Cytomegalovírusová hepatitída

CMV hepatitída - samostatnú formou CMV infekcie, v ktorom dôjde k poškodeniu pečene v izolácii, ak nie cytomegalovírus má tropizmus k epitelu žlčových ciest a priamo do hepatocytov.

[1], [2], [3], [4],

Epidemiológia

Infekcia CMV je rozšírená. U 70-80% dospelých sa vírusové neutralizujúce protilátky nachádzajú v krvi. U 4-5% tehotných žien sa vírus vylučuje močom, v škrabance z krčka maternice, je určený u 10% žien, v mlieku - u 5 až 15% dojčiacich matiek. Medzi novorodencami, ktorí zomreli z rôznych príčin, sa zistili príznaky generalizovanej CMV infekcie v pomere 5 - 15%. Cytomegalovírusová hepatitída je 1% v etiologickej štruktúre akútnej ikterickej hepatitídy vírusovej etiológie. Avšak prevalencia cytomegalovírusovej hepatitídy ako celku sa doposiaľ neskúmala.

Zdroj CMV infekcie je len osoba, pacient alebo nosič vírusu. Prenos sa uskutočňuje kontaktom, menej často - vzduchom a enterálne. Okrem toho môže dôjsť k infekcii parenterálne, vrátane transfúzie krvných produktov. Táto prenosová cesta sa javí ako väčšia pravdepodobnosť, než sa bežne predpokladá, čo potvrdzuje častá detekcia cytomegalovírusu u darcov (až do 60%). Translaktálna cesta prenosu infekcie bola spoľahlivo preukázaná. Infekcia plodu nastáva od materského nosiča vírusu. Infekcia sa prenáša priamo cez placentu alebo cez hranicu počas prechodu dieťaťa cez pôrodný kanál. Novorodenci sa môžu infikovať materským mliekom.

Keď cytomegalovírusovej infekcie hepatitídy výhodné spôsoby, zdá sa, že sú parenterálnej a perinatálnej keď cytomegalovírus padá priamo do krvného riečišťa, obchádzať lymfoidné prístroj pacienta.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Príčiny cytomegalovírusová hepatitída

Cytomegalovírus, zástupca rodiny Nepresviridae, bol v roku 1956 izolovaný M. Smithom. Podľa modernej klasifikácie sa nazýva ľudský herpesvírus typu 5 (HHV5). V súčasnosti existujú dva sérotypy cytomegalovírusu. Morfológia je podobná vírusu herpes simplex. Virión obsahuje DNA a má priemer 120 až 140 nm, dobre sa kultivuje v kultúre fibroblastov ľudského embrya. Vírus je dobre zachovaný pri izbovej teplote, citlivý na éter a dezinfekčné prostriedky. Má slabý interferonogénny účinok. Cytomegalovírus spôsobuje ochorenie len u ľudí. Plod a novorodenci sú obzvlášť citliví na vírus.

[13], [14], [15], [16], [17]

Patogenézy

Patogenéza cytomegalovírusovej hepatitídy je stále nejasná. Tradične sa predpokladá, že CMV primárne postihuje žlčové cesty s vývojom cholestatickej hepatitídy. Je však povolený priamy cytopatický účinok CMV priamo na parenchým pečene. Niektorí považujú cytomegalovírus za nesporné hepatotropné činidlo. V tomto prípade môže dôjsť k poškodeniu pečene s vrodeným aj so získanou CMV infekciou.

Pri tvorbe izolovanej lézie hepatocytov pri cytomegalovírusovej hepatitíde môže hrať dôležitú úlohu okamžitý vstup pôvodcu do krvi (parenterálny mechanizmus infekcie). V tomto prípade vírus nevstupuje do lymfatického systému a následne do regionálnych lymfatických uzlín a najmä sa v nich nerozmnožuje. Príčinná látka sa okamžite objaví v celkovom obehu, odkiaľ vstupuje do parenchýmu pečene. Táto fáza patogenetického reťazca môže byť podmienene nazývaná parenchymatózna difúzia. V tomto prípade môže vírus okamžite preniknúť do hepatocytov, kde nájde podmienky reprodukcie.

