Panhypopituitarizmus - prehľad informácií

Panhypopituitarizmus označuje syndróm endokrinnej nedostatočnosti, ktorý spôsobuje čiastočnú alebo úplnú stratu funkcie prednej hypofýzy. Pacienti majú veľmi rôznorodý klinický obraz, ktorého výskyt je spôsobený nedostatkom špecifických tropných hormónov (hypopituitarizmus). Diagnóza zahŕňa špecifické laboratórne testy merajúce bazálne hladiny hormónov hypofýzy a ich hladiny po rôznych provokačných testoch. Liečba závisí od príčiny patológie, ale zvyčajne spočíva v chirurgickom odstránení nádoru a podávaní substitučnej terapie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Príčiny zníženej funkcie hypofýzy

Príčiny priamo súvisiace s hypofýzou (primárny hypopituitarizmus)

• Nádory:
  • Adenómy hypofýzy.
  • Kraniofaryngiómy
• Infarkt alebo ischemická nekróza tkaniva hypofýzy:
• Hemoragický infarkt (mŕtvica alebo ruptúra hypofýzy) - popôrodný (Sheehanov syndróm) alebo sa vyvíjajúci pri diabete mellitus alebo kosáčikovitej anémii.
• Cievna trombóza alebo aneuryzma, najmä vnútornej krčnej tepny
• Infekčné a zápalové procesy: Meningitída (tuberkulóznej etiológie, spôsobená inými baktériami, plesňovou alebo malarickou etiológiou). Hypofyzárne abscesy. Sarkoidóza.
• Infiltratívne procesy: Hemochromatóza.
• Granulomatóza Langerhansových buniek (histiocytóza - Hand-Schuler-Christianova choroba)
• Idiopatický, izolovaný alebo viacnásobný deficit hormónov hypofýzy
• Iatrogénne:
• Rádioterapia.
• Chirurgické odstránenie
• Autoimunitná dysfunkcia hypofýzy (lymfocytová hypofyzitída)

Príčiny priamo súvisiace s patológiou hypotalamu (sekundárny hypopituitarizmus)

• Hypothalamické nádory:
  • Epidendymómy.
  • Meningiómy.
  • Nádorové metastázy.
  • Pinealóm (nádor epifýzy)
• Zápalové procesy, ako je sarkoidóza
• Izolovaný alebo viacnásobný deficit hypotalamických neurohormónov
• Operácia na stopke hypofýzy
• Trauma (niekedy spojená s fraktúrami bazálnej časti lebky)

Iné príčiny panhypopituitarizmu

[ 4 ]

Príznaky panhypopituitarizmu

Všetky klinické príznaky a symptómy priamo súvisia s bezprostrednou príčinou tejto patológie a sú spojené s rozvíjajúcim sa nedostatkom alebo úplnou absenciou zodpovedajúcich hormónov hypofýzy. Prejavy sa zvyčajne prejavujú postupne a pacient si ich nemôže všimnúť; niekedy sa ochorenie vyznačuje akútnymi a živými prejavmi.

Spravidla sa najprv znižuje množstvo gonadotropínov, potom rastového hormónu a nakoniec TSH a ACTH. Existujú však prípady, keď sa najskôr znížia hladiny TSH a ACTH. Deficit ADH je pomerne zriedkavo dôsledkom primárnej patológie hypofýzy a je najtypickejší pre poškodenie stopky hypofýzy a hypotalamu. Funkcia všetkých cieľových endokrinných žliaz sa znižuje v podmienkach úplného nedostatku hormónov hypofýzy (panhypopituitarizmus).

Nedostatok luteinizačného hormónu (LH) a folikuly stimulujúceho hormónu (FSH) hypofýzy u detí vedie k oneskorenému pohlavnému vývoju. U premenopauzálnych žien sa vyvíja amenorea, znižuje sa libido, miznú sekundárne pohlavné znaky a pozoruje sa neplodnosť. U mužov sa vyskytuje erektilná dysfunkcia, atrofia semenníkov, znížené libido, miznú sekundárne pohlavné znaky a znižuje sa spermatogenéza s následnou neplodnosťou.

