Zmiešaná kryoglobulinémia a poškodenie obličiek

Zmiešaná kryoglobulinémia je špeciálny typ systémovej vaskulitídy malých ciev, ktorá sa vyznačuje ukladaním kryoglobulínov v stene cievy a najčastejšie sa prejavuje kožnými léziami vo forme purpury a renálnych glomerúl.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Príčiny zmiešaná kryoglobulinémia

V súčasnosti by sa termín „esenciálna kryoglobulinémia“ mal považovať za podmienený, pretože príčina zmiešanej kryoglobulinémie je jasne stanovená – ide o vírusové infekcie. Vo veľkej väčšine prípadov je kryoglobulinémia spojená s HCV a úloha iných vírusov (Epstein-Barrovej, hepatitídy A a B) je menej významná. U pacientov infikovaných HCV sa frekvencia detekcie kryoglobulinémie pohybuje od 34 do 54 %. Pri zmiešanej kryoglobulinémii sa markery infekcie HCV v krvi detegujú v 63 – 76 % prípadov a v kryoprecipitátoch v 75 – 99 % prípadov.

Predpokladá sa, že HCV stimuluje proliferáciu špecifického klonu B lymfocytov, ktorý produkuje polyklonálny (IgM) alebo monoklonálny (IgMic) reumatoidný faktor. Väzba tohto faktora v krvi alebo in situ na IgG (pri infekcii HCV vykazuje IgG vlastnosti protilátok proti HCV) vedie k tvorbe kryoglobulínov typu II, ktorých ukladanie v stene malých ciev vrátane glomerulárnych kapilár je sprevádzané spotrebou zložiek komplementu, čo vyvoláva poškodenie cievnej steny a rozvoj zápalu.

Ukázalo sa, že monoklonálny IgMic reumatoidný faktor zmiešaných kryoglobulínov má schopnosť viazať sa na fibronektín mezangiálnej matrice glomerulov, čo vysvetľuje vysokú nefritogenicitu kryoglobulínov typu II. Poškodenie obličiek sa pozoruje pri oboch typoch zmiešanej kryoglobulinémie, ale pri type II - 3-krát častejšie.

Na rozdiel od typu III, pri ktorom sú renálne prejavy nešpecifické, typ II s monoklonálnym IgMic vyvíja glomerulonefritídu so špeciálnymi morfologickými znakmi, čo umožňuje považovať ju za samostatný variant glomerulonefritídy - kryoglobulinemickú.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patogenézy

Morfologicky je kryoglobulinemická glomerulonefritída variantom mezangiokapilárnej glomerulonefritídy, ktorá je takmer výlučne spojená so zmiešanou kryoglobulinémiou typu II a vyznačuje sa znakmi, ktoré ju odlišujú od idiopatickej mezangiokapilárnej glomerulonefritídy typu I a difúznej proliferatívnej lupusovej nefritídy. Patria sem:

• Masívna infiltrácia glomerúl leukocytmi, prevažne monocytmi/makrofágmi, spôsobujúca výraznú endokapilárnu proliferáciu.
• Prítomnosť tzv. „intraluminálnych“ trombov v glomerulárnych kapilárach - amorfných eozinofilných PAS-pozitívnych depozitov rôznej veľkosti, priliehajúcich k vnútornému povrchu kapilárnej steny a často úplne blokujúcich lúmen kapilár. Imunofluorescenčná metóda odhalila prítomnosť kryoglobulínov identických s cirkulujúcimi v zložení týchto intrakapilárnych depozitov. Elektrónová mikroskopia odhalila fibrilárnu alebo mikrotubulárnu štruktúru týchto depozitov, identickú so štruktúrou kryoprecipitátu získaného od toho istého pacienta in vitro.
• Dvojstenná glomerulárna bazálna membrána v dôsledku interpozície monocytov/makrofágov medzi glomerulárnou bazálnou membránou a endotelovými bunkami alebo novovytvoreným membránovitým materiálom. Dvojstenná glomerulárna bazálna membrána je výraznejšia pri kryoglobulinemickej glomerulonefritíde ako pri mezangiokapilárnej glomerulonefritíde, kde je výsledkom interpozície mezangiálnych buniek. Približne 30 % pacientov s kryoglobulinemickou glomerulonefritídou má znaky vaskulitídy malých a stredne veľkých artérií, charakterizovanej fibrinoidnou nekrózou a monocytovou infiltráciou cievnej steny. Renálna vaskulitída sa môže vyskytnúť aj bez postihnutia glomerulov a často koreluje so závažnosťou purpury alebo vaskulitídy mezenterických artérií.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Príznaky zmiešaná kryoglobulinémia