Izolovaný cytomegalovírus Patogenéza hepatitídy nemožno vylúčiť úlohu rôznych genotypov cytomegalovírus, rovnako ako kandidátne gény polymorfizmus hlavného histokompatibilního komplexu (HLA-systém) na chromozóme 6 citlivého jednotlivca.

Patomorfologii

Morfologické zmeny v akútnej cytomegalovírusovej hepatitídy B u zdravých dospelých osôb, ktoré sú charakterizované kombináciou intralobulyarnyh granulómov sínusoíd s infiltráciou mononukleárnych buniek a periportálna zápalu. Fenomén nekrózy hepatocytov možno vyjadriť len mierne.

U dospelých so zníženou imunitou (podstúpili transplantáciu obličiek) s chronickou hepatitídou a cytomegalovírusu periportálna pozorované perisinusoidal fibrózu, zmiešané infiltráciu buniek, balón degenerácia hepatocytov a známok cholestázy. V najranejších štádiách choroby v cytomegalovírusu antigény pečene zistených v sínusovej bunkách v dôsledku hematogénne šírenia. Zn nekrotické, degeneratívne zmeny v hepatocytoch, lymfocytárnej infiltrácie, aktiváciu Kupfferove bunky, zatiaľ čo špecifická transformácia buniek je vzácna. CMV hepatitídu u týchto pacientov je sprevádzaná cholestatická syndróm a syndróm vymiznutia žlčových ciest. V tomto prípade sa zistí pp65-antigénémia a CMV DNA v hepatocytoch a môžu sa pozorovať príznaky cirhózy pečene.

Okrem klasických zmien charakteristických pre vírusové hepatitídy, cytomegalovírus u pacientov s ochorením pečene môžu byť detekované malé agregáty neutrofilných polymorfonukleárnych leukocytov, často usporiadané okolo hepatocytov infikované CMV intranukleárny inklúzií. Imunohistochemicky bolo zistené, že zrnitosť bazofilné cytoplazmy v bunkách bez klasických intranukleárny inklúzií spôsobené prítomnosťou CMV cytomegalovírusu materiálu. Tak, a to nielen intranukleárny začlenenie vírusu, ale tiež bázomilné granulárne cytoplazme sú charakteristickým znakom CMV hepatitídy.

Všeobecne platí, že u imunokompromitovaných pacientov CMV infekcia je výraznejší cytopatický efekt a má širšie lyži hepatocytov ako u imunokompetentných pacientov s CMV hepatitídou.

Morfologické zmeny v tkanive pečene u detí s vrodenou CMV hepatitídou vyznačujúci transformáciu obrie bunky hepatocytov javy cholestáza, portálnej fibróza, žlčových proliferácie epiteliálnych buniek, a v prípade, fulminantnej formy - masívne nekróza pečene.

[18], [19], [20], [21], [22],

Príznaky cytomegalovírusová hepatitída

Cytomegalovírusová hepatitída môže mať akútny aj chronický priebeh.

[23]

Akútna získaná cytomegalovírusová hepatitída

Akútna CMV hepatitída u detí, dospievajúcich a mladých dospelých môže byť diagnostikovaná v symptómovom komplexe infekčnej mononukleózy. V niektorých prípadoch sa však pozoruje izolované poškodenie pečene. V tomto prípade sa choroba vyskytuje v anikterickej, miernej, strednej alebo ťažkej forme. V ojedinelých prípadoch sa môže vytvoriť fulminantná hepatitída.

Inkubačná doba pre CMV hepatitídu nie je presne stanovená. Pravdepodobne je to 2-3 mesiace.

Pre-zheltushny obdobie. Klinické prejavy a laboratórne indexy pri akútnej CMV hepatitíde sa zásadne nelíšia od tých, ktoré sa vyskytujú v vírusovej hepatitíde inej etiológie. Choroba začína postupne. U pacientov dochádza k zníženiu chuti do jedla, slabosti, bolesti hlavy, bolesti brucha. V niektorých prípadoch sa telesná teplota zvýši na 38 ° C,

Dĺžka obdobia predbežnej žltačky akútnej CMV-hepatitídy a sa zvyčajne pohybuje od 3 do 7 dní.

