B-bunkový lymfoplazmacytický lymfóm Waldenström

Z kategórie malígnych lymfoproliferatívnych (imunoproliferatívnych) ochorení je lymfoplazmocytárny lymfóm alebo Waldenströmova makroglobulinémia bunkový novotvar malých B-lymfocytov - B-buniek, ktoré zabezpečujú ochranné funkcie lymfatického systému a humorálnu imunitu organizmu. Diagnóza sa má stanoviť až po vylúčení všetkých ostatných malých B-bunkových lymfómov. Waldenströmovu makroglobulinémiu opísal v roku 1944 Jan G. Waldenstrom, ktorý zaznamenal nezvyčajné prejavy krvácania z lymfadenopatie, anémie, zvýšenej sedimentácie, hyperviskozity a hypergamaglobulinémie u dvoch pacientov. [1], [2]

Epidemiológia

Tento typ lymfómu je vzácna, indolentná hematologická malignita a klinické štatistiky odhadujú jeho výskyt v tejto skupine ochorení asi na 2 %. Okrem toho je tu takmer dvakrát viac pacientov mužov ako žien.

Podľa niektorých správ je frekvencia ročných prípadov lymfoplazmatického lymfómu v Európe jeden na 102 tisíc ľudí av Spojených štátoch - jeden na 260 tisíc. [3] 

Príčiny lymfoplazmatický lymfóm

K dnešnému dňu zostáva etiológia väčšiny rakovín neznáma, no výskum genetického základu niektorých z nich pokračuje. Štúdiom príčin malígnych  ochorení plazmatických buniek , vrátane B-bunkového lymfoplazmocytového lymfómu -  Waldenströmovej  makroglobulinémie, výskumníci našli súvislosť medzi patologickou proliferáciou (delením buniek) B - lymfocytov  v neskorom štádiu ich diferenciácie s prítomnosťou určitých molekulárnych génové poruchy, ktoré menia základné bunkové funkcie. 

U pacientov s Waldenströmovou makroglobulinémiou sa zistili zmeny v niektorých génoch - somatické mutácie, teda postihujúce len tkanivá s poškodením génov samostatnej klonálnej populácie buniek a tvoriace varianty ich genómu, čo vedie k cyklickým a štrukturálnym poruchám bunkovej úrovni.

V prvom rade ide o somatické mutácie génu MYD88 (L265P) a CXCR4, ktorý kóduje cytosolický proteín, ktorý je dôležitý pre vrodenú a adaptívnu imunitnú odpoveď: ako adaptér zabezpečuje signalizáciu prozápalového mediátora IL-1. (interleukín-1) a bunky podobné Toll.receptory, ktoré aktivujú imunitnú odpoveď. V dôsledku somatickej mutácie dochádza k anomáliám polypeptidového reťazca danej molekuly proteínu, jej štruktúrneho základu. [4]

Rizikové faktory

Okrem všeobecných rizikových faktorov (vystavenie zvýšeným hladinám žiarenia, karcinogénnym chemikáliám atď.) sú prediktormi zvýšenej pravdepodobnosti rozvoja Waldenströmovej makroglobulinémie ako lymfoproliferatívneho ochorenia nízkeho stupňa:

• staroba (nad 65 rokov);
• prítomnosť príbuzných s touto diagnózou, ako aj s B-bunkovým non-Hodgkinovým lymfómom alebo chronickou lymfocytovou leukémiou;
• chronická  hepatitída C ;
• anamnéza benígnej monoklonálnej gamapatie, idiopatického hematologického ochorenia, ktorého podstatou je produkcia abnormálne zmenených gamaglobulínov typu M lymfocytovými plazmocytmi;
• autoimunitné ochorenia, najmä  Sjögrenov syndróm .

Patogenézy

Pri kontakte s antigénom alebo stimuláciou z T-lymfocytov sa časť B-lymfocytov mení na plazmatické bunky - lymfocytové plazmocyty, ktoré po určitých premenách začnú produkovať ochranné globulárne proteíny, teda gamaglobulíny (imunoglobulíny alebo protilátky).