Medzi príznaky zmiešanej kryoglobulinémie patrí rozvoj kryoglobulinemickej vaskulitídy, ktorá sa pozoruje u 50 – 67 % pacientov, v priemere po 15 rokoch infekcie HCV. Kryoglobulinemická vaskulitída sa najčastejšie vyvíja u žien, vo väčšine prípadov vo veku 40 – 50 rokov. Príznaky kryoglobulinemickej vaskulitídy sa vyznačujú významným polymorfizmom. Najčastejšie sa vyskytujú hmatateľné purpury na koži dolných končatín, niekedy s ulceráciou, artralgiou, Raynaudov syndróm a periférna polyneuropatia. Charakteristický je aj syndróm bolesti brucha (ktorý v niektorých prípadoch vedie k chirurgickým zákrokom) a hepatosplenomegália. Sjögrenov syndróm a lymfadenopatia sa pozorujú menej často.

Poškodenie obličiek pri zmiešanej kryoglobulinémii

Glomerulonefritída je najčastejšou visceritídou, ktorá sa pozoruje u 35 – 50 % pacientov so zmiešanou kryoglobulinémiou. Príznaky zmiešanej kryoglobulinémie a poškodenia obličiek sa zvyčajne objavujú niekoľko mesiacov alebo rokov po prvých príznakoch ochorenia (purpura, artralgia), ale u niektorých pacientov je glomerulonefritída kombinovaná s extrarenálnymi príznakmi už na začiatku kryoglobulinémie. V zriedkavých prípadoch predchádza rozvoj glomerulonefritídy iným prejavom zmiešanej kryoglobulinémie (nefritická maska). Renálny proces sa prejavuje ako akútny nefritický syndróm u približne štvrtiny pacientov, nefrotický syndróm u 20 % a viac ako 50 % má stredne závažný močový syndróm, ktorý sa prejavuje proteinúriou a erytrocytúriou. U menej ako 5 % pacientov má glomerulonefritída od samého začiatku rýchlo progresívny priebeh alebo debutuje ako oligurické akútne zlyhanie obličiek. Pacienti s kryoglobulinemickou glomerulonefritídou majú včasnú a vo väčšine prípadov závažnú arteriálnu hypertenziu, ktorej komplikácie (akútny infarkt myokardu, mozgová príhoda) môžu u pacientov spôsobiť smrť.

Priebeh glomerulonefritídy pri zmiešanej kryoglobulinémii je variabilný. Takmer tretina pacientov, najmä v prítomnosti akútneho nefritického syndrómu, dosiahne remisiu renálneho procesu v priebehu niekoľkých dní až niekoľkých týždňov. Vo väčšine prípadov sa pozoruje stabilný priebeh nefritídy s minimálnym močovým syndrómom a normálnou funkciou obličiek. U 20 % pacientov má glomerulonefritída vlnovitý priebeh s častými relapsmi akútneho nefritického syndrómu, ktoré sa spravidla zhodujú s exacerbáciou vaskulitídy a relapsom extrarenálnych symptómov. Progresia kryoglobulinemickej glomerulonefritídy s rozvojom terminálneho zlyhania obličiek sa zriedkavo pozoruje (10 % prípadov), spravidla u pacientov s konštantne vysokou alebo rastúcou kryoglobulinémiou. Predpokladá sa, že závažnosť poškodenia obličiek pri kryoglobulinemickej vaskulitíde zvyčajne nekoreluje s úrovňou kryoglobulinémie, avšak pri štúdii NA... Mukhina, LV Kozlovskaya zistili vysokú frekvenciu rýchlo progresívnej glomerulonefritídy a nefrotického syndrómu s vysokou hladinou kryoglobulínov typu II (viac ako 1 mg/ml).

