Fabryho choroba

Fabryho choroba (synonymá: Fabryho choroba (syndróm), Andersonova choroba, difúzny angiokeratóm) je sfingolipidóza spôsobená nedostatkom alfa-galaktozidázy A, ktorá spôsobuje angiokeratómy, akroparestéziu, zákal rohovky, opakujúce sa epizódy horúčky až do febrilných úrovní a zlyhanie obličiek alebo srdca.

Nedostatok alfa-galaktozidázy A (ceramidázy) vedie k narušeniu štiepenia alfa-galaktozylu z molekuly ceramidu. Ochorenie sa prenáša recesívne, viazané na chromozóm X, pričom defekt je lokalizovaný na Xq22. Neboli identifikované žiadne etnické znaky ochorenia. Výsledkom enzymatického defektu je akumulácia neštiepeného tri- a dihexosylceramidu, najmä v srdcovom svale a obličkách, ako aj v cievnom endoteli, hypofýze, neurónoch mozgového kmeňa, diencefalickej oblasti, nervových plexoch gastrointestinálneho traktu a kostrovom svalstve.

[ 1 ]

Príznaky Farbiho choroby

Ochorenie sa zvyčajne prejavuje u detí vo veku od jedného do 10 rokov, prípadne u dospelých a zriedkavo v ranom detstve. Prvými príznakmi ochorenia sú zvyčajne bolesť a pálenie v rukách a nohách (parestézia), ktoré sa vyskytujú v predpubertálnom alebo pubertálnom období, môžu sa zhoršovať pri kontakte s horúcou vodou (napríklad horúcou vodou) a sú vyvolané fyzickou námahou, slabosťou, únavou, bolesťami končatín, zníženým potením, nevysvetliteľnou proteinúriou, horúčkou a malými fialovými útvarmi na koži. Makulopapulárne vyrážky (angiokeratómy) sú lokalizované na zadku, v oblasti pupka, v oblasti trieslovín, v oblasti pier a prstov. Deti majú často vegetatívne poruchy s vazomotorickými poruchami až po výraznú ortostatickú hypotenziu. Približne 1/3 detí s Fabryho chorobou má kĺbový syndróm pripomínajúci reumatický. S progresiou ochorenia sa objavujú alebo zhoršujú bolesti svalov a únava, zhoršuje sa zrak (poškodenie ciev sietnice, katarakta), objavujú sa príznaky poškodenia kardiovaskulárneho systému a obličiek, zvyšuje sa krvný tlak a do 30. – 40. roku života sa vyvíja srdcové a/alebo renálne zlyhanie.

Kardiovaskulárne poškodenie pri Fabryho chorobe sa vyznačuje rôznymi prejavmi a často určuje prognózu ochorenia: môže sa pozorovať hypertrofická kardiomyopatia, chlopňová dysfunkcia, poruchy srdcového rytmu a vedenia, tromboembolické prejavy a renovaskulárna hypertenzia.

Bolesť pri Fabryho chorobe môže mať formu „kríz“, vo forme záchvatov intenzívnej, neznesiteľnej, pálivej bolesti v rukách a nohách, ktorá vyžaruje do iných častí tela a trvá niekoľko minút až niekoľko dní, spolu s horúčkou, kauzalgiou a zvýšenou sedimentáciou erytrocytov (ESR).

Angiokeratómy majú vzhľad bodovej, keratinizovanej, cievnej vyrážky s priemerom nie väčším ako niekoľko milimetrov, ktorá je lokalizovaná v oblasti pupka, na kolenách, lakťoch, teda tam, kde je koža vystavená najväčšiemu naťahovaniu. V kožných biopsiách pri Fabryho chorobe sa zisťuje edém a mukoidný opuch stien kožných ciev, výrazné teleangiektázie, degenerácia a smrť endoteliocytov, kompenzačná proliferácia pericytov a hyperplázia mastocytov. Na ultraštrukturálnej úrovni sa zisťuje transformácia endoteliocytov a pericytov na depocyty v dôsledku akumulácie veľkých špecifických polymorfných granúl s rôznou elektrónovou hustotou s jemným pravidelným pruhovaním v cytoplazme, patognomonických pre Fabryho chorobu. Komplex uvedených štrukturálnych zmien možno interpretovať ako prejav systémovej vaskulopatie. Najčastejšie sa angiokeratómy vyskytujú v dospievaní a v niektorých prípadoch môžu byť prvým prejavom ochorenia.

Jedným z prvých príznakov môže byť aj charakteristický rohovkový príznak vo forme hviezdy, odhalený štrbinovou lampou a neovplyvňujúci zrakovú ostrosť.