Klinické prejavy predemulárneho obdobia môžu chýbať. V takýchto prípadoch sa manifestná počiatočná forma cytomegalovírusovej hepatitídy objavuje s výskytom žltačky.

Iterické obdobie. U pacientov po výskyte žltačky pretrvávajú alebo dokonca sa zvyšujú príznaky intoxikácie, pozorované v období pre-zhelth.

Klinické a laboratórne prejavy akútnej cytomegalovírusovej hepatitídy sa zásadne nelíšia od vírusovej hepatitídy inej etiológie.

Trvanie ikterickej periódy s akútnou cytomegalovírusovou hepatitídou trvá od 13 do 28 dní.

Post-želé obdobie ochorenia sa vyznačuje normalizáciou pohody pacienta, znížením veľkosti pečene a sleziny, významným znížením aktivity enzýmov.

[24], [25]

Chronická cytomegalovírusová hepatitída

Chronická cytomegalovírusová hepatitída sa často vyvíja u pacientov s oslabeným imunitným systémom (infikovaných HIV, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu, podstupujú transplantáciu pečene atď.). So. Cytomegalovírusová lézia štepu je zaznamenaná u 11-28,5% pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu pečene z rôznych dôvodov (autoimunitné ochorenia pečene, vírusová hepatitída atď.). DNA CMV sa nachádza v hepatocytoch u 20% príjemcov transplantátu pečene s klinickým, biochemickým a histologickým obrazom hepatitídy.

Avšak tvorba chronickej cytomegalovírusovej hepatitídy je možná u imunokompetentných detí a dospelých. V tomto prípade sa môže chronická hepatitída vytvoriť ako primárny chronický proces alebo vo výsledku počiatočnej zjavnej cytomegalovírusovej hepatitídy.

Klinické a laboratórne indikátory u pacientov so získanou chronickou CMV hepatitídou sa zásadne nelíšia od tých, ktoré sa pozorovali pri chronickej vírusovej hepatitíde inej etiológie.

U pacientov so získanou chronickou CMV hepatitídou dominuje nízka a stredná aktivita procesu. V takomto prípade je v takmer 3/4 prípadoch diagnostikovaná stredná a závažná fibróza pečene.

V období remisie prakticky chýbajú symptómy intoxikácie u pacientov so získanou chronickou CMV hepatitídou. U väčšiny pacientov zmiznú extrahepatálne prejavy. Rozmery pečene a sleziny sa zmenšili, ale nedošlo k ich normalizácii. Zvyčajne okraj pečene vyčnieva pod oblúkom obláčok najviac 1 až 2 cm. Slezina je palpovaná menej ako 1 cm pod okrajom oblúka. V krvnom sére aktivita enzýmov nepresahuje normálne hodnoty.

Klinické prejavy získanej cytomegalovírusovej hepatitídy zodpovedajú klinickým prejavom akútnej a chronickej vírusovej hepatitídy rôznej závažnosti. V 3/4 prípadoch získanej chronickej cytomegalovírusovej hepatitídy je diagnostikovaná stredná a závažná fibróza pečene.

[26], [27], [28], [29], [30]

Vrodená cytomegalovírusová hepatitída

Vrodená infekcia CMV sa môže objaviť vo všeobecnej forme s porážkou mnohých orgánov a systémov a lokalizovaných foriem vrátane pečene. Zapojenie pečene je charakteristické pre vrodenú CMV infekciu a vyskytuje sa u 40-63,3% pacientov. Zmeny v pečeni zahŕňajú chronickú hepatitídu, cirhózu, cholangitídu, intralobulárnu cholestázu. Zaznamenávajú sa lézie extrahepatálnych žlčovodov od zápalu po atréziu. K dnešnému dňu zostáva nejasná úloha cytomegalovírusu pri vzniku lézií extrahepatálnych žlčovodov (atrézia, cysty).

