Zmiešaná kryoglobulinémia a poškodenie obličiek

Zmiešané kryoglobulinémie - špeciálny typ systémovej vaskulitídy malých ciev, vyznačujúci sa tým, ukladaním v cievnej steny kryoglobuliny a najčastejšie prejavuje ako kožné lézie purpury a obličkových glomerulov.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Príčiny zmiešaná kryoglobulinémia

V súčasnosti by sa mal pojem "základná kryoglobulinémia" považovať za podmienečný, pretože je jasne stanovená príčina zmiešanej kryoglobulinémie - ide o vírusové infekcie. Vo väčšine prípadov je kryoglobulinémia spojená s HCV a úloha ostatných vírusov (Epstein-Barr, hepatitída A a B) je menej významná. U pacientov infikovaných HCV sa výskyt kryoglobulinémie pohybuje od 34 do 54%. Pri zmiešanej kryoglobulinémii sa v 63 až 76% prípadov detegujú HCV infekcie v krvi a 75 až 99% prípadov v kryoprecipitáte.

HCV, sa predpokladá, že stimulujú proliferáciu klonu B-lymfocytov produkujúcich polyklonálne (IgM) alebo monoklonálnou (IgMic) reumatoidná faktor. Ten v krvi väzby, alebo in situ s IgG (s infekciou HCV IgG ukazuje vlastnosti protilátok proti HCV), vedie k tvorbe kryoglobuliny typu II ukladania, ktoré v stene malých ciev, vrátane kapilár glomerulov, sprevádzané spotreby zložiek komplementu indukovať poškodenie cievnej steny a rozvoj zápalu.

Bolo zistené, že monoklonálne reumatoidnej faktor IgMic zmiešané kryoglobuliny má schopnosť viazať sa na fibronektín glomerulárnej mesangiální matricu, čo vysvetľuje vysokú nefritogennost kryoglobuliny typu II. Poškodenie obličiek je pozorované u oboch typov zmiešanej kryoglobulinémie, ale v type II - 3 krát častejšie.

Naproti tomu, typu III, kde renálne prejavy nešpecifické, s typom II monoklonálnou IgMic vyvíja glomerulonefritis so špecifickými morfologických vlastností, ktoré umožňujú uvažovať ako samostatné prevedenie glomerulonefritídy - cryoglobulinaemic.

[7], [8], [9], [10], [11]

Patogenézy

Morfologicky cryoglobulinaemic prevedenie mesangiocapillary glomerulonefritída je glomerulonefritída spojené takmer výlučne s typom II zmiešané kryoglobulinemie a má vlastnosti, ktoré ho odlišujú od oboch idiopatickej mesangiocapillary typu glomerulonefritídy I, a na difúzne proliferatívne lupus nefritída. Patria medzi ne:

• Masívna infiltrácia glomerulov leukocytmi, hlavne monocyty / makrofágy, ktoré spôsobujú výraznú endokapilárnu proliferáciu.
• Prítomnosť takzvaný "intraluminálne" trombov v glomerulárnych kapilárach - amorfný eozinofilné PAS-pozitívne ložiská rôznych veľkostí priliehajúce k vnútornému povrchu steny kapilár, a často úplne okluzívny lumen kapilár. Imunofluorescenčná metóda odhalila prítomnosť kryoglobulínov identických s cirkuláciou v zložení týchto intrakapilárnych usadenín. Elektrónová mikroskopia odhaľuje fibrilárnu alebo mikrotubulovú štruktúru týchto usadenín, identickú s kryoprecipitátom získaným od toho istého pacienta in vitro.
• Dvojitý obrys glomerulárnej základnej membrány v dôsledku interpozície monocytov / makrofágov medzi glomerulárnou základnou membránou a endotelovými bunkami alebo novo vytvoreným membránovo podobným materiálom. Dvukonturnost glomerulárnej bazálnej membrány v Kryoglobulinemická glomerulonefritídy výraznejší ako u mesangiocapillary glomerulonefritídy, ak sa ukáže, v dôsledku vloženie mesangiálních buniek. Približne 30% pacientov s kryoglobulinemickou glomerulonefritídou vykazuje známky vaskulitídy malých a stredných artérií charakterizovaných fibrinoidnou nekrózou a infiltráciou monocytárnej cievy. Renálna vaskulitída je možná v neprítomnosti glomerulárnych lézií a často koreluje so závažnosťou purpury alebo vaskulitídy mezenterických artérií.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Príznaky zmiešaná kryoglobulinémia

Symptómy zmiešanej kryoglobulinémie spočívajú v rozvoji kryoglobulinemickej vaskulitídy, ktorá sa vyskytuje u 50-67% pacientov v priemere po 15 rokoch infekcie HCV. Kryoglobulínová vaskulitída sa  často vyskytuje u žien vo väčšine prípadov vo veku 40-50 rokov. Symptómy kryoglobulinemickej vaskulitídy sa v polymorfizme výrazne líšia. Najčastejšie zaznamenaná hmatateľná purpura na koži dolných končatín, niekedy s ulceráciou, artralgiou, Raynaudovým syndrómom, periférnou polyneuropatiou. Charakterizovaný syndrómom bolesti brucha (ktorý v niektorých prípadoch vedie k chirurgickým zásahom), hepatosplenomegáliou. Menej často sa pozoruje Sjogrenov syndróm, lymfadenopatia.

