenie teploty pozoruje 1. – 11. deň po operácii. Žltačka sa vyvinie krátko po horúčke, zvyčajne 10 – 28 dní po prvom podaní halotanu a 3 – 17 dní v prípade opakovanej anestézie halotanom. Časový interval medzi horúčkou a objavením sa žltačky, približne 1 týždeň, má diagnostickú hodnotu a umožňuje vylúčiť iné príčiny pooperačnej žltačky.

Počet bielych krviniek je zvyčajne normálny, s občasnou eozinofíliou. Hladiny bilirubínu v sére môžu byť veľmi vysoké, najmä v smrteľných prípadoch, ale u 40 % pacientov neprekročia 170 μmol/l (10 mg %). Halotánová hepatitída sa môže vyskytnúť aj bez žltačky. Aktivita transamináz je podobná ako pri vírusovej hepatitíde. Aktivita alkalickej fosfatázy v sére sa niekedy môže významne zvýšiť. Úmrtnosť sa pri žltačke významne zvyšuje. Jedna štúdia zistila, že 139 (46 %) z 310 pacientov s halotánovou hepatitídou zomrelo. Ak sa vyvinie kóma a hladiny IIb sa významne zvýšia, prakticky neexistuje žiadna šanca na uzdravenie.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Zmeny v pečeni

Zmeny v pečeni sa nemusia líšiť od zmien charakteristických pre akútnu vírusovú hepatitídu. Liekovú etiológiu možno podozrievať na základe infiltrácie sinusoidov leukocytmi, prítomnosti granulómov a tukových zmien. Nekróza môže byť submasívna a konfluentná alebo masívna.

Okrem toho, v prvom týždni môže byť vzorec poškodenia pečene konzistentný s priamym poškodením metabolitmi s masívnou nekrózou hepatocytov zóny 3, pokrývajúcou dve tretiny alebo viac každého acinu.

Ak existuje čo i len najmenšie podozrenie na miernu reakciu po prvej anestézii halotanom, opätovné podanie halotanu je neprípustné. Pred podaním akéhokoľvek iného anestetika je potrebné starostlivo analyzovať anamnézu pacienta.

Opakovaná halotanová anestézia sa môže podať najskôr 6 mesiacov po prvej. Ak je operácia potrebná pred uplynutím tohto obdobia, malo by sa použiť iné anestetikum.

Enflurán a izoflurán sa metabolizujú v oveľa menšej miere ako halotán a ich nízka rozpustnosť v krvi vedie k ich rýchlemu vylučovaniu do vydychovaného vzduchu. V dôsledku toho sa tvorí menej toxických metabolitov. Pri opakovanom použití izofluránu sa však zaznamenal rozvoj FPN. Hoci boli po podaní enfluránu opísané prípady poškodenia pečene, stále sú extrémne zriedkavé. Napriek ich vysokej cene sú tieto lieky výhodnejšie ako halotán, ale nemali by sa používať v krátkych intervaloch. Po halotánovej hepatitíde zostávajú protilátky, ktoré dokážu „rozpoznať“ metabolity enfluránu. Preto nahradenie halotanu enfluránom počas opakovanej anestézie nezníži riziko poškodenia pečene u pacientov s predispozíciou.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Ketokonazol (nizoral)

Klinicky významné pečeňové reakcie počas liečby ketokonazolom sú veľmi zriedkavé. U 5 – 10 % pacientov užívajúcich tento liek sa však pozoruje reverzibilné zvýšenie aktivity transamináz.

Lézia sa pozoruje najmä u starších pacientov (priemerný vek 57,9 rokov), častejšie u žien, zvyčajne s trvaním liečby dlhším ako 4 týždne; užívanie lieku kratšie ako 10 dní nespôsobuje toxickú reakciu. Histologické vyšetrenie často odhalí cholestázu, ktorá môže spôsobiť smrť.

Reakcia je idiosynkratická, ale nie je imunitne sprostredkovaná, pretože horúčka, vyrážka, eozinofília alebo granulomatóza sú prítomné zriedkavo. Boli hlásené dve úmrtia v dôsledku masívnej nekrózy pečene, predovšetkým acinus zóny 3.

Hepatotoxicita môže byť charakteristická aj pre modernejšie antimykotiká - flukonazol a itrakonazol.

Cytotoxické lieky

Hepatotoxicita týchto liekov a VOB už bola diskutovaná vyššie.

Flutamid, antiandrogénny liek používaný na liečbu rakoviny prostaty, môže spôsobiť hepatitídu aj cholestatickú žltačku.