Vrodená cytomegalovírus hepatitída došlo predovšetkým u detí v prvých mesiacoch života je, prebieha alebo anicteric forma s hepatosplenomegália a biochemické aktivity, a to buď vo forme žltačky s icterickými, tmavý moč, hepatosplenomegália, hypertransaminasemia, zvýšené hladiny alkalickej fosfatázy a GGT, tvorbe cirhózy pečene na polovicu pacienti. V rovnakej dobe, kongenitálna cytomegalovírus hepatitída sa môže objaviť ako akútna alebo dlhší formy s jednoduchou alebo duálnou vlnovej dĺžky žltačka, manifestácie slabovyrazhennymi intoxikácie, hepatocelulárny enzymatickej aktivity, sa zvýšil o 2-3 krát, cholestázou syndrómom (1/3 pacientov), chronická zriedka Vezmeme pre ktoré v týchto prípadoch sa vyvíja ako primárny chronické proces, ktorý prebieha bez žltačky a so stredným alebo vysokým patologickú aktivitu.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37],

Vrodená primárne-chronická cytomegalovírusová hepatitída

V prípade detí s vrodenou chronickou hepatitídou CMV sa u 1/4 prípadov diagnostikuje minimálna dávka, v 1/3 prípadoch je nízka, u 1/3 pacientov je mierna aktivita patologického procesu v pečeni.

Proces má výraznú fibrogénnu orientáciu. U 1/3 pacientov sa diagnostikuje ťažká fibróza, v 1/3 - známky cirhózy pečene.

Klinické prejavy a laboratórne indexy s vrodenou chronickou CMV hepatitídou sa v zásade nelíšia od vírusovej hepatitídy inej etiológie.

V období remisie symptómy intoxikácie prakticky chýbajú u pacientov s vrodenou chronickou CMV hepatitídou. Vo väčšine detí vymiznú extrahepatálne prejavy. Rozmery pečene a sleziny sa zmenšili, ale nedošlo k ich normalizácii. Obvykle okraj pečene vyčnieva pod oblúkom obláčok najviac 1 až 2 cm. Slezina je palpovaná menej ako 1 cm pod okrajom oblúkového oblúka u väčšiny pacientov so splenomegáliou. V krvnom sére aktivita enzýmov nepresahuje normálne hodnoty.

[38], [39], [40]

Cytomegalovírusová hepatitída u pacientov s transplantáciou pečene

CMV hepatitída je najbežnejší prejav infekcie CMV na imunosupresívnej terapii v takých prípadoch, je diagnóza CMV hepatitídy sa stanoví na základe výsledkov pečeňovej biopsiu a potvrdené vírusové kultúry, rrb5-antigenemley, PCR, imunohistochemické. Väčšina pacientov s CMV hepatitídou vytvorené izolované poškodenie pečene, a to iba u jednotlivých pacientov - generalizovaného CMV infekcií. Pacienti boli intravenóznej ganciklovir. AIDS cytomegalovírus hepatitída je vidieť v 3-5% pacientov.

U pacientov podstupujúcich ortotopické transplantáciu pečene, môže a AIDS vyvinúť extrahepatických žlčových zúženie etiológie cytomegalovírus, ktorý je potvrdený detekciou vírusu v epitelu žlčovodov. Infipirovannost darcu a príjemcu pred transplantáciou pečene cytomegalovírusu považovaný za faktor prispievajúci k odmietnutiu transplantátu.

[41], [42], [43], [44], [45], [46]

Priebeh cytomegalovírusovej hepatitídy

Priebeh ochorenia môže byť akútny (35%) a výsledkom je zotavenie s úplnou obnovou funkčného stavu pečene v priebehu 1 až 3 mesiacov. U 65% pacientov vo výsledku manifestnej cytomegalovírusovej hepatitídy ochorenie trvá chronickým priebehom.