Formuláre

Kryoglobulíny sú sérové imunoglobulíny, ktoré majú vlastnosť reverzibilnej studenej precipitácie. V závislosti od zloženia existujú 3 typy kryoglobulínov.

• Kryoglobulíny typu I sú monoklonálne imunoglobulíny, prevažne triedy IgM; tento typ kryoglobulínu, ktorý sa nachádza pri mnohopočetnom myelóme alebo Waldenstromovej chorobe, zriedkavo spôsobuje poškodenie obličiek.
• Kryoglobulíny typu II a III sú zmiešané, pretože pozostávajú z najmenej 2 imunoglobulínov, z ktorých jeden (polyklonálny IgG) pôsobí ako antigén a druhý, ktorý je protilátkou, je naň viazaný imunoglobulín (anti-IgG), zvyčajne triedy IgM, ktorý má aktivitu reumatoidného faktora. Zloženie kryoglobulínov typu II zahŕňa monoklonálny IgM (obsahujúci hlavne jeden typ ľahkých reťazcov - k), typu III - polyklonálny (obsahujúci k- a X-ľahké reťazce).

Zmiešaná kryoglobulinémia typu II a III sa môže vyvinúť pri rade infekčných a autoimunitných ochorení a v tomto prípade sa nazýva sekundárna zmiešaná kryoglobulinémia. Až donedávna nebolo možné u približne 30 % pacientov preukázať súvislosť medzi kryoglobulinémiou a inou patológiou, čo viedlo k vzniku termínu „esenciálna kryoglobulinémia“. Esenciálnu kryoglobulinémiu opísal M. Meltzer v roku 1966 ako syndróm zahŕňajúci celkovú slabosť, purpuru, artralgiu (Meltzerova triáda) v kombinácii s kryoglobulinémiou typu II.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostika zmiešaná kryoglobulinémia

Laboratórna diagnostika zmiešanej kryoglobulinémie

Diagnóza zmiešanej kryoglobulinémie zahŕňa detekciu kryoglobulínov v krvnom sére (hladina kryokritu nad 1 %). Reumatoidný faktor IgM sa často deteguje vo vysokom titri. Kryoglobulinemická vaskulitída je charakterizovaná znížením celkovej hemolytickej aktivity zložiek komplementu CH50, C4 a Clq s normálnym obsahom C3, ktorého zníženie je typické pre nekryoglobulinemickú mezangiokapilárnu glomerulonefritídu.

Veľkú diagnostickú hodnotu má detekcia markerov hepatitídy C v krvnom sére: protilátok proti HCV a HCV RNA.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Liečba zmiešaná kryoglobulinémia

Na liečbu aktívnej kryoglobulinemickej glomerulonefritídy (akútny nefritický a/alebo nefrotický syndróm s rýchlym rozvojom zlyhania obličiek) sa má predpísať imunosupresívna liečba (kombinácia glukokortikoidov a cytostatík) a plazmaferéza (kryoferéza).