Nedostatok rastového hormónu (GH) môže prispievať k únave, ale u dospelých je zvyčajne asymptomatický a klinicky nezistiteľný. Hypotéza, že nedostatok GH urýchľuje aterosklerózu, nebola dokázaná. Nedostatok TSH vedie k hypotyreóze s príznakmi, ako je opuch tváre, chrapot, bradykardia a zvýšená citlivosť na chlad. Nedostatok ACTH vedie k zníženej funkcii kôry nadobličiek a zodpovedajúcim príznakom (únava, impotencia, znížená tolerancia stresu a odolnosť voči infekciám). Hyperpigmentácia, charakteristická pre primárnu insuficienciu nadobličiek, sa pri nedostatku ACTH nezistila.

Poškodenie hypotalamu, ktoré vedie k hypopituitarizmu, môže tiež viesť k narušeniu centra kontroly chuti do jedla, čo má za následok syndróm podobný anorexii nervosa.

Sheehanov syndróm, ktorý sa u žien vyvíja v popôrodnom období, je dôsledkom nekrózy hypofýzy v dôsledku hypovolémie a šoku, ktorý sa náhle vyvinul počas pôrodu. Po pôrode ženy nedojčia a pacientky sa môžu sťažovať na zvýšenú únavu a vypadávanie vlasov v oblasti ohanbia a podpazušia.

Apoplexia hypofýzy je komplex symptómov, ktorý sa vyvíja buď v dôsledku hemoragického infarktu žľazy, alebo na pozadí nezmeneného tkaniva hypofýzy, alebo častejšie v dôsledku kompresie tkaniva hypofýzy nádorom. Medzi akútne príznaky patrí silná bolesť hlavy, stuhnutý krk, horúčka, poruchy zorného poľa a paralýza okulomotorických svalov. Vzniknutý opuch môže stlačiť hypotalamus, čo môže viesť k ospalému zhoršeniu vedomia alebo kóme. Rôzne stupne dysfunkcie hypofýzy sa môžu vyvinúť náhle a pacient môže upadnúť do kolapsu v dôsledku nedostatku ACTH a kortizolu. V mozgovomiechovom moku je často prítomná krv a magnetická rezonancia odhaľuje známky krvácania.

Diagnóza panhypopituitarizmu

Klinické príznaky sú často nešpecifické a diagnóza musí byť potvrdená predtým, ako sa pacientovi odporučí celoživotná substitučná liečba.

Dysfunkciu hypofýzy možno rozpoznať podľa klinických príznakov neurogénnej anorexie, chronického ochorenia pečene, svalovej dystrofie, autoimunitného polyendokrinného syndrómu a patológie iných endokrinných orgánov. Klinický obraz môže byť obzvlášť mätúci, keď je funkcia viac ako jedného endokrinného orgánu znížená súčasne. Je potrebné preukázať prítomnosť štrukturálnej patológie hypofýzy a neurohormonálneho deficitu.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Vzorky potrebné na vizualizáciu

Všetci pacienti by mali mať pozitívne výsledky na CT alebo MRI s vysokým rozlíšením so špeciálnymi kontrastnými látkami (na vylúčenie štrukturálnych abnormalít, ako sú adenómy hypofýzy). Pozitrónová emisná tomografia (PET), ktorá sa používa v niekoľkých špecializovaných centrách, sa v bežnej klinickej praxi vykonáva zriedkavo. Ak moderné neurorádiologické vyšetrenie nie je možné, jednoduchá laterálna kužeľová kraniografia sella turcica dokáže odhaliť makroadenóm hypofýzy s priemerom väčším ako 10 mm. Mozgová angiografia je indikovaná iba vtedy, keď iné diagnostické testy naznačujú paraselárne cievne abnormality alebo aneuryzmy.