Hypertrofická kardiomyopatia pri Fabryho chorobe je najčastejšie neobštrukčná symetrická, menej často - obštrukčná alebo apikálna. V niektorých prípadoch sa hypertrofická kardiomyopatia u adolescentov môže vyskytnúť izolovane bez angiokeratózy a proteinúrie. Fabryho chorobu možno podozrievať v prípadoch nejasnej kardiomegálie s kombináciou skráteného PR intervalu (menšieho alebo rovného 0,12 s), vysokého napätia ventrikulárneho komplexu v ľavých hrudných zvodoch a obrovských negatívnych T vĺn. V prípade vazorenálnej hypertenzie je hypertrofia myokardu spolu so špecifickou léziou (akumulácia glykolipidov) spojená s pretrvávajúcou arteriálnou hypertenziou a spôsobuje zlyhanie ľavej komory. Pri nadmernej hypertrofii interventrikulárneho septa (zvyčajne viac ako 20 mm) sa vyvíja obštrukčná forma hypertrofickej kardiopatie.

Echokardiografické vyšetrenie odhaľuje zhutnenie myokardu s „granulárnymi“ inklúziami, hypertrofiu medzikomorového septa a zadnej steny ľavej komory. Scintigrafia myokardu s TL-201 odhaľuje zvýšenie vstupu izotopov do myokardu, predovšetkým do srdcového hrotu, spôsobené ukladaním glykosfingolipidov a zaznamenané ešte pred rozvojom zjavnej srdcovej hypertrofie. Svetelná mikroskopia endomyokardiálnej biopsie pravej komory odhaľuje vakuolizáciu cytoplazmy a elektrónová mikroskopia odhaľuje elektrónovo-denzné myelínové usadeniny.

Dysfunkcia chlopní sa najčastejšie prejavuje ako aortálna insuficiencia spojená s ukladaním fosfolipidových usadenín v stróme chlopne alebo menej často v dôsledku dilatácie koreňa aorty.

Približne 50 % pacientov má prolaps mitrálnej chlopne v kombinácii s dilatáciou aorty a latentnou kardiomyopatiou.

Poruchy srdcového rytmu a vedenia vzruchov sa prejavujú rôznymi variantmi heterotopických arytmií a blokád a sú spojené s poškodením sínusových a atrioventrikulárnych uzlov. Možná je slabosť sínusového uzla, ktorá sa prejavuje patologickou bradykardiou, fibriláciou/flutterom predsiení, transverzálnym atrioventrikulárnym blokom a ich kombináciou. Slabosť sínusových a atrioventrikulárnych uzlov je základom syndrómu náhlej smrti u pacientov s Fabryho chorobou.

Tromboembolické poruchy sú spojené so zvýšenou agregáciou krvných doštičiek a vysokými hladinami beta-tromboglobulínov v krvnej plazme. Častejšie sa vyskytuje hlboká periférna žilová trombóza a tromboembólia portálneho systému v systéme pľúcnej artérie.

Renálna dysfunkcia, spojená predovšetkým s ukladaním glykolipidov v endoteli renálnych glomerulov, sa prejavuje arteriálnou hypertenziou, proteinúriou a následným rozvojom chronického zlyhania obličiek.

Pri Fabryho chorobe sa často po jedle objavuje bolesť brucha, nevoľnosť a hnačka.

Diagnóza Fabryho choroby

Diagnóza u mužských pacientov je klinická, založená na prítomnosti typických kožných lézií (angiokeratómov) v dolnej časti trupu, ako aj charakteristických príznakov periférnej neuropatie (spôsobujúcej pálivú bolesť v končatinách), zákalu rohovky a opakujúcich sa epizód horúčky až do febrilných úrovní. K úmrtiu dochádza v dôsledku zlyhania obličiek alebo srdcových či mozgových komplikácií hypertenzie alebo iných cievnych lézií. Heterozygotné ženy sú zvyčajne klinicky asymptomatické, ale môžu mať miernu formu ochorenia, často charakterizovanú zákalom rohovky.

Diagnóza je založená na testovaní aktivity galaktozidázy, buď prenatálne v amnyocytoch alebo choriových klkoch, alebo postnatálne v sére alebo leukocytoch.

Najdostupnejšou metódou diagnostiky Fabryho choroby je stanovenie aktivity alfa-galaktozidázy v leukocytoch alebo kultivovaných kožných fibroblastoch. Diagnostický význam má aj štúdium bioptického materiálu vrátane kože a obličiek. Prenatálna diagnostika ochorenia je možná stanovením aktivity alfa-galaktozidázy v kultivovaných bunkách získaných z plodovej vody.

[ 2 ]

Liečba Fabryho choroby

Najsľubnejšou terapiou je v súčasnosti substitučná terapia s použitím rekombinantnej ľudskej alfa-galaktozidázy A, ktorá sa podáva intravenózne raz za dva týždne. Pri použití tohto lieku sa preukázala významná účinnosť, ktorá sa prejavuje jednak znížením (až úplným vymiznutím) ukladania glykolipidov v cievnom endoteli, jednak znížením závažnosti klinických prejavov ochorenia. Liečba liekom Fabrazyme sa dopĺňa predpisovaním symptomatických látok, avšak ak nie je možné tento liek použiť, symptomatická terapia sa stáva hlavnou a je určená povahou klinických prejavov u konkrétneho pacienta. Transplantácia obličiek je účinná pri liečbe zlyhania obličiek.