• Liečba zmiešanej kryoglobulinémie glukokortikoidmi začína intravenóznym podávaním ultravysokých dávok (1 g metylprednizolónu) počas 3 dní, po ktorých nasleduje prechod na perorálne podávanie prednizolónu v dávke 1 mg/kg telesnej hmotnosti denne počas 4 týždňov, po ktorom sa dávka lieku postupne znižuje na udržiavaciu dávku, ktorá sa udržiava niekoľko mesiacov. Cyklofosfamid sa predpisuje v dávke 2 mg/kg telesnej hmotnosti denne počas najmenej 4 mesiacov alebo ako pulzná terapia v dávke 800 – 1 000 mg intravenózne v intervaloch 3 – 4 týždňov, kým sa nezmierni akútny nefritický alebo nefrotický syndróm. Dávka cyklofosfamidu závisí od stavu funkcie obličiek: ak je obsah kreatinínu v krvi vyšší ako 450 μmol/l, znižuje sa o 50 %.
• Plazmaferéza alebo kryoferéza sa vykonáva 3-krát týždenne počas 2-3 týždňov iba v kombinácii s aktívnou imunosupresívnou liečbou, čo pomáha predchádzať vzniku rebound syndrómu, ktorý je možný po ukončení procedúr v dôsledku zvýšenia kryokritu.

V súčasnosti sa zmenil prístup k liečbe kryoglobulinemickej vaskulitídy vrátane glomerulonefritídy, čo uľahčila identifikácia súvislosti medzi kryoglobulinémiou a infekciou HCV. Predpokladá sa, že etiotropná liečba zmiešanej kryoglobulinémie zameraná na eradikáciu vírusu povedie k vymiznutiu kryoglobulinémie a klinických prejavov vaskulitídy, ktorú spôsobuje. Na tento účel sa odporúča predpisovať alfa-interferónové lieky v monoterapii alebo v kombinácii s ribavirínom. Výhodne dlhodobá (počas 12 mesiacov) liečba alfa-interferónovými liekmi v dávke 5 miliónov IU denne v kombinácii s ribavirínom (1000 – 1200 mg/deň).

Množstvo štúdií o účinnosti antivírusových liekov pri kryoglobulinemickej vaskulitíde spojenej s HCV ukázalo, že zlepšujú priebeh kožného procesu, vedú k eliminácii markerov HCV, zníženiu hladiny kryokritu a zvýšeniu CH-50, ale neovplyvňujú aktivitu glomerulonefritídy a nebránia jej progresii.

Okrem toho bol pozitívny účinok krátkodobý. Prerušenie liečby viedlo k relapsom virémie a bolo sprevádzané vysokou frekvenciou exacerbácií kryoglobulinemickej vaskulitídy v nasledujúcich 3-6 mesiacoch. V tejto súvislosti sa antivírusová liečba odporúča pacientom s kryoglobulinemickou nefritídou spojenou s HCV so závažným močovým syndrómom bez renálnej dysfunkcie alebo s počiatočnými príznakmi zlyhania obličiek. Pacientom s aktívnou kryoglobulinemickou nefritídou spojenou s HCV, ktorá sa prejavuje akútnym nefritickým alebo nefrotickým syndrómom a rýchlo sa zhoršujúcim zlyhaním obličiek, sú indikované glukokortikoidy a cytostatiká v kombinácii s plazmaferézou.

Predpoveď

Existujú 2 skupiny prognostických kritérií pre kryoglobulinemickú glomerulonefritídu spojenú s vírusom hepatitídy C: klinické a morfologické.

• Medzi klinické faktory nepriaznivej prognózy zmiešanej kryoglobulinémie patrí vek nad 50 rokov, mužské pohlavie, kombinácia infekcie HBV a HCV, známky replikácie vírusu, cirhóza pečene, recidivujúca kožná purpura, arteriálna hypertenzia, koncentrácia kreatinínu v krvi viac ako 130 μmol/l na začiatku ochorenia, hypokomplementémia, hladina kryokritu viac ako 10 %.
• Morfologické príznaky nefritídy, ako sú intrakapilárne tromby, závažná monocytová infiltrácia glomerulov a akútna vaskulitída intrarenálnych artérií, sú spojené s nepriaznivou prognózou zmiešanej kryoglobulinémie.

[ 30 ], [ 31 ]