Diagnostika cytomegalovírusová hepatitída

Cytomegalovírusová hepatitída je diagnostikovaná kombináciou klinických, biochemických a sérologických údajov. Ochorenie spravidla začína asté dyspeptickými prejavmi: nevoľnosť, slabosť, zhoršenie chuti do jedla, sprevádzané zvýšenou veľkosťou pečene a hyperfermenémiou. Pacient má históriu možné nastaviť na manipuláciu parenterálnych 2 až 3 mesiacov do tohto ochorenia, žiadne sérové markery vírusy hepatitídy A, B, C, U, G a kol.

Je dôležité zvážiť, že pre cytomegalovírus je hepatitída charakterizovaná výrazným cytolýzovým syndrómom. Pre jeho indikáciu je široko používaná aktivita aminotransferáz (ALT, ACT) a LDH frakcií (LDG-4, LDG-5). Zvýšenie aktivity enzýmov pečeňových buniek je charakteristické pre akútnu hepatitídu a stupeň exacerbácie chronickej cytomegalovírusovej hepatitídy. Stupeň zvýšenia aktivity enzýmov pečeňových buniek v rôznych formách cytomegalovírusovej hepatitídy zodpovedá stupňu vírusovej hepatitídy inej etiológie.

V prítomnosti žltačky je dôležité určiť hladinu celkového bilirubínu a pomer konjugovaných a nekonjugovaných frakcií.

Aktivita zápalového procesu v pečeni do určitej miery odráža proteínové spektrum krvného séra. Vo väčšine prípadov pacienti s chronickou CMV hepatitídou udržujú normálnu hladinu celkového proteínu v sére - 65-80 g / l. U pacientov s chronickou vysokoaktívnou CMV-hepatitídou sa tvorí disproteinémia znížením hladín albumínu a zvýšením podielu y-globulátov a nových. Povaha disproteinémie je mierna a dosahuje významnú mieru iba u niektorých pacientov, keď hladina albumínu klesne pod 45% a hladina y-globulínu presahuje 25%.

Pri exacerbácii chronickej cytomegalovírusovej hepatitídy je pokles parametrov proteín-syntetickej funkcie väčší, čím je ťažší zápalový proces v pečeni. Porušenia v systéme koagulácie krvi (hypokoagulácia) sa v rôznom stupni prejavujú u pacientov s chronickou hepatitídou hlavne znížením syntetickej funkcie pečene.

Ultrazvukový obraz v pečeni s akútnou a chronickou hepatitídou CMV sa nelíši od vírusovej hepatitídy inej etiológie.

Dopplerov ultrazvuk metóda sa používa na stanovenie prietoku krvi vo vena portae a prítomnosť portokaválnou anastomóz, ktorý umožňuje diagnostikovať portálnej hypertenzie, vrátane pacientov s cirhózou pečene cytomegalovírusu etiológie.

Morfologické štúdie umožňujú objektívne zhodnotenie charakteru patologického procesu v pečeni, jeho orientáciu a tiež slúžia ako jedno z povinných kritérií pre účinnosť terapie.

Výsledky biopsií punkcie môžu mať rozhodujúci diferenciálno-diagnostický význam. Pri dostatočnom množstve bodkovanej pečene majú získané morfologické informácie rozhodujúci význam pri hodnotení aktivity, stupňa fibrózy chronickej hepatitídy a pri výbere terapeutickej taktiky.

[47], [48], [49], [50], [51],

Liečba cytomegalovírusová hepatitída

Na liečbu cytomegalovírusovej hepatitídy sa používa ganciklovir a prípravky rekombinantného interferónu.

Nižšie sú uvedené výsledky jediného klinického skúšania, v ktorom bolo liečených 85 detí, ktoré dostali liečbu viferonom pre chronickú cytomegalovírusovú hepatitídu. Medzi nimi bolo 31 získaných detí a 54 s vrodenou CMV hepatitídou. U 49 detí vrodená cytomegalovírus hepatitída kombinácii s léziami žlčových systému (44 - atrézia a 5 - biliárnej cysty), a v päť - s lézií CNS.

Medzi sledovanými pacientmi bolo 47 chlapcov a 38 dievčat. 55 detí bolo mladších ako 1 rok, 23 - od 1 do 3 rokov a 7 - starších ako 3 roky.