Patogenéza lymfoplazmacytického lymfómu/Waldenströmovej makroglobulinémie spočíva v hyperproliferácii B buniek, nadbytku normálnej hladiny klonu lymfocytových plazmatických buniek a nadbytku ich produkovaného imunoglobulínu M (IgM), nazývaného tiež monoklonálny imunoglobulín alebo M, v krvi. -proteín. Je to hlavná pentamérna protilátka s vysokou molekulovou hmotnosťou produkovaná po počiatočnom napadnutí špecifickými bakteriálnymi alebo vírusovými antigénmi. [5]

Takmer všetky príznaky tohto ochorenia sú spojené s prejavmi aktivity M-proteínu, ktoré môžu narušiť reologické vlastnosti krvi, zvýšiť jej viskozitu; impregnujú lymfoidné a myeloidné tkanivá kostnej drene, hromadia sa v periférnych lymfoidných tkanivách (s tvorbou pomaly rastúcich neoplázií, ktoré môžu vyvíjať tlak na okolité orgány, nervové vlákna alebo cievy).

Hoci chronická lymfocytová leukémia, Waldenströmova makroglobulinémia alebo lymfoplazmocytový lymfóm a  mnohopočetný myelóm  sú samostatné ochorenia, všetky sú spôsobené zvýšenou proliferáciou B-lymfocytov.

Príznaky lymfoplazmatický lymfóm

Prvé príznaky ochorenia sú nešpecifické a môžu sa prejaviť slabosťou a únavou (vzhľadom na rozvoj normochrómnej anémie), chudnutím, dýchavičnosťou, nočným hyperhidrózou a opakovanými horúčkami nízkeho stupňa.

Okrem toho v počiatočnom štádiu ochorenia dochádza k porušeniu citlivosti rúk a nôh, dochádza k periférnej neuropatii (necitlivosť alebo mravčenie v chodidlách a nohách), objavujú sa malé fokálne krvácania kožných kapilár (purpura), ako aj studená žihľavka (v dôsledku tvorby a agregácie abnormálnych kryoglobulínových proteínov v sére).

Symptómy spojené so syndrómom hyperviskozity zahŕňajú bolesti hlavy a závraty, poškodenie sietnice a rozmazané videnie, tinitus a stratu sluchu, záchvaty, bolesť svalov, vysoký krvný tlak, spontánne krvácanie z nosa a krvácanie ďasien. U žien je možné krvácanie z maternice.

Tiež pozorované: zvýšenie lymfatických uzlín (lymfadenopatia); zväčšenie sleziny (splenomegália); srdcové zlyhanie s kardialgiou a srdcovou arytmiou. Hoci viscerálna infiltrácia je zriedkavá, môže byť postihnutý žalúdok a črevá, čo vedie k hnačke (často s tukovou stolicou). [6], [7]

Formuláre

Klasifikácia nádorov hematopoetického a lymfoidného tkaniva Svetovej zdravotníckej organizácie z roku 2017 stanovuje štyri diagnostické kritériá pre Waldenströmovu makroglobulinémiu vrátane:

• Prítomnosť monoklonálnej gamapatie IgM
• Infiltrácia kostnej drene malými lymfocytmi vykazujúcimi plazmocytoidnú alebo plazmatickú diferenciáciu buniek
• Infiltrácia kostnej drene s intertrabekulárnou štruktúrou
• Imunofenotyp podporujúci Waldenströmovu makroglobulinémiu, ktorá zahŕňa povrchové IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, variabilné CD5, CD10-, CD23-, CD103- a CD108-

Komplikácie a následky

U pacientov s lymfoplazmatickým lymfómom sa vyvinú komplikácie a následky vo forme:

• zníženie imunity;
• nedostatočnosť kostnej drene s porušením jej hematopoetických funkcií a rozvojom anémie;
• nedostatok takýchto vytvorených krvných prvkov, ako sú erytrocyty, leukocyty, krvné doštičky;
• poškodenie štruktúr gastrointestinálneho traktu s chronickou hnačkou a zhoršenou črevnou absorpciou (malabsorpčný syndróm);
• zápal stien krvných ciev (komplexná imunitná vaskulitída);
• zvýšená krehkosť kostí (osteoporóza);
• poruchy zraku a sluchu;
• sekundárna  amyloidóza  vnútorných orgánov;
• progresia do paraproteinemickej hemoblastózy vo forme mnohopočetného myelómu;
• transformácia na vysoko malígny typ lymfómu – difúzny veľkobunkový B-lymfóm.