Diferenciálna diagnostika generalizovaného hypopituitarizmu s inými ochoreniami

Patológia	Diferenciálne diagnostické kritériá
Neurogénna anorexia	Prevaha u žien, kachexia, abnormálna chuť do jedla a nedostatočné hodnotenie vlastného tela, zachovanie sekundárnych pohlavných znakov, s výnimkou amenorey, zvýšené bazálne hladiny rastového hormónu a kortizolu
Alkoholické ochorenie pečene alebo hemochromatóza	Overené ochorenie pečene, zodpovedajúce laboratórne parametre
Dystrofická myotónia	Progresívna slabosť, predčasná plešatosť, katarakta, vonkajšie príznaky zrýchleného rastu, zodpovedajúce laboratórne parametre
Polyendokrinný autoimunitný syndróm	Vhodné hladiny hormónov hypofýzy

[ 8 ], [ 9 ]

Laboratórna diagnostika

Diagnostický arzenál by mal zahŕňať predovšetkým testy na deficit THG a ACTH, pretože oba tieto neurohormonálne deficity vyžadujú dlhodobú, celoživotnú liečbu. Testy na iné hormóny sú uvedené nižšie.

Mali by sa stanoviť hladiny voľného T4 a TSH. V prípadoch generalizovaného hypopituitarizmu sú hladiny oboch hormónov zvyčajne nízke. Môžu sa vyskytnúť prípady, keď je hladina TG normálna a hladina T4 nízka. Naopak, vysoká hladina TG s nízkou hladinou voľného T4 naznačuje primárnu patológiu štítnej žľazy.

Intravenózne bolusové podanie syntetického hormónu uvoľňujúceho tyreotropín (TRH) v dávke 200 až 500 mcg počas 15 až 30 sekúnd môže pomôcť identifikovať pacientov s patológiou hypotalamu spôsobujúcou dysfunkciu hypofýzy, hoci tento test sa v klinickej praxi veľmi často nepoužíva. Plazmatické hladiny TSH sa zvyčajne stanovujú 0, 20 a 60 minút po injekcii. Ak je funkcia hypofýzy normálna, plazmatická hladina TSH by mala stúpnuť na viac ako 5 IU/l s maximálnou koncentráciou 30 minút po injekcii. U pacientov s patológiou hypotalamu sa môže vyskytnúť oneskorený vzostup plazmatického TSH. Niektorí pacienti s primárnym ochorením hypofýzy však majú tiež oneskorený vzostup hladín TSH.

Samotné hladiny kortizolu v sére nie sú spoľahlivým indikátorom dysfunkcie osi hypofýza-nadobličky. Preto by sa mal zvážiť jeden z niekoľkých provokačných testov. Jedným z testov používaných na posúdenie rezervy ACTH (a je tiež dobrým indikátorom rezervy rastového hormónu (GH) a prolaktínu) je test tolerancie na inzulín. Krátkodobo pôsobiaci inzulín v dávke 0,1 U/kg telesnej hmotnosti sa injekčne podáva intravenózne počas 15 – 30 sekúnd a potom sa venózna krv testuje na hladinu GH, kortizolu a bazálnej glukózy (pred podaním inzulínu) a 20, 30, 45, 60 a 90 minút po injekcii. Ak hladina glukózy v venóznej krvi klesne pod 40 mg/ml (menej ako 2,22 mmol/l) alebo sa objavia príznaky hypoglykémie, kortizol by sa mal zvýšiť na hladinu približne > 7 μg/ml alebo > 20 μg/ml.

(UPOZORNENIE: Tento test je riskantný u pacientov s preukázaným panhypopituitarizmom alebo diabetes mellitus a u starších ľudí a je kontraindikovaný u pacientov so závažnou ischemickou chorobou srdca alebo epilepsiou. Test sa musí vykonať pod dohľadom lekára.)