V priebehu chronickej vírusovej hepatitídy 45 detí dostávalo monoterapie viferonom v rektálnych čapíkov 31 - viferon v kombinácii s intravenóznym imunoglobulínom, 9 detí - kombinovaná terapia sa skladá z viferona a gancikloviru. Dávka Interferón - 5 Mio / m ² trikrát týždenne.

Trvanie liečby bolo 6 mesiacov u 67 pacientov, 9 z 11 a 12 mesiacov u 7 detí. Kritériá pre účinnosť liečby interferónom boli stanovené v súlade s konsenzom EUROHEP.

Kontrolná skupina pozostávala zo 43 detí. Bola zahrnutá 29 pacientov s vrodenou a 14 - chronickou hepatitídou cytomegalovírusovej etiológie. Tieto deti dostali základnú liečbu, vrátane iba choleretických, vitamínových prípravkov a hepatoprotektorov.

Okrem klinickej a biochemickej kontroly sa replikačná aktivita cytomegalovírusu overila v dynamike choroby.

Podiel detí s chronickou CMV hepatitídou, ktorí mali úplnú remisiu s liečbou viferonom, bol nízky a nedosiahol 20%. Kombinovaná skupina detí, ktoré mali nejakú remisiu, však predstavovala 78,8% z celkového počtu liečených detí. V tejto remise chýbala u takmer 1/4 pacientov. Treba tiež poznamenať, že súčasne nikto v kontrolnej skupine nemal spontánnu remisiu.

Porovnávacia analýza účinnosti viferonoterapie u detí s vrodenou a získanou CMV hepatitídou ukázala, že v liečbe viferonom neexistujú významné rozdiely v percentách remisie. Hodnoty p sa menili od p> 0,05 do p> 0,2.

Na účely odpovede na otázku frekvencie remisie cytomegalovírusovej hepatitídy počas liečby s režimom, boli rozdelené do 3 skupín. Prvá zahŕňala pacientov liečených samotným viferonom sekundárne - deti dostávajú viferon v kombinácii s intravenóznej imunoglobulín a tretí - s kombinovanou liečbou viferonom a gancykloviru.

Neboli zistené významné rozdiely vo výsledkoch liečby u pacientov z rôznych skupín. Použil sa len trend smerujúci k nižšej cytolýze u detí na pozadí kombinovanej liečby viferonom a intravenóznymi imunoglobulínmi. Hodnoty p sa menili od p> 0,05 do p> 0,1.

Tento model sa pozoruje aj pri hodnotení replikačnej aktivity CMV u chronickej cytomegalovírusovej hepatitídy u detí, ktoré dostávali rôzne liečebné režimy. Frekvencia detekcie CMV DNA v priebehu dynamického pozorovania sa prakticky nezmenila u detí všetkých troch skupín. Len mierne nižšia replikačná aktivita CMV sa pozorovala u pacientov na pozadí liečby viferonom v kombinácii s intravenóznymi imunoglobulínmi. Hodnoty p sa menili od p> 0,05 do p> 0,2.

Prevencia

Nie je vyvinutá špecifická prevencia infekcie CMV. Experimentálna práca prebieha kvôli vytvoreniu vakcíny.

Protiepidemické opatrenia v ohniskách infekcie sa nevykonávajú. Vzhľadom k potenciálnej úlohe parenterálnej infekcie mechanizmu pri vzniku cytomegalovírusovej hepatitídy, obzvlášť dôležité sú opatrenia na obmedzenie všetkých možností, parenterálnej, vrátane transfúziu, infekcie, používanie jednorazových ihiel, dodržiavanie pravidiel sterilizáciu chirurgických nástrojov môže úplne zabrániť infekcii parenterálnej manipuláciou.

Aby sa zabránilo infekcii cytomegalovírusom počas krvných transfúzií a jeho zložiek, je potrebné vyriešiť problém s testovaním darovanej krvi pre CMV DNA.

[52], [53], [54], [55], [56],