Akútnu hepatitídu môže spôsobiť cyproterón a etopozid.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Lieky ovplyvňujúce nervový systém

Takrín, liek používaný na liečbu Alzheimerovej choroby, spôsobuje hepatitídu až u 13 % pacientov. Zvýšená aktivita transamináz, zvyčajne počas prvých 3 mesiacov liečby, sa pozoruje u polovice pacientov. Klinické prejavy sú zriedkavé.

Po vysadení lieku sa aktivita transamináz znižuje a po jeho obnovení zvyčajne nepresahuje normu, čo naznačuje možnosť adaptácie pečene na takrín. Neboli opísané žiadne prípady úmrtia v dôsledku hepatotoxického účinku lieku, avšak aktivita transamináz by sa mala monitorovať počas prvých 3 mesiacov liečby takrínom.

Pemolín, stimulant centrálneho nervového systému používaný u detí, spôsobuje akútnu hepatitídu (pravdepodobne v dôsledku metabolitu), ktorá môže byť smrteľná.

Disulfiram, používaný na liečbu chronického alkoholizmu, spôsobuje akútnu hepatitídu, niekedy smrteľnú.

Glafenín. Reakcia pečene na toto analgetikum sa vyvíja do 2 týždňov až 4 mesiacov po začatí liečby. Klinicky sa podobá reakcii na cinchophen. Z 12 pacientov s toxickou reakciou na glafenín 5 zomrelo.

Klozapín: Tento liek používaný na liečbu schizofrénie môže spôsobiť FP.

Prípravky kyseliny nikotínovej s predĺženým uvoľňovaním (niacín)

Prípravky kyseliny nikotínovej s predĺženým uvoľňovaním (na rozdiel od kryštalických foriem) môžu mať hepatotoxický účinok.

Toxická reakcia sa vyvinie 1 – 4 týždne po začatí liečby dávkou 2 – 4 mg/deň, prejaví sa ako psychóza a môže byť smrteľná.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Príznaky akútnej hepatitídy vyvolanej liekmi

V preikterickom období sa objavujú nešpecifické príznaky poškodenia gastrointestinálneho traktu, pozorované pri akútnej hepatitíde. Nasleduje žltačka, sprevádzaná sfarbenou stolicou a tmavým močom, ako aj zväčšenou a bolestivou pečeňou. Biochemické vyšetrenie odhaľuje zvýšenú aktivitu pečeňových enzýmov, čo naznačuje prítomnosť cytolýzy hepatocytov. Zvyšuje sa hladina γ-globulínov v sére.

U zotavujúcich sa pacientov začína hladina sérového bilirubínu klesať od 2. – 3. týždňa. Pri nepriaznivom priebehu sa pečeň zmenšuje a pacient zomiera na zlyhanie pečene. Úmrtnosť u ľudí s diagnostikovanou diagnózou je vysoká – vyššia ako u pacientov so sporadickou vírusovou hepatitídou. S rozvojom hepatálnej prekomózy alebo kómy dosahuje úmrtnosť 70 %.

Histologické zmeny v pečeni sa nemusia nijako líšiť od obrazu pozorovaného pri akútnej vírusovej hepatitíde. Pri miernej aktivite sa zistí pestrá nekróza, ktorej zóna sa rozširuje a môže difúzne pokryť celú pečeň s rozvojom jej kolapsu. Často sa vyvíja mostíková nekróza; zápalová infiltrácia je prejavená v rôznej miere. Niekedy sa následne vyvinie chronická hepatitída.

Mechanizmus takéhoto poškodenia pečene môže byť buď priamym škodlivým účinkom toxických metabolitov liekov, alebo ich nepriamym pôsobením, keď sa tieto metabolity, pôsobiace ako haptény, viažu na bunkové proteíny a spôsobujú imunitné poškodenie pečene.

Lieková hepatitída môže byť spôsobená mnohými liekmi. Niekedy sa táto vlastnosť lieku zistí až po jeho uvedení na trh. Informácie o jednotlivých liekoch možno nájsť v špeciálnych príručkách. Toxické reakcie na izoniazid, metyldopu a halotan sú podrobne opísané, hoci sa môžu vyskytnúť aj pri iných liekoch. Každý jednotlivý liek môže spôsobiť niekoľko typov reakcií a prejavy akútnej hepatitídy, cholestázy a alergickej reakcie sa môžu kombinovať.

Reakcie sú zvyčajne závažné, najmä ak sa liečba neukončí. Ak sa vyvinie FPN, môže byť potrebná transplantácia pečene. Účinnosť kortikosteroidov nebola preukázaná.

Akútna hepatitída vyvolaná liekmi je obzvlášť častá u starších žien, zatiaľ čo u detí je zriedkavá.