Poškodenie obličiek pri zmiešanej kryoglobulinémii

Glomerulonefritis  - najčastejšie Vnútornosti oslavovaný v 35-50% pacientov so zmiešaným kryoglobulinemie. Symptómy zmiešané kryoglobulinemie a poškodenie obličiek, sa zvyčajne objaví po niekoľkých mesiacoch alebo rokoch od prvých príznakov ochorenia (purpury, bolesť kĺbov), ale u niektorých pacientov glomerulonefritidou v kombinácii s extrarenálnou príznakov v úvodnom kriglobulinemii. V zriedkavých prípadoch vývoj glomerulonefritídy pred ostatnými prejavmi zmiešané kryoglobulinemie (nefritída masky). Obličky proces vyznačuje ostronefriticheskim syndróm približne jednu štvrtinu pacientov, nefrotický - 20%, viac ako 50% má mierny moču syndróm prejavuje proteinúria a červené krvinky. Menej ako 5% pacientov s glomerulonefritidou počiatku rýchlo nadobúda v priebehu svojho predstavenia či oliguric akútneho zlyhania obličiek. U pacientov s glomerulonefritidou cryoglobulinaemic bolo spomenuté predtým, a v mnohých prípadoch závažná arteriálna hypertenzia, komplikácie z nich (akútny infarkt myokardu, mozgová mŕtvica), môže spôsobiť smrť pacienta.

Priebeh glomerulonefritídy v zmiešanej kryoglobulinémii je premenlivý. Takmer tretina pacientov, najmä v prítomnosti akútneho syndrómu, dosiahne remisiu procesu obličiek v období od niekoľkých dní do niekoľkých týždňov. Vo väčšine prípadov je zaznamenaný stabilný priebeh nefritídy s minimálnym urinárnym syndrómom a normálnou renálnou funkciou. V 20% pacientov s glomerulonefritída získava kolísajúca priebeh s častými relapsami ostronefriticheskogo syndróm, ktorý sa zhoduje s zvyčajne vrcholí vaskulitídu a extrarenálnou príznaky relapsu. Progresia kryoglobulínovej glomerulonefritídy s rozvojom terminálneho zlyhania obličiek je zriedkavá (10% prípadov), spravidla u pacientov s neustále vysokou alebo zvyšujúcou sa kryoglobulinémiou. Predpokladá sa, že závažnosť poškodenia obličiek u kryoglobulínovej vaskulitídy zvyčajne nespája s hladinou kryoglobulinémie, avšak v štúdii NA. Mukhina, L.V. Kozlovská republika zistila vysoký výskyt rýchlo progresívnej glomerulonefritídy a nefrotického syndrómu s vysokou hladinou kryoglobulínu typu II (viac ako 1 mg / ml).

Formuláre

Kryoglobulíny sú sérové imunoglobulíny s vlastnosťami reverzibilného studeného zrážania. V závislosti od zloženia sú izolované 3 typy kryoglobulínov.

• Kryoglobulíny triedy I zahŕňajú monoklonálne imunoglobulíny prevažne triedy IgM; Tento typ kryoglobulínu, zistený s mnohopočetným myelómom alebo Waldenstromovou chorobou, zriedka spôsobuje poškodenie obličiek.
• Typy kryoglobuliny II a III sa zmieša, pretože sa skladajú z najmenej dvoch protilátok, z ktorých jeden (polyklonálne IgG), ktorý pôsobí ako antigén, a druhá protilátka, - súvisiace imunoglobulín (anti-IgG), všeobecne trieda IgM, ktorý má aktivitu reumatoidného faktora. Kompozícia typu II s kryoglobuliny zahŕňa monoklonálnou IgM (obsahujúca prevažne jeden typ ľahkého reťazca - k), ak je typ III - polyklonálna (obsahujúci K a X ľahké reťazce).

Zmiešaná kryoglobulinémia typu II a III sa môže vyvinúť s radom infekčných a autoimunitných ochorení a v tomto prípade sa nazýva sekundárna zmiešaná kryoglobulinémia. Až donedávna približne 30% pacientov nedokázalo vytvoriť vzťah kryoglobulinémie s inou patológiou, čo by viedlo k vzniku pojmu "základná kryoglobulinémia". Esenciálne cryoglobulinaemia bol opísaný v roku 1966 M. Meltzer D. Ako syndrómu vrátane celkovou slabosťou, purpura, bolestí kĺbov (Meltzer triády) v kombinácii s Kryoglobulinemie typu II.