Diagnostika lymfoplazmatický lymfóm

Diagnóza lymfoplazmatického lymfómu/Waldenströmovej makroglobulinémie je zvyčajne ťažká kvôli absencii špecifických morfologických, imunofenotypových alebo chromozomálnych zmien. Tento nedostatok spôsobuje odlíšenie tohto ochorenia od iných malých B-bunkových lymfómov na základe vylúčenia. [8], 

Okrem hodnotenia existujúcich symptómov sú na diagnostiku lymfoplazmatického lymfómu potrebné všeobecné a biochemické krvné testy, koagulogram,  imunoelektroforéza krvných bielkovín  so stanovením hladiny  imunoglobulínu M v krvi ; všeobecný rozbor moču. [9]

Je potrebná biopsia kostnej drene, pre ktorú sa vykonáva jej punkcia.

Vykonáva sa inštrumentálna diagnostika: ultrazvuk lymfatických uzlín a sleziny, röntgen kostí, CT hrudníka a brušnej dutiny, oftalmoskopia.

Odlišná diagnóza

Lymfoplazmocytový lymfóm sa považuje za vylúčenú diagnózu, preto sa diferenciálna diagnostika vykonáva s B-bunkovou chronickou lymfocytovou leukémiou, mnohopočetným myelómom, folikulárnym lymfómom, rôznymi podtypmi non-Hodgkinovho lymfómu, plazmocytómom, reaktívnou plazmocytózou, angiofolikulárnou lymfoidnou hyperpláziou (Castlemanova choroba), atď.

Liečba lymfoplazmatický lymfóm

Treba mať na pamäti, že Waldenströmova makroglobulinémia alebo lymfoplazmatický lymfóm môžu byť dlhé roky asymptomatické a môžu byť diagnostikované zvýšením hladiny M-proteínu v krvi.

Ak nie je žiadny príznak, vykonáva sa aktívne monitorovanie s pravidelnými vyšetreniami a testami.

Na základe existujúcich symptómov a výsledkov laboratórnych vyšetrení sa rozhodne o začatí terapie, ktorá závisí od mnohých faktorov (napríklad vek, progresia ochorenia a pod.).

Podľa protokolu je počiatočná liečba pacientov s týmto typom lymfómu zvyčajne kombináciou rádioterapie a chemoterapie so zavedením cytostatík, napríklad  cyklofosfamidu , doxorubicínu, vinkristínu, ako aj kortikosteroidov - metprednizolónu alebo dexametazónu (Dexason)..

Účinnosť chemoterapeutických liekov zo skupiny monoklonálnych protilátok, najmä  Rituximabu, bola preukázaná . [10]

V prípadoch generalizovaného ochorenia sa Rituximab používa v kombinácii s protinádorovými nukleozidovými analógmi (pentostatín, kladribín). Pri pomaly progresívnom ochorení s nízkou hladinou monoklonálneho imunoglobulínu M sa okrem Rituximabu používa cytostatikum Chlorambucil (Leukeran). [11]

Na zníženie viskozity krvi a stabilizáciu hladiny jej vytvorených prvkov  sa používa terapeutická hemaferéza .

Pri kriticky nízkej hladine protilátok v krvi - aby sa zabránilo súbežným reinfekciám - sa vykonáva imunoglobulínová substitučná liečba.

Podľa onkohematológov napriek tomu, že liečba môže viesť k ústupu ochorenia, u väčšiny pacientov dochádza k jeho recidíve. Ak sa vyskytne skôr ako po 24 mesiacoch, možno použiť protirakovinové liečivo, ako je Ibrutinib (vo forme tabliet). Pri neskorších relapsoch sa liečba uskutočňuje podľa pôvodnej schémy. [12]..  [13]_ [14]

Prevencia

Odborníci stanovujú prognózu výsledku lymfoplazmocytového lymfómu podľa medzinárodného prognostického systému na hodnotenie hlavných parametrov: vek pacienta a sérové hladiny hemoglobínu, krvných doštičiek, beta-2-mikroglobulínu a monoklonálneho imunoglobulínu. [15], [16]

Priemerná miera prežitia pri tejto diagnóze je asi päť rokov, ale takmer 40 % pacientov žije desať a viac rokov.