Test zvyčajne vyvolá iba prechodnú dýchavičnosť, tachykardiu a úzkosť. Ak sa pacienti sťažujú na palpitácie, mdloby alebo záchvat, test by sa mal okamžite ukončiť rýchlym intravenóznym podaním 50 ml 50 % roztoku glukózy. Výsledky samotného testu tolerancie na inzulín nerozlišujú medzi primárnou (Addisonova choroba) a sekundárnou (hypopituitarizmus) adrenálnou insuficienciou. Diagnostické testy, ktoré umožňujú takúto diferenciálnu diagnostiku a posúdenie funkcie osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky, sú opísané nižšie, po opise Addisonovej choroby. Alternatívou k vyššie opísanému provokačnému testu je test s hormónom uvoľňujúcim kortikotropín (CRF). CRF sa podáva intravenózne prúdovou injekciou v dávke 1 mcg/kg. Plazmatické hladiny ACTH a kortizolu sa merajú 15 minút pred injekciou a 15, 30, 60, 90 a 120 minút po nej. Medzi vedľajšie účinky patrí dočasné sčervenanie tváre, kovová chuť v ústach a prechodná hypotenzia.

Hladiny prolaktínu sa zvyčajne merajú a sú často zvýšené 5-krát nad normálnu hodnotu v prítomnosti veľkého nádoru hypofýzy, a to aj v prípadoch, keď nádorové bunky prolaktín neprodukujú. Nádor mechanicky stláča stopku hypofýzy, čím zabraňuje uvoľňovaniu dopamínu, ktorý inhibuje produkciu a uvoľňovanie prolaktínu hypofýzou. Pacienti s takouto hyperprolaktinémiou majú často sekundárny hypogonadizmus.

Meranie bazálnych hladín LH a FSH je optimálnym spôsobom posúdenia hypopituitarizmu u postmenopauzálnych žien, ktoré neužívajú exogénne estrogény, u ktorých sú koncentrácie gonadotropínov v krvnom obehu typicky vysoké (> 30 mIU/ml). Hoci hladiny gonadotropínov bývajú u iných pacientok s panhypopituitarizmom nízke, ich hladiny sa stále pohybujú v normálnom rozmedzí. Hladiny oboch hormónov by sa mali zvýšiť v reakcii na 100 mcg intravenózneho hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH), pričom LH dosahuje vrchol približne 30 minút a FSH 40 minút po podaní GnRH. Avšak v prípade hypotalamo-hypofyzárnej dysfunkcie môže byť normálna alebo znížená odpoveď alebo žiadna odpoveď na podanie GnRH. Priemerné hodnoty zvýšených hladín LH a FSH v reakcii na stimuláciu GnRH sa značne líšia. Preto vykonanie exogénneho stimulačného testu s GnRH neumožňuje presné rozlíšenie primárnych porúch hypotalamu od primárnej patológie hypofýzy.

Skríning nedostatku rastového hormónu (GH) sa u dospelých neodporúča, pokiaľ nie je plánovaná liečba GH (napr. u pacientov s hypopituitarizmom, ktorí sú liečení totálnou substitučnou terapiou pre nevysvetliteľnú stratu svalovej sily a kvality života). Podozrenie na nedostatok GH existuje, keď sú nedostatočné dva alebo viac hypofyzárnych hormónov. Keďže hladiny GH v krvnom obehu sa značne líšia v závislosti od dennej doby a iných faktorov, čo sťažuje ich interpretáciu, v laboratórnej praxi sa používa inzulínu podobný rastový faktor (IGF-1), ktorý odráža cirkulujúci GH. Nízke hladiny IGF-1 naznačujú nedostatok GH, ale normálne hladiny ho nevylučujú. V tomto prípade môže byť potrebný provokatívny test uvoľňovania GH.

Najúčinnejšou metódou na posúdenie funkcie hypofýzy je vyhodnotenie laboratórnej odpovede na súčasné podanie viacerých hormónov. Hormón uvoľňujúci rastový hormón (GH) (1 μg/kg), hormón uvoľňujúci kortikotropín (1 μg/kg), hormón uvoľňujúci tyreotropín (TRH) (200 μg/kg) a hormón uvoľňujúci gonadotropín (GnRH) (100 μg/kg) sa podávajú spoločne intravenózne prúdovou injekciou počas 15 – 30 sekúnd. Potom sa v určitých rovnakých časových intervaloch počas 180 minút merajú hladiny glukózy, kortizolu, rastového hormónu, tiamínového hormónu, prolaktínu, LH, FSH a ACTH v žilovej krvi. Konečná úloha týchto uvoľňujúcich faktorov (hormónov) pri posudzovaní funkcie hypofýzy sa stále určuje. Interpretácia hodnôt hladín všetkých hormónov v tomto teste je rovnaká ako predtým pre každý z nich.