[21], [22], [23], [24], [25], [26]

Diagnostika zmiešaná kryoglobulinémia

Laboratórna diagnostika zmiešanej kryoglobulinémie

Diagnóza zmieša kryoglobulinémie je detekovaný v sére kryoglobuliny (úroveň cryocrit väčšia ako 1%). IgM reumatoidný faktor sa často zisťuje pri vysokom titre. Pre Kryoglobulinemická vaskulitídy charakterizované znížením celkovej hemolytickú aktivitu komplementu CH50, C4 a CLQ komponentov s bežnou redukciou C3, ktorá je typická pre nekrioglobulinemicheskogo mesangiocapillary glomerulonefritídy.

Veľkou diagnostickou hodnotou je detekcia markerov hepatitídy C v krvnom sére: HCV-protilátky a HCV-RNA.

[27], [28], [29]

Liečba zmiešaná kryoglobulinémia

Na liečbu aktívny Kryoglobulinemická glomerulonefritídy (ostronefritichesky a / alebo nefrotický sindroms rýchleho rozvoja zlyhanie obličiek), by mala byť imunosupresívnej liečbe (kortikosteroidy a cytotoxické lieky kombinácie), plazmaferéza (krioaferez).

• Liečba zmiešaných Kryoglobulinemie glukokortikoidov začína intravenóznym podaním ultravysokých dávkach (1 g metylprednizolónu) po dobu 3 dní s následným prevodom na príjem orálny prednizolón v dávke 1 mg / kg telesnej hmotnosti za deň počas 4 týždňov, potom sa dávka bola postupne znížená na údržbu, ktorý sa uchováva niekoľko mesiacov. Cyklofosfamid je podávaný v dávke 2 mg / kg telesnej hmotnosti denne po dobu aspoň 4 mesiacov, alebo vo forme impulzov terapie 800-1000 mg intravenózne v intervaloch 3-4 týždňov pred hĺbením ostronefriticheskogo alebo nefrotický syndróm. Cyklofosfamid dávka závisí od stavu funkcie obličiek: keď obsah kreatinínu v krvi vyššia ako 450 mikromol / l sa znižuje o 50%.
• Plazmaferéza vykonáva krioaferez alebo 3 krát týždenne po dobu 2 až 3 týždňov len v spojení s aktívnou imunosupresívnej terapie, ktorá zamedzí vzniku syndrómu "rebound" možné po ukončení konania v dôsledku zvýšenia cryocrit.

V súčasnosti sa zmenil prístup k liečbe kryoglobulinemickej vaskulitídy vrátane glomerulonefritídy, čo bolo uľahčené identifikáciou spojenia medzi kryoglobulinémiou a HCV infekciou. Predpokladá sa, že zmiešaná kryoglobulinemie etiotropic terapie zamerané na eradikáciu vírusu, bude mať za následok zmiznutie kryoglobulinemie a jej klinické prejavy spôsobené zápalom. Na tento účel sa odporúča predpísať prípravky s interferónom vo forme monoterapie alebo v kombinácii s ribavirínom. Výhodne dlhodobá liečba (v priebehu 12 mesiacov) s prípravkami a-interferónu v dávke 5 miliónov IU denne v kombinácii s ribavirínom (1000 až 1200 mg / deň).

Niekoľko štúdií o účinnosti antivirotík s Kryoglobulinemická vaskulitídy spojené s HCV, sa ukázalo, že zlepšenie toku procesu kože, vedie k eliminácii markerov HCV, zníženie úrovne cryocrit a zlepšiť SN-50, ale neovplyvňuje glomerulonefritídy aktivitu a nebráni jeho postup.

Okrem toho pozitívny účinok bol krátkodobý. Skončení liečby vedie k recidívam a virémie bol sprevádzaný vysokou frekvenciou exacerbácií Kryoglobulinemická vaskulitídy v najbližších 3-6 mesiacov. V súvislosti s týmto antivírusová liečba sa s výhodou vykonáva u pacientov s HCV spojené Kryoglobulinemická nefritída močových syndróm s ťažkou obličkovou dysfunkciou bez alebo s prvé známky zlyhania obličiek. Pacienti s aktívnym spojených s HCV cryoglobulinaemic nefritída prejavuje ostronefriticheskim alebo nefrotický syndróm a rýchlo sa zvyšujúce zlyhania obličiek sú uvedené glukokortikoidy a cytotoxické lieky v kombinácii s plazmaferézou.

Predpoveď

Existujú 2 skupiny prognostických kritérií pre kryoglobulinemickú glomerulonefritídu spojenú s vírusom hepatitídy C, a to tak klinickým, ako aj morfologickým.

• Klinické faktory nepriaznivé prognóza zmiešaná kryoglobulinemie zahŕňajú vek nad 50 rokov, mužské pohlavie, kombinácia HBV a HCV infekcie, replikácie je možné vírus cirhóza, rekurentná kožné purpura, hypertenzia, koncentrácia kreatinínu v krvi ako 130 pmol / l na začiatku ochorenia, gipokomplementemiyu, cryocrit z viac než 10%.
• So zlou prognózou zmieša Kryoglobulinemie spojené morfologické vlastnosti, ako nefritída ako intrakapilární krvných zrazenín, závažnosť monocytární infiltrácie glomerulov a akútne vaskulitídou intrarenální tepny.

[30], [31]