Liečba panhypopituitarizmu

Liečba spočíva v hormonálnej substitučnej terapii zodpovedajúcich endokrinných žliaz, ktorých funkcia je znížená. U dospelých do 50 rokov vrátane sa nedostatok rastového hormónu (GH) niekedy lieči GH v dávke 0,002 – 0,012 mg/kg telesnej hmotnosti, subkutánne, jedenkrát denne. Pri liečbe je obzvlášť dôležité zlepšiť výživu, zvýšiť svalovú hmotu a boj proti obezite. Hypotéza, že substitučná terapia GH zabraňuje zrýchleniu systémovej aterosklerózy vyvolanej nedostatkom GH, nebola potvrdená.

V prípadoch, keď je hypopituitarizmus spôsobený nádorom hypofýzy, by sa mala predpísať adekvátna špecifická liečba nádoru spolu so substitučnou terapiou. Terapeutické taktiky v prípade vzniku takýchto nádorov sú kontroverzné. V prípade malých nádorov, ktoré nevylučujú prolaktín, väčšina uznávaných endokrinológov odporúča ich transsfenoidálnu resekciu. Väčšina endokrinológov považuje agonisty dopamínu, ako je bromokriptín, pergolid alebo dlhodobo pôsobiaci kabergolín, za celkom prijateľné na začatie farmakoterapie prolaktinómov bez ohľadu na ich veľkosť. U pacientov s makroadenómami hypofýzy (> 2 cm) a významne zvýšenými hladinami cirkulujúceho prolaktínu v krvi môže byť okrem liečby agonistami dopamínu potrebná chirurgická alebo rádioterapia. Vysokonapäťové ožarovanie hypofýzy môže byť zahrnuté do komplexnej terapie alebo použité samostatne. V prípade veľkých nádorov so supraselárnym rastom nemusí byť možné úplné chirurgické odstránenie nádoru, buď transsfenoidálne, alebo transfrontálne; v tomto prípade je vysokokonapäťová rádioterapia opodstatnená. V prípade hypofyzárnej apoplexie je urgentný chirurgický zákrok opodstatnený, ak sa vizualizujú patologické oblasti alebo sa náhle vyvinie paralýza okulomotorických svalov, alebo ak sa v dôsledku rozvoja hypotalamickej kompresie zvýši ospalosť až do kómy. A hoci v niektorých prípadoch môže postačovať terapeutická taktika s použitím vysokých dávok glukokortikoidov a celkovo posilňujúca liečba, stále sa odporúča okamžite vykonať transsfenoidálnu dekompresiu nádoru.

V prípadoch nízkych hladín hormónov hypofýzy v krvi sa môže použiť aj chirurgický zákrok a rádioterapia. U pacientov podstupujúcich rádioterapiu môže endokrinná funkcia postihnutých oblastí hypofýzy v priebehu mnohých rokov klesať. Hormonálny stav by sa však mal po takejto liečbe často hodnotiť, najlepšie ihneď po 3 mesiacoch, potom po 6 mesiacoch a následne ročne. Takéto monitorovanie by malo zahŕňať aspoň testovanie funkcie štítnej žľazy a nadobličiek. U pacientov sa môžu vyvinúť aj zrakové poruchy spojené s fibrózou optického chiazmu. Zobrazovanie tureckého sedla a zobrazenie postihnutých oblastí hypofýzy by sa malo vykonávať aspoň každé 2 roky počas 10 rokov, najmä ak je prítomné zvyškové nádorové